Долоксен

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЛОКСЕН (DOLOXEN)

Состав:

действующие вещества: парацетамол, диклофенак натрия;

1 таблетка содержит парацетамола 500 мг, диклофенака натрия 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, дисперсия сополимера метакриловой кислоты, стеарат магния, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 4000, диоксид титана (Е 171), тальк очищенный, дихлорметан, спирт изопропиловый, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с риской для разделения с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долоксен — комбинированный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Фармакологическая активность лекарственного средства обусловлена свойствами диклофенака и парацетамола, входящих в состав Долоксена. Основной механизм действия диклофенака заключается в ингибировании синтеза простагландинов — эндогенных веществ, играющих важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Парацетамол относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) из группы производных пара-аминофенола. Обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола обусловлено его влиянием на гипоталамические центры головного мозга.

При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства Долоксена обеспечивают клинический эффект, характеризующийся уменьшением выраженности боли в суставах, утренней скованности и отека суставов, а также улучшением их функции.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях Долоксен быстро устраняет боль, уменьшает воспалительный отек послеоперационной раны.

Долоксен оказывает анальгезирующее действие также при болевом синдроме невревматического генеза, в частности при первичной альгодисменорее и приступах мигрени.

Фармакокинетика.

После приема внутрь Долоксена диклофенак и парацетамол быстро и полностью абсорбируются. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Концентрации активных веществ в плазме крови имеют линейную зависимость от дозы препарата, максимальные уровни достигаются через 60–90 минут после приема Долоксена.

Связывание диклофенака с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет 99,7 %. Условный объём распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2–4 часа позже, чем в плазме крови. Период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов.

Диклофенак метаболизируется путем глюкуронидации неизменённой молекулы и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, биологическая активность которых значительно уступает активности исходного вещества.

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет приблизительно 300 мл/мин. Конечный период полувыведения — 1–2 часа. 60 % введённой дозы выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизменённого диклофенака, остальная часть — с желчью и калом.

Парацетамол метаболизируется в печени и выводится в основном с мочой.

При повторном применении Долоксена фармакокинетические показатели активных веществ не изменяются. При соблюдении рекомендованных интервалов между приёмами кумуляция препарата не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Острая боль (мышечная, головная, зубная, локализованная в позвоночнике), при несуставном ревматизме, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрозе, спондилоартрите, острых приступах подагры, первичной дисменорее, аднексите, фаринготонзиллите, отите. Посттравматический и послеоперационный болевой синдром.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к диклофенаку, парацетамолу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Острый язвенный процесс в желудке или кишечнике; желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

Активная форма язвенной болезни/кровотечение или рецидивирующая язвенная болезнь/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода диагностированной язвы или кровотечения).

Печеночная недостаточность.

Почечная недостаточность.

Установленная хроническая сердечная недостаточность [функциональный класс II–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)], ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания.

Противопоказано пациентам, у которых в ответ на применение диклофенака, парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) возникают приступы бронхиальной астмы («аспириновая астма»), ангионевротический отек, крапивница или острый ринит, полипы носа и другие аллергические симптомы.

Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, связанной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов.

Тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV).

Нарушения кроветворения неустановленного генеза.

Лейкопения.

Анемия средней и тяжелой степени.

Врожденная гипербилирубинемия.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит).

Алкоголизм.

Не применять для лечения послеоперационной боли после операции аортокоронарного шунтирования (или использования аппарата искусственного кровообращения).

Лекарственное средство противопоказано в период беременности или лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Диклофенак.

Литий, дигоксин. Препарат может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровня лития и дигоксина в плазме крови.

Диуретики и антигипертензивные средства. Препарат, как и другие НПВС, при одновременном применении с диуретиками или антигипертензивными препаратами, например бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), может снижать их антигипертензивный эффект. Поэтому комбинацию таких препаратов следует назначать с осторожностью, а пациентам (особенно пожилого возраста) следует периодически контролировать артериальное давление. Пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости, а после начала и после окончания сопутствующей терапии следует периодически контролировать функцию почек, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АПФ из-за повышенного риска развития нефротоксичности.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Совместное лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, уровень которого следует контролировать.

Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и кортикостероиды. Совместное применение диклофенака и других НПВС или кортикостероидов может повысить частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств возможной пользы синергического действия. Как и другие НПВС, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Антикоагулянты и антиагреганты. Регулярное одновременное применение диклофенака с антикоагулянтами, особенно варфарином и другими кумаринами, и антиагрегантами повышает риск кровотечений.

Хотя в клинических исследованиях не было доказано, что применение диклофенака влияет на эффективность антикоагулянтов, имеются данные о повышенном риске развития кровотечений у пациентов, одновременно принимавших диклофенак и антикоагулянты. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, одновременно принимающими диклофенак и антикоагулянты, и, при необходимости, коррекция дозировки антикоагулянтов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Одновременное применение системных НПВС и СИОЗС может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения.

Противодиабетические препараты. При одновременном применении препарата и противодиабетических средств эффективность последних не изменяется. Однако известны отдельные сообщения о развитии как гипогликемии, так и гипергликемии, что требовало изменения дозы сахароснижающих средств при применении препарата. Поэтому во время терапии лекарственным средством Долоксен следует контролировать уровень глюкозы в крови. Также известны отдельные случаи метаболического ацидоза при одновременном применении противодиабетических средств с диклофенаком, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Фенитоин. При одновременном применении фенитоина с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина.

Метотрексат. Диклофенак может подавлять канальцевый почечный клиренс метотрексата, что повышает уровень метотрексата. Следует с осторожностью назначать НПВС, включая диклофенак, если их применение осуществляется менее чем за 24 часа до введения метотрексата, поскольку уровни метотрексата в крови могут повышаться, и токсичность метотрексата может усиливаться. Известны случаи серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применялись с интервалом менее 24 часов. Данное взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.

Препараты, стимулирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Препараты, стимулирующие ферменты, например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), теоретически способны снижать концентрацию диклофенака в плазме крови.

Колестирамин и холестирамин. Эти препараты могут вызывать задержку или снижение абсорбции диклофенака. В связи с этим рекомендуется применять диклофенак не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после введения колестирамина/холестирамина.

Циклоспорин. Влияние НПВС на синтез простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина, поэтому препарат следует назначать в меньших дозах, чем при назначении пациентам циклоспорина.

Антибактериальные средства — производные хинолона. Из-за взаимодействия антибиотиков хинолонового ряда и НПВС возможна появление судорог. Это может наблюдаться как у пациентов с эпилепсией или судорогами в анамнезе, так и у пациентов без такого анамнеза. Таким образом, следует проявлять осторожность при рассмотрении применения хинолонов пациентам, уже получающим НПВС.

Мощные ингибиторы CYP2C9. Рекомендуется с осторожностью назначать диклофенак одновременно с мощными ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазолом), поскольку возможно значительное увеличение максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака за счет подавления метаболизма диклофенака.

Индукторы CYP2C9. Необходима осторожность при одновременном назначении диклофенака с индукторами CYP2C9 (например, рифампицином), поскольку возможно значительное снижение концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.

Такролимус. При одновременном назначении НПВС и такролимуса повышается риск нефротоксичности. Это может быть опосредовано механизмом подавления почечных простагландинов как НПВС, так и ингибитором кальциневрина, поэтому диклофенак следует применять в меньших дозах, чем пациентам, не получающим такролимус.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВС может способствовать усилению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышению концентрации гликозида в плазме крови.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут ослабить его эффект.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Совместное применение НПВС и СИОЗС увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений.

Пробенецид. Лекарственные средства, содержащие пробенецид, могут задерживать выведение диклофенака.

Парацетамол.

Скорость всасывания парацетамола может увеличиваться при применении метоклопрамида и домперидона и уменьшаться при применении холестирамина. Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов может усиливаться при одновременном длительном регулярном ежедневном применении парацетамола с повышением риска кровотечений. Периодический прием не оказывает значительного эффекта.

Барбитураты уменьшают жаропонижающий эффект парацетамола.

Противосудорожные препараты (включая фенитоин, барбитураты, карбамазепин), стимулирующие активность микросомальных ферментов печени, могут усиливать токсическое действие парацетамола на печень вследствие повышения степени превращения препарата в гепатотоксичные метаболиты. При одновременном применении парацетамола с гепатотоксичными средствами увеличивается токсическое действие препаратов на печень.

Одновременное применение высоких доз парацетамола с изониазидом, рифампицином повышает риск развития гепатотоксического синдрома. Парацетамол снижает эффективность диуретиков.

Одновременный прием парацетамола и этанола повышает риск развития гепатотоксических эффектов и острого панкреатита.

Не применять одновременно с алкоголем.

Барбитураты, рифампицин, салициламид, противоэпилептические препараты, карбамазепин, фенитоин, этанол, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты и другие стимуляторы микросомального окисления — эти лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, влияющих на функцию печени, вызывая возможность развития тяжелых интоксикаций при небольших передозировках лекарственного средства.

Парацетамол может снижать биодоступность ламотриджина, уменьшая его эффект, вероятно, за счет индукции его метаболизма в печени.

При одновременном применении парацетамола и зидовудина повышается риск развития нейтропении.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) — снижают риск гепатотоксического действия Долоксен.

Метоклопрамид и домперидон — увеличивают всасывание парацетамола.

Длительный одновременный прием лекарственного средства с ацетилсалициловой кислотой или другими нестероидными противовоспалительными средствами может привести к поражению почек.

Производные кумарина (варфарин) — при длительном применении парацетамола повышается риск развития кровотечений. Прием разовых доз не оказывает значительного эффекта.

Холестирамин — снижает всасывание парацетамола.

Под влиянием парацетамола время выведения хлорамфеникола увеличивается в 5 раз.

Пробенецид влияет на концентрацию парацетамола в плазме крови и его экскрецию.

При одновременном применении парацетамола с флуклоксацилином следует соблюдать осторожность, поскольку одновременный прием этих препаратов был связан с метаболическим ацидозом с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминового ацидоза, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Лекарственное средство содержит парацетамол, поэтому не следует применять его одновременно с другими препаратами, содержащими парацетамол и используемыми, например, для снижения температуры, лечения боли, симптомов гриппа и простуды или бессонницы. Одновременное применение с другими препаратами, содержащими парацетамол, может привести к передозировке. Передозировка парацетамола может вызвать печеночную недостаточность, которая может потребовать трансплантации печени или привести к летальному исходу.

При заболеваниях печени или почек перед применением лекарственного средства необходимо проконсультироваться с врачом.

Следует учитывать, что у пациентов с заболеваниями печени повышается риск гепатотоксического действия парацетамола; препарат может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты. Пациентам, принимающим анальгетики ежедневно при артрите легкой формы, перед применением парацетамола необходимо проконсультироваться с врачом.

Зарегистрированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов, имевших сниженный уровень глутатиона, например при тяжелом истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела или хроническом алкоголизме.

Сообщалось о случаях метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминовой кислоты у пациентов с тяжелыми заболеваниями, такими как тяжелое нарушение функции почек и сепсис, а также у пациентов, у которых имело место недостаточное питание или другие причины дефицита глутатиона (например, хронический алкоголизм) и которые длительное время лечились парацетамолом в терапевтических дозах или комбинацией парацетамола и флуклоксацилина.

При подозрении на метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминового ацидоза рекомендуется немедленное прекращение применения парацетамола и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Измерение уровня 5-оксопролина в моче может быть полезным для выявления пироглутаминового ацидоза как основной причины метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком у пациентов с множественными факторами риска.

У пациентов со снижением уровня глутатиона, например при тяжелых инфекциях, таких как сепсис, при приеме парацетамола повышается риск возникновения метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов.

Если симптомы не исчезают, следует обратиться к врачу.

Если головная боль становится постоянной, следует обратиться к врачу.

Перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом, если пациент принимает варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом.

Не превышать указанные дозы.

Желудочно-кишечные язвы, кровотечения или перфорации могут возникнуть в любой период лечения НПВП, независимо от селективности ЦОГ-2, даже при отсутствии предупреждающих симптомов. Чтобы минимизировать этот риск, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего времени.

Существует повышенный риск тромботических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений с некоторыми селективными ингибиторами ЦОГ-2. Неизвестно, зависит ли этот риск прямо от селективности ЦОГ-1/ЦОГ-2 отдельных НПВП. На данный момент нет доступных данных о длительном лечении максимальной дозой диклофенака, возможность аналогичного повышенного риска не может быть исключена. До тех пор, пока такие данные не станут доступны, следует проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы при применении диклофенака пациентам с клинически подтвержденной ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными расстройствами, окклюзионными заболеваниями периферических артерий или значительными факторами риска (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением). В связи с этим следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения.

Почки НПВП включают задержку жидкости с отеками и/или артериальной гипертензией. Поэтому диклофенак необходимо применять с осторожностью пациентам с сердечной дисфункцией и другими состояниями, приводящими к задержке жидкости. Особого внимания требуют пациенты, одновременно принимающие диуретики или ингибиторы АПФ, или имеющие повышенный риск возникновения гиповолемии. Последствия, как правило, более серьезны у пожилых пациентов. Если во время лечения НПВП у пациентов возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лекарственное средство необходимо отменить. Следует с осторожностью назначать лечение пациентам в возрасте от 65 лет, учитывая рекомендации для этой группы пациентов. В частности, пожилым пациентам со слабым здоровьем и пациентам с низкой массой тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы.

При применении диклофенака, как и других НПВП, могут наблюдаться аллергические реакции, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, даже без предшествующего воздействия диклофенака. Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Коуниса, серьезной аллергической реакции, которая может вызвать инфаркт миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникающую в сочетании с аллергической реакцией на диклофенак.

В связи с применением НПВП, включая диклофенак, очень редко сообщалось о серьезных реакциях кожи, некоторые из них были летальными, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск этих реакций существует в начале терапии, и развитие этих реакций отмечается в большинстве случаев в первый месяц лечения. Препарат следует отменить при первых проявлениях кожной сыпи, язв слизистой оболочки или любых других проявлений гиперчувствительности. Благодаря своим фармакодинамическим свойствам препарат, как и другие НПВП, может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Необходимо проконсультироваться с врачом относительно возможности применения лекарственного средства пациентам с нарушениями функций почек и печени.

Следует учитывать, что у больных, имеющих заболевания печени, увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола.

Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки. В дозах более 6–8 г в сутки парацетамол может быть токсичным для печени, однако негативное влияние на печень может возникать и при значительно меньших дозах при употреблении алкоголя, применении индукторов печеночных ферментов или других веществ, оказывающих токсическое влияние на печень; также этот эффект выше у пациентов с нецирротическим алкогольным заболеванием печени. Длительное употребление алкоголя значительно повышает риск развития гепатотоксических эффектов парацетамола. У пациентов с нарушением функции печени, а также у тех, кто принимает большие дозы парацетамола в течение длительного времени, рекомендуется регулярно проводить функциональные печеночные пробы.

Перед применением лекарственного средства пациенту необходимо проконсультироваться с врачом, если он принимает варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом. Ограничения по применению лекарственного средства таким пациентам в первую очередь обусловлены содержанием парацетамола.

При лечении пероральными антикоагулянтами при одновременном приеме больших доз парацетамола необходим контроль протромбинового времени.

Лекарственное средство может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты.

Зарегистрированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов, имевших сниженный уровень глутатиона, например при тяжелом истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела, хроническом алкоголизме или сепсисе. У пациентов со сниженным уровнем глутатиона при приеме парацетамола повышается риск возникновения метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Предупреждение
Нежелательные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение кратчайшего возможного срока, необходимого для контроля (облегчения) симптомов.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства с системными НПВП, такими как селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств синергического эффекта и в связи с потенциальными аддитивными побочными эффектами.

Необходима осторожность в отношении пожилых пациентов. В частности, рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу слабым пожилым пациентам или пациентам с низкой массой тела.

Бронхиальная астма в анамнезе

У пациентов, страдающих бронхиальной астмой, с сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (т.е. назальными полипами), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, подобными ринитам, симптомами) чаще возникают реакции на НПВП, такие как обострение бронхиальной астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/анальгетическая астма), отек Квинке или крапивница. В связи с этим рекомендованы специальные профилактические меры (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также касается пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница) на другие вещества. Препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, в частности диклофенак натрия и другие НПВП, могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

При применении НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образования язв или перфорации, которые могут быть летальными и наблюдаются в любой момент в процессе лечения, независимо от наличия предупреждающих симптомов или серьезных желудочно-кишечных явлений в анамнезе. Эти явления обычно имеют более серьезные последствия у пожилых пациентов. Если у пациентов, принимающих диклофенак, наблюдаются явления желудочно-кишечного кровотечения или образования язв, применение лекарственного средства необходимо прекратить.

При применении НПВП, включая диклофенак, пациенты с симптомами, указывающими на нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или с наличием в анамнезе язвы желудка или кишечника, кровотечений или перфораций, требуют медицинского наблюдения и особой осторожности. Риск возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте увеличивается с повышением дозы, а также у больных с язвой в анамнезе, особенно со осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пожилых пациентов.

Пожилые пациенты имеют повышенную частоту нежелательных реакций на применение НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть летальными.

Чтобы уменьшить риск такого токсического влияния на желудочно-кишечный тракт у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, и у пожилых людей, лечение следует начинать и поддерживать наименьшими эффективными дозами.

Для таких пациентов, а также тех, кто нуждается в сопутствующем применении лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелательного действия на ЖКТ, следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии с использованием защитных средств (например, ингибиторов протонной помпы или мизопростола). Пациентам с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях в желудочно-кишечном тракте). Осторожность также необходима для больных, получающих одновременно лекарственные средства, повышающие риск язвы или кровотечения, например системные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Тщательное медицинское наблюдение и особая осторожность необходимы пациентам с язвенным колитом или болезнью Крона, поскольку эти состояния могут усугубляться. Применение НПВП, включая диклофенак, связано с повышенным риском возникновения желудочно-кишечных анастоматических кровотечений. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при назначении диклофенака после желудочно-кишечных операций.

Влияние на печень

Тщательное медицинское наблюдение необходимо в случае, когда диклофенак необходимо назначить пациентам с нарушением функции печени, поскольку их состояние может ухудшиться. Как и при применении других НПВП, включая диклофенак, уровень одного или нескольких ферментов печени может повышаться. Повышенные уровни ферментов, как правило, восстанавливаются после прекращения применения препарата.

Во время длительного лечения препаратом следует назначать регулярное наблюдение за функциями печени и уровнями печеночных ферментов в качестве профилактических мер. Если нарушение функции печени сохраняется или ухудшается и если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени или если наблюдаются другие проявления (например, эозинофилия, сыпь), применение препарата следует прекратить.

Течение заболеваний, таких как гепатиты, может проходить без продромальных симптомов. Осторожность необходима в случае, когда препарат применяют пациентам с печеночной порфирией, из-за вероятности провоцирования приступа.

Влияние на почки

Длительное лечение высокими дозами НПВП, включая диклофенак, часто (1–10 %) приводит к отекам и артериальной гипертензии. Особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пожилым пациентам, пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, существенно влияющими на функцию почек, а также пациентам с существенным снижением внеклеточного объема жидкости по любой причине, например, до или после серьезного хирургического вмешательства. В таких случаях рекомендуется мониторинг функции почек. Прекращение терапии обычно приводит к возврату к состоянию, предшествовавшему лечению.

Влияние на кожу

В связи с применением диклофенака, очень редко регистрировались серьезные реакции со стороны кожи (некоторые из них были летальными), включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и генерализованный буллезный фиксированный медикаментозный дерматоз. Наибольший риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения.

Применение диклофенака необходимо прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или при появлении любых других признаков повышенной чувствительности.

СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанными заболеваниями соединительной ткани наблюдается повышенный риск развития асептического менингита.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс I по классификации NYHA) и пациентам со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например: гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) лечение диклофенаком следует проводить только после тщательной оценки.

Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности умеренной степени тяжести необходим соответствующий мониторинг и консультации, поскольку в связи с применением НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сутки) и при длительном лечении, в некоторой степени увеличивает риск развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении диклофенака возрастают с увеличением дозы и длительности лечения, его необходимо применять как можно короче и в наименьшей эффективной дозе.

Необходимо периодически повторно оценивать потребность пациента в симптоматическом облегчении состояния и ответ на терапию.

Пациентов следует проинформировать о необходимости контроля появления симптомов серьезных артериальных тромбоэмболических явлений (боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи). При возникновении такого явления пациенты должны немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели

Лекарственное средство рекомендуется только для кратковременного лечения.

При длительном применении данного препарата, как и других НПВП, рекомендуется мониторинг полного анализа крови.

Как и другие НПВП, лекарственное средство может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

Не превышать указанных доз.

Учитывать, что у больных алкогольными нецирротическими поражениями печени увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола; препарат может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты.

Не принимать препарат одновременно с другими средствами, содержащими парацетамол или диклофенак.

Применение в период беременности или лактации.

Большое количество данных о беременных женщинах не указывает на мальформативную и фето/неонатальную токсичность. Результаты эпидемиологических исследований нейроразвития у детей, подвергавшихся воздействию парацетамола внутриутробно, неоднозначны. Лекарственное средство противопоказано в период беременности или лактации. С 20-й недели беременности применение диклофенака натрия может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может наблюдаться вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения применения препарата. Кроме того, сообщалось о случаях сужения артериального протока после лечения во втором триместре беременности, большинство из которых прошли после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых во время лечения препаратом наблюдаются нарушения зрения, головокружение, вестибулярные расстройства, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозу определяет врач для каждого больного индивидуально в зависимости от возраста пациента, характера и течения заболевания, индивидуальной переносимости и терапевтической эффективности препарата.

Взрослым и детям в возрасте от 14 лет — по 1 таблетке 2–3 раза в сутки после еды.

Продолжительность лечения составляет не более 5–7 дней и зависит от течения заболевания.

Максимальная суточная доза препарата для взрослых и детей в возрасте от 14 лет составляет не более 3 таблеток.

Дети. Препарат противопоказан детям до 14 лет.

Передозировка.

Диклофенак.

Типичной клинической картины, характерной для передозировки диклофенаком, не существует. Передозировка может вызвать рвоту, желудочно-кишечное кровотечение, диарею, головокружение, шум в ушах и судороги. Острая почечная недостаточность и поражение печени возможны при тяжелой интоксикации.

Парацетамол.

Поражение печени может возникнуть у взрослых, принявших 10 г и более парацетамола, и у детей, принявших более 150 мг/кг массы тела. У пациентов с факторами риска (длительный прием карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, примидона, рифампицина, зверобоя или других препаратов, индуцирующих печеночные ферменты; злоупотребление алкоголем; недостаточность глутатионовой системы, например неправильное питание, СПИД, голодание, муковисцидоз, кахексия) прием 5 г или более парацетамола может привести к поражению печени.

Симптомы передозировки в первые 24 часа: бледность, тошнота, рвота, анорексия и боли в животе. Поражение печени может проявиться через 12–48 часов после передозировки. Возможны нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. При тяжелом отравлении печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, кровотечений, гипогликемии, комы и привести к летальному исходу. Острая почечная недостаточность с острым некрозом канальцев может проявляться сильной болью в поясничной области, гематурией, протеинурией и может развиться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Также отмечалась сердечная аритмия и панкреатит.

При длительном применении препарата в высоких дозах со стороны кроветворной системы может развиться апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. При приеме больших доз со стороны нервной системы — головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации; со стороны мочевыделительной системы — нефротоксичность (почечная колика, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз); со стороны пищеварительной системы — гепатонекроз.

Лечение: неотложные меры поддерживающей и симптоматической терапии.

Если избыточная доза препарата была принята в течение 1 часа, следует рассмотреть целесообразность применения активированного угля. Концентрацию парацетамола в плазме крови следует измерять через 4 часа или позже после приема (более ранние концентрации являются недостоверными). Лечение N-ацетилцистеином может применяться в течение 24 часов после приема препарата, однако максимальный защитный эффект достигается при его применении в течение 8 часов после приема. Эффективность антидота резко снижается после этого срока. При необходимости пациенту внутривенно вводят N-ацетилцистеин в соответствии с установленной схемой дозирования. При отсутствии рвоты может применяться метионин внутрь как соответствующая альтернатива в отдаленных районах вне больницы.

Поддерживающая и симптоматическая терапия показана при таких осложнениях, как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания. Маловероятно, что форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия будут эффективны для выведения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), поскольку активные вещества препарата в значительной степени связываются с белками плазмы крови и подвергаются интенсивному метаболизму.

Побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; нейтропения; лейкопения; анемия, включая апластическую анемию, гемолитическую анемию (особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сульфгемоглобинемию и метгемоглобинемию (цианоз, одышка, боли в сердце); агранулоцитоз; панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию, бронхоспазм и анафилактический шок; ангионевротический отек (включая отек лица).

Психические нарушения: дезориентация, депрессия, нарушения сна, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, тревожность, чувство страха, психотические расстройства, спутанность сознания, психомоторное возбуждение.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; нарушения чувствительности, включая парестезии; нарушения сна; ночные кошмары; сонливость; бессонница; нарушения памяти; дезориентация; судороги; депрессия; повышенная раздражительность; тревожность; тремор; асептический менингит; нарушения вкуса; нарушения мозгового кровообращения; психотические реакции; повышенная утомляемость; спутанность сознания; галлюцинации; нарушения чувствительности; общее недомогание.

Со стороны органов зрения: нарушения зрения, помутнение зрения, диплопия, нечеткость зрения; неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: вертиго, звон в ушах, шум в ушах, нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: * ощущение сердцебиения, тахикардия, одышка, боль в области сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия; артериальная гипотензия; васкулит; синдром Коуэна.

Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (включая одышку), бронхоспазм (особенно у пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте), боль в груди, пневмониты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, метеоризм, анорексия, гастриты, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника (с/без кровотечения или перфорации), колиты (в том числе геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (в т.ч. афтозный), глоссит, нарушения со стороны пищевода, диафрагмальные стриктуры кишечника, спазмы кишечника, панкреатит, желудочно-кишечный стеноз или перфорация (иногда летальные, особенно у пожилых пациентов), которые могут привести к перитониту, проктиты, ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз, печеночная недостаточность, гепатит, некроз печени, желтуха, нарушения функции печени, молниеносный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, кожные высыпания, эритема, высыпания на слизистых оболочках, крапивница, буллезные высыпания, экзема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эритродермия, эксфолиативный дерматит, аллергический дерматит, выпадение волос, реакции фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд, пурпура Шенлейна — Геноха; частота неизвестна — фиксированные медикаментозные высыпания, генерализованные буллезные фиксированные медикаментозные высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек, отеки, задержка жидкости, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: отек, общая слабость, повышенное потоотделение, гипогликемия, вплоть до комы.

Диклофенак, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и при длительном применении, повышает риск возникновения артериальной тромбоэмболии (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком (частота неизвестна)**.

*Информация основана на данных длительного применения в высокой дозе (150 мг/сут). Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанном с применением диклофенака, особенно в высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и при длительном применении.

**В пострегистрационный период при одновременном применении парацетамола с флуклоксацилином; обычно при наличии факторов риска.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения зрения

Такие нарушения зрения, как ухудшение зрения и диплопия, являются эффектами класса НПВП и, как правило, обратимы после отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом нарушений зрения является ингибирование синтеза простагландинов и других родственных соединений, которые, нарушая регуляцию ретинального кровотока, способствуют развитию указанных нарушений. Если такие симптомы возникают во время лечения диклофенаком, необходимо провести офтальмологическое обследование для исключения других возможных причин.

При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком

При применении парацетамола отмечались случаи метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминовой ацидемии у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»). Пироглутаминовая ацидемия может возникать вследствие низкого уровня глутатиона у этих пациентов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Галфа Лабораториз Лтд. Юнит 1.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вилледж-Тхана (Бадди), Техсил-Налагарх, Дистрикт-Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЛОКСЕН

(DOLOXEN)

Состав:

действующие вещества: парацетамол, диклофенак натрия;

1 таблетка содержит парацетамола 500 мг, диклофенака натрия 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, дисперсия сополимера метакриловой кислоты, стеарат магния, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 4000, диоксид титана (Е 171), тальк очищенный, дихлорметан, спирт изопропиловый, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства.

Код АТХ М01А В55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долоксен — комбинированный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Фармакологическая активность лекарственного средства обусловлена свойствами диклофенака и парацетамола, входящих в состав Долоксена. Основной механизм действия диклофенака заключается в ингибировании синтеза простагландинов — эндогенных веществ, играющих важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Парацетамол относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) из группы производных пара-аминофенола. Обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола обусловлено его влиянием на гипоталамические центры головного мозга.

При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгетические свойства Долоксена обеспечивают клинический эффект, характеризующийся уменьшением выраженности боли в суставах, утренней скованности и отека суставов, а также улучшением их функции.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях Долоксен быстро устраняет боль, уменьшает воспалительный отек послеоперационной раны.

Долоксен оказывает анальгетический эффект также при болевом синдроме неревматического генеза, в частности при первичной альгодисменорее и приступах мигрени.

Фармакокинетика.

После внутреннего применения Долоксена диклофенак и парацетамол быстро и полностью абсорбируются. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Концентрации активных веществ в плазме крови имеют линейную зависимость от дозы препарата, максимальные уровни достигаются через 60–90 минут после приема Долоксена.

Связывание диклофенака с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) достигает 99,7 %. Объем распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его максимальная концентрация достигается на 2–4 часа позже, чем в плазме крови. Период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов.

Диклофенак метаболизируется путем глюкуронизации неизмененной молекулы и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, биологическая активность которых значительно уступает активности исходного вещества.

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет приблизительно 300 мл/мин. Конечный период полувыведения — 1–2 часа. 60 % введенной дозы выводится с мочой в виде глюкуронидных конъюгатов неизмененного диклофенака, остальная часть — с желчью и калом.

Парацетамол метаболизируется в печени и выводится в основном с мочой.

При повторном применении Долоксена фармакокинетические показатели активных веществ не изменяются. При соблюдении рекомендованных интервалов между введениями кумуляция препарата не наблюдается.

Клинические характеристики.

Показания.

Острая боль (мышечная, головная, зубная, локализованная в позвоночнике), при несуставном ревматизме, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрозе, спондилоартрите, острых приступах подагры, первичной дисменорее, аднексите, фаринготонзиллите, отите. Посттравматический и послеоперационный болевой синдром.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к диклофенаку, парацетамолу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Острый язвенный процесс в желудке или кишечнике; желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

Активная форма язвенной болезни/кровотечения или рецидивирующая язвенная болезнь/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода диагностированной язвы или кровотечения).

Печеночная недостаточность.

Почечная недостаточность.

Хроническая сердечная недостаточность [функциональный класс II–IV по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)], ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания.

Противопоказано пациентам, у которых в ответ на применение диклофенака, парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) возникают приступы бронхиальной астмы («аспириновая астма»), ангионевротический отек, крапивница или острый ринит, полипы носа и другие аллергические симптомы.

Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, связанной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов.

Тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV).

Нарушения кроветворения неустановленного генеза.

Лейкопения.

Анемия средней и тяжелой степени.

Врожденная гипербилирубинемия.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит).

Алкоголизм.

Не применять для лечения послеоперационной боли после операции аортокоронарного шунтирования (или использования аппарата искусственного кровообращения).

Лекарственное средство противопоказано в период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Диклофенак.

Литий, дигоксин. Препарат может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг лития и дигоксина в плазме крови.

Диуретики и антигипертензивные средства. Препарат, как и другие НПВС, при одновременном применении с диуретиками или антигипертензивными препаратами, например бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), может снижать их антигипертензивный эффект. Поэтому комбинацию таких препаратов следует назначать с осторожностью, а пациентам (особенно пожилого возраста) следует периодически контролировать артериальное давление. Пациентам следует употреблять достаточное количество воды, а после начала и после окончания сопутствующей терапии следует периодически контролировать функцию почек, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АПФ из-за повышенного риска развития нефротоксичности.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Совместное лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, уровень которого следует контролировать.

Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и кортикостероиды. Совместное применение диклофенака и других НПВС или кортикостероидов может повысить частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств возможной пользы синергетического действия. Как и другие НПВС, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Антикоагулянты и антиагреганты. Регулярное одновременное применение диклофенака с антикоагулянтами, особенно варфарином и другими кумаринами, и антиагрегантами повышает риск кровотечений.

Хотя в клинических исследованиях не было доказано, что применение диклофенака влияет на эффективность антикоагулянтов, имеются данные о повышенном риске развития кровотечений у пациентов, одновременно принимавших диклофенак и антикоагулянты. Поэтому рекомендован тщательный контроль за пациентами, одновременно принимающими диклофенак и антикоагулянты, и, при необходимости, коррекция дозировки антикоагулянтов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Одновременное применение системных НПВС и СИОЗС может повысить риск желудочно-кишечного кровотечения.

Противодиабетические препараты. При одновременном применении препарата и противодиабетических средств эффективность последних не изменяется. Однако известны отдельные сообщения о развитии как гипогликемии, так и гипергликемии, что требовало изменения дозы сахароснижающих средств во время применения препарата. Поэтому во время терапии лекарственным средством Долоксен следует контролировать уровень глюкозы в крови. Также известны отдельные случаи метаболического ацидоза при одновременном применении противодиабетических средств с диклофенаком, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Фенитоин. При одновременном применении фенитоина с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенитоина.

Метотрексат. Диклофенак может подавлять канальцевый почечный клиренс метотрексата, что повышает уровень метотрексата. Следует с осторожностью назначать НПВС, включая диклофенак, если их применение осуществляется менее чем за 24 часа до введения метотрексата, поскольку уровни метотрексата в крови могут повышаться, и токсичность метотрексата может усиливаться. Известны случаи серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применялись с интервалом в пределах 24 часов. Данное взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.

Препараты, стимулирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Препараты, стимулирующие ферменты, например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum), теоретически могут снижать концентрацию диклофенака в плазме крови.

Колестирамин и холестирамин. Эти препараты могут вызывать задержку или снижение абсорбции диклофенака. В связи с этим рекомендуется применять диклофенак не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после введения колестирамина/холестирамина.

Циклоспорин. Влияние НПВС на синтез простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина, поэтому препарат следует назначать в меньших дозах, чем при назначении пациентам циклоспорина.

Антибактериальные средства – производные хинолона. Из-за взаимодействия антибиотиков хинолонового ряда и НПВС возможна появление судорог. Это может наблюдаться как у пациентов с эпилепсией или судорогами в анамнезе, так и у пациентов без такого анамнеза. Таким образом, следует проявлять осторожность при рассмотрении применения хинолонов пациентам, которые уже получают НПВС.

Мощные ингибиторы CYP2C9. Рекомендуется с осторожностью назначать диклофенак одновременно с мощными ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазолом), поскольку возможно значительное увеличение максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака за счет подавления метаболизма диклофенака.

Индукторы CYP2C9. Необходима осторожность при одновременном назначении диклофенака с индукторами CYP2C9 (например, рифампицином), поскольку возможно значительное снижение концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.

Такролимус. Если НПВС назначаются одновременно с такролимусом, повышается риск нефротоксичности. Это может быть опосредовано механизмом подавления почечных простагландинов как НПВС, так и ингибитором кальциневрина, поэтому диклофенак следует применять в меньших дозах, чем пациентам, которые не получают такролимус.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВС может способствовать усилению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышению концентрации гликозида в плазме крови.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут ослабить его эффект.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Совместное применение НПВС и СИОЗС увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений.

Пробенецид. Лекарственные средства, содержащие пробенецид, могут задерживать выведение диклофенака.

Парацетамол.

Скорость всасывания парацетамола может увеличиваться при применении метоклопрамида и домперидона и уменьшаться при применении холестирамина. Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов может усиливаться при одновременном длительном регулярном ежедневном применении парацетамола с повышением риска кровотечений. Периодический прием не оказывает значительного эффекта.

Барбитураты уменьшают жаропонижающий эффект парацетамола.

Противосудорожные препараты (включая фенитоин, барбитураты, карбамазепин), стимулирующие активность микросомальных ферментов печени, могут усиливать токсическое действие парацетамола на печень вследствие повышения степени превращения препарата в гепатотоксичные метаболиты. При одновременном применении парацетамола с гепатотоксичными средствами усиливается токсическое действие препаратов на печень.

Одновременное применение высоких доз парацетамола с изониазидом, рифампицином повышает риск развития гепатотоксического синдрома. Парацетамол снижает эффективность диуретиков.

Одновременный прием парацетамола и этанола повышает риск развития гепатотоксических эффектов и острого панкреатита.

Не применять одновременно с алкоголем.

Барбитураты, рифампицин, салициламид, противоэпилептические препараты, карбамазепин, фенитоин, этанол, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты и другие стимуляторы микросомального окисления — эти лекарственные средства увеличивают образование гидроксилированных активных метаболитов, влияющих на функцию печени, что может привести к развитию тяжелых интоксикаций при небольших передозировках препарата.

Парацетамол может снижать биодоступность ламотриджина, уменьшая его эффект, вероятно, за счет индукции его метаболизма в печени.

При одновременном применении парацетамола и зидовудина повышается риск развития нейтропении.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) — снижают риск гепатотоксического действия Долоксена.

Метоклопрамид и домперидон — увеличивают всасывание парацетамола.

Длительный одновременный прием лекарственного средства с ацетилсалициловой кислотой или другими нестероидными противовоспалительными средствами может привести к поражению почек.

Производные кумарина (варфарин) — при длительном применении парацетамола повышается риск развития кровотечений. Прием разовых доз не оказывает значительного эффекта.

Холестирамин — снижает всасывание парацетамола.

Под влиянием парацетамола время выведения хлорамфеникола увеличивается в 5 раз.

Пробенецид влияет на концентрацию парацетамола в плазме крови и его экскрецию.

При одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином следует соблюдать осторожность, поскольку одновременный прием этих препаратов был связан с метаболическим ацидозом с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминового ацидоза, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Лекарственное средство содержит парацетамол, поэтому не следует применять его одновременно с другими препаратами, содержащими парацетамол и используемыми, например, для снижения температуры, лечения боли, симптомов гриппа и простуды или бессонницы. Одновременное применение с другими препаратами, содержащими парацетамол, может привести к передозировке. Передозировка парацетамола может вызвать печеночную недостаточность, которая может потребовать трансплантации печени или привести к летальному исходу.

При заболеваниях печени или почек перед применением лекарственного средства необходимо проконсультироваться с врачом.

Следует учитывать, что у пациентов с заболеваниями печени повышается риск гепатотоксического действия парацетамола; препарат может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты. Пациентам, которые ежедневно принимают анальгетики при легких формах артрита, перед применением парацетамола необходимо проконсультироваться с врачом.

Зарегистрированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов, имевших сниженный уровень глутатиона, например при тяжелом истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела или хроническом алкоголизме.

Сообщалось о случаях метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминового ацидоза у пациентов с тяжелыми заболеваниями, такими как тяжелое нарушение функции почек и сепсис, а также у пациентов, у которых было недостаточное питание или другие причины дефицита глутатиона (например, хронический алкоголизм) и которые длительное время лечились парацетамолом в терапевтических дозах или комбинацией парацетамола и флуклоксацилина.

При подозрении на метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминового ацидоза рекомендуется немедленное прекращение применения парацетамола и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Измерение уровня 5-оксопролина в моче может быть полезным для выявления пироглутаминового ацидоза как основной причины метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком у пациентов с множественными факторами риска.

У пациентов со сниженным уровнем глутатиона, например при тяжелых инфекциях, таких как сепсис, при приеме парацетамола повышается риск возникновения метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов.

Если симптомы не исчезают, следует обратиться к врачу.

Если головная боль становится постоянной, следует обратиться к врачу.

Перед применением препарата необходимо проконсультироваться с врачом, если пациент принимает варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом.

Не превышать указанные дозы.

Желудочно-кишечные язвы, кровотечения или перфорации могут возникнуть в любой период лечения НПВП, независимо от селективности ЦОГ-2, даже при отсутствии предупреждающих симптомов. Чтобы минимизировать этот риск, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего времени.

Существует повышенный риск тромботических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений с определенными селективными ингибиторами ЦОГ-2. Неизвестно, зависит ли этот риск прямо от селективности ЦОГ-1/ЦОГ-2 отдельных НПВП. На данный момент нет доступных данных о длительном лечении максимальной дозой диклофенака, возможность аналогичного повышенного риска не может быть исключена. Пока такие данные не станут доступными, следует проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы при применении диклофенака пациентам с клинически подтвержденной ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными расстройствами, окклюзионными заболеваниями периферических артерий или значительными факторами риска (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением). В связи с этим следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода лечения.

Почки НПВП включают задержку жидкости с отеком и/или артериальной гипертензией. Поэтому диклофенак необходимо применять с осторожностью пациентам с сердечной дисфункцией и другими состояниями, приводящими к задержке жидкости. Внимания также требуют пациенты, которые одновременно принимают диуретики или ингибиторы АПФ, или которые имеют повышенный риск возникновения гиповолемии. Последствия, как правило, более серьезны у пациентов пожилого возраста. Если во время лечения НПВП у пациентов возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лекарственное средство необходимо отменить. Следует с осторожностью назначать лечение пациентам в возрасте от 65 лет, учитывая рекомендации для этой группы пациентов. В частности, пациентам пожилого возраста со слабым здоровьем и пациентам с низкой массой тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы.

При применении диклофенака, как и других НПВП, могут наблюдаться аллергические реакции, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, даже без предшествующего воздействия диклофенака. Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Коуниса, серьезной аллергической реакции, которая может вызвать инфаркт миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникающую в сочетании с аллергической реакцией на диклофенак.

В связи с применением НПВП, включая диклофенак, очень редко сообщалось о серьезных реакциях кожи, некоторые из них летальные, в том числе экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск этих реакций существует в начале терапии, а развитие этих реакций отмечается в большинстве случаев в первый месяц лечения. Препарат следует отменить при первых проявлениях кожной сыпи, язв слизистой оболочки или любых других проявлений гиперчувствительности. Благодаря своим фармакодинамическим свойствам препарат, как и другие НПВП, может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Необходимо проконсультироваться с врачом относительно возможности применения лекарственного средства пациентам с нарушениями функций почек и печени.

Следует учитывать, что у больных, имеющих заболевания печени, увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола.

Во время лечения нельзя употреблять алкогольные напитки. В дозах более 6–8 г в сутки парацетамол может быть токсичным для печени, однако негативное влияние на печень может возникать и при значительно меньших дозах при употреблении алкоголя, применении индукторов печеночных ферментов или других веществ, оказывающих токсическое влияние на печень; также это влияние выше у пациентов с нецирротическим алкогольным заболеванием печени. Длительное употребление алкоголя значительно повышает риск развития гепатотоксических эффектов парацетамола. У пациентов с нарушением функции печени, а также у тех, кто принимает большие дозы парацетамола в течение длительного времени, рекомендуется регулярно проводить функциональные печеночные пробы.

Перед применением лекарственного средства пациенту необходимо проконсультироваться с врачом, если он принимает варфарин или подобные препараты, обладающие антикоагулянтным эффектом. Ограничения по применению лекарственного средства таким пациентам в первую очередь обусловлены содержанием парацетамола.

При лечении пероральными антикоагулянтами с одновременным приемом больших доз парацетамола необходим контроль протромбинового времени.

Лекарственное средство может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты.

Зарегистрированы случаи нарушения функции печени/печеночной недостаточности у пациентов, имевших сниженный уровень глутатиона, например при тяжелом истощении организма, анорексии, низком индексе массы тела, хроническом алкоголизме или сепсисе. У пациентов со сниженным уровнем глутатиона при приеме парацетамола повышается риск возникновения метаболического ацидоза. Симптомами метаболического ацидоза являются глубокое, учащенное или затрудненное дыхание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении этих симптомов.

Предупреждение
Нежелательные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего возможного срока, необходимого для контроля (облегчения) симптомов.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства с системными НПВП, такими как селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за отсутствия каких-либо доказательств синергического эффекта и в связи с потенциальными аддитивными побочными эффектами.

Необходима осторожность в отношении пациентов пожилого возраста. В частности, рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу слабым пациентам пожилого возраста или с низкой массой тела.

Бронхиальная астма в анамнезе

У пациентов, больных бронхиальной астмой, с сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (то есть назальными полипами), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, подобными ринитам, симптомами) чаще возникают реакции на НПВП, такие как обострение бронхиальной астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/анальгетическая астма), отек Квинке или крапивница. В связи с этим рекомендованы специальные меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также касается пациентов с аллергическими реакциями (например, сыпь, зуд или крапивница) на другие вещества. Препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, в частности диклофенак натрия и другие НПВП, могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

При применении НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образования язв или перфорации, которые могут быть летальными и наблюдаются в любой момент в процессе лечения, независимо от наличия предупреждающих симптомов или серьезных желудочно-кишечных явлений в анамнезе. Эти явления обычно имеют более серьезные последствия у пациентов пожилого возраста. Если у пациентов, принимающих диклофенак, наблюдаются явления желудочно-кишечного кровотечения или образования язв, применение лекарственного средства необходимо прекратить.

При применении НПВП, включая диклофенак, пациенты с симптомами, свидетельствующими о нарушении со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или с наличием в анамнезе язвы желудка или кишечника, кровотечения или перфорации, требуют медицинского наблюдения и особой осторожности. Риск возникновения кровотечения в желудочно-кишечном тракте увеличивается с повышением дозы, а также у больных с язвой в анамнезе, особенно со осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста имеют повышенную частоту нежелательных реакций на применение НПВП, особенно желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.

Чтобы уменьшить риск такого токсического влияния на желудочно-кишечный тракт у пациентов с язвой в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, и у людей пожилого возраста, лечение следует начинать и поддерживать наименьшими эффективными дозами.

Для таких пациентов, а также тех, кто нуждается в сопутствующем применении лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелательного действия на ЖКТ, следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии с использованием защитных средств (например, ингибиторов протонной помпы или мизопростола). Пациентам с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях в желудочно-кишечном тракте). Предостережения также необходимы для больных, получающих одновременно лекарственные средства, повышающие риск язвы или кровотечения, например системные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Тщательное медицинское наблюдение и особая осторожность необходимы пациентам с язвенным колитом или болезнью Крона, поскольку эти состояния могут усугубляться. Применение НПВП, включая диклофенак, связано с повышенным риском возникновения желудочно-кишечных анастоматических кровотечений. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при назначении диклофенака после желудочно-кишечных операций.

Влияние на печень

Тщательное медицинское наблюдение необходимо в случае, когда диклофенак необходимо назначить пациентам с нарушением функции печени, поскольку их состояние может ухудшиться. Как и при применении других НПВП, включая диклофенак, уровень одного или нескольких ферментов печени может повышаться. Повышенные уровни ферментов, как правило, восстанавливаются после прекращения применения препарата.

Во время длительного лечения препаратом следует назначать регулярное наблюдение за функциями печени и уровнями печеночных ферментов как меры предосторожности. Если нарушение функции печени сохраняется или ухудшается и если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени или если наблюдаются другие проявления (например, эозинофилия, сыпь), применение препарата следует прекратить.

Течение заболеваний, таких как гепатиты, может проходить без продромальных симптомов. Предостережения необходимы в случае, когда препарат применяют пациентам с печеночной порфирией, из-за вероятности провоцирования приступа.

Влияние на почки

Длительное лечение высокими дозами НПВП, включая диклофенак, часто (1–10 %) приводит к отеку и артериальной гипертензии. Особое внимание следует уделить пациентам с нарушениями функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пациентам пожилого возраста, пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, существенно влияющими на функцию почек, а также пациентам с существенным снижением внеклеточного объема жидкости по любой причине, например, до или после серьезного хирургического вмешательства. В таких случаях рекомендуется мониторинг почечной функции. Прекращение терапии, как правило, приводит к возвращению к состоянию, предшествовавшему лечению.

Влияние на кожу

В связи с применением диклофенака, очень редко были зарегистрированы серьезные реакции со стороны кожи (некоторые из них были летальными), включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и генерализованный буллезный фиксированный медикаментозный высыпания. Наибольший риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения.

Применение диклофенака необходимо прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или при появлении любых других признаков повышенной чувствительности.

СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанными заболеваниями соединительной ткани наблюдается повышенный риск развития асептического менингита.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс I по классификации NYHA) и пациентам со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например: гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) лечение диклофенаком следует проводить только после тщательной оценки.

Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности умеренной степени тяжести необходим соответствующий мониторинг и консультации, поскольку в связи с применением НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отеков.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сутки) и при длительном лечении, в некоторой степени увеличивает риск развития артериальных тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении диклофенака возрастают с увеличением дозы и продолжительности лечения, его необходимо применять как можно короче и в наименьшей эффективной дозе.

Необходимо периодически повторно оценивать потребность пациента в симптоматическом облегчении состояния и ответ на терапию.

Пациентов следует проинформировать о необходимости контроля появления симптомов серьезных артериальных тромбоэмболических явлений (боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи). В случае возникновения такого явления пациенты должны немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели

Лекарственное средство рекомендуется только для кратковременного лечения.

При длительном применении данного препарата, как и других НПВП, рекомендуется мониторинг полного анализа крови.

Как и другие НПВП, лекарственное средство может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

Не превышать указанных доз.

Учитывать, что у больных алкогольными нецирротическими поражениями печени увеличивается риск гепатотоксического действия парацетамола; препарат может влиять на результаты лабораторных исследований содержания в крови глюкозы и мочевой кислоты.

Не принимать препарат одновременно с другими средствами, содержащими парацетамол или диклофенак.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Большое количество данных о беременных женщинах не указывает на мальформативную и фето/неонатальную токсичность. Результаты эпидемиологических исследований нейроразвития у детей, подвергавшихся воздействию парацетамола внутриутробно, неоднозначны. Лекарственное средство противопоказано в период беременности или кормления грудью. С 20-й недели беременности применение диклофенака натрия может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может наблюдаться вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения применения препарата. Кроме того, сообщалось о случаях сужения артериального протока после лечения во втором триместре беременности, большинство из которых прошли после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых во время лечения препаратом наблюдаются нарушения зрения, головокружение, вертиго, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозу определяет врач для каждого больного индивидуально в зависимости от возраста пациента, характера и течения заболевания, индивидуальной переносимости и лечебной эффективности препарата.

Взрослым и детям в возрасте от 14 лет — по 1 таблетке 2–3 раза в сутки после еды.

Продолжительность лечения составляет не более 5–7 дней и зависит от течения заболевания.

Максимальная суточная доза препарата для взрослых и детей в возрасте от 14 лет составляет не более 3 таблеток.

Дети. Препарат противопоказан детям в возрасте до 14 лет.

Передозировка.

Диклофенак.

Типичной клинической картины, характерной для передозировки диклофенаком, не существует. Передозировка может вызвать рвоту, желудочно-кишечное кровотечение, диарею, головокружение, шум в ушах и судороги. Острая почечная недостаточность и поражение печени возможны при тяжелой интоксикации.

Парацетамол.

Поражение печени может возникнуть у взрослых, принявших 10 г и более парацетамола, и у детей, принявших более 150 мг/кг массы тела. У пациентов с факторами риска (длительный прием карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, примидона, рифампицина, зверобоя или других препаратов, индуцирующих печеночные ферменты; злоупотребление алкоголем; недостаточность глутатионовой системы, например неправильное питание, СПИД, голодание, муковисцидоз, кахексия) прием 5 г или более парацетамола может привести к поражению печени.

Симптомы передозировки в первые 24 часа: бледность, тошнота, рвота, анорексия и боли в животе. Поражение печени может проявиться через 12–48 часов после передозировки. Возможны нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. При тяжелом отравлении печеночная недостаточность может прогрессировать в энцефалопатию, кровотечения, гипогликемию, кому и привести к летальному исходу. Острая почечная недостаточность с острым некрозом канальцев может проявляться сильной болью в поясничной области, гематурией, протеинурией и может развиться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Также отмечалась сердечная аритмия и панкреатит.

При длительном применении препарата в высоких дозах со стороны кроветворной системы может развиться апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. При приеме высоких доз со стороны нервной системы — головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации; со стороны мочевыделительной системы — нефротоксичность (почечная колика, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз); со стороны пищеварительной системы — гепатонекроз.

Лечение: неотложные меры поддерживающей и симптоматической терапии.

Если избыточная доза препарата была принята в течение 1 часа, следует рассмотреть целесообразность применения активированного угля. Концентрацию парацетамола в плазме крови следует измерять через 4 часа или позже после приема (более ранние концентрации являются недостоверными). Лечение N-ацетилцистеином может применяться в течение 24 часов после приема препарата, однако максимальный защитный эффект достигается при его применении в течение 8 часов после приема. Эффективность антидота резко снижается после этого срока. При необходимости пациенту внутривенно вводят N-ацетилцистеин в соответствии с установленной схемой дозирования. При отсутствии рвоты может быть применен метионин внутрь как соответствующая альтернатива в отдаленных районах вне больницы.

Поддерживающее и симптоматическое лечение показано при таких осложнениях, как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, поражения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания. Маловероятно, что форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия будут эффективны для выведения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), поскольку активные вещества препарата в значительной степени связываются с белками плазмы крови и подвергаются интенсивному метаболизму.

Побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения; нейтропения; лейкопения; анемия, включая апластическую анемию, гемолитическую анемию (особенно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сульфгемоглобинемию и метгемоглобинемию (цианоз, одышка, боль в сердце); агранулоцитоз; панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию, бронхоспазм и анафилактический шок; ангионевротический отек (включая отек лица).

Психические нарушения: дезориентация, депрессия, нарушения сна, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, тревожность, чувство страха, психотические расстройства, спутанность сознания, психомоторное возбуждение.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; нарушения чувствительности, включая парестезии; нарушения сна; ночные кошмары; сонливость; бессонница; нарушения памяти; дезориентация; судороги; депрессия; повышенная раздражительность; тревожность; тремор; асептический менингит; нарушения вкуса; нарушения мозгового кровообращения; психотические реакции; повышенная утомляемость; спутанность сознания; галлюцинации; нарушения чувствительности; общее недомогание.

Со стороны органов зрения: нарушения зрения, помутнение зрения, диплопия, нечеткость зрения; неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: головокружение, звон в ушах, шум в ушах, нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: * ощущение сердцебиения, тахикардия, одышка, боль в области сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия; артериальная гипотензия; васкулит; синдром Коуна.

Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (включая одышку), бронхоспазм (особенно у пациентов, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте), боль в груди, пневмониты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, метеоризм, анорексия, гастриты, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника (с/без кровотечения или перфорации), колиты (в том числе геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (в т.ч. афтозный), глоссит, нарушения со стороны пищевода, диафрагмоподобные стриктуры кишечника, спазмы кишечника, панкреатит, желудочно-кишечный стеноз или перфорация (иногда летальные, особенно у пожилых пациентов), которые могут привести к перитониту, проктиты, ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышенный уровень трансаминаз, печеночная недостаточность, гепатит, некроз печени, желтуха, нарушения функции печени, молниеносный гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ощущение зуда, кожные высыпания, эритема, высыпания на слизистых оболочках, крапивница, буллезные высыпания, экзема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эритродермия, эксфолиативный дерматит, аллергический дерматит, выпадение волос, реакции фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд, пурпура Шенлейна — Геноха; частота неизвестна — фиксированный лекарственный дерматоз, генерализованный буллезный фиксированный лекарственный дерматоз.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, почечный папиллярный некроз, отеки, задержка жидкости, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения: отек, общая слабость, усиленное потоотделение, гипогликемия, вплоть до комы.

Диклофенак, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и при длительном применении, повышает риск возникновения артериальной тромбоэмболии (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком (частота неизвестна)**.

*Информация основана на данных длительного применения в высокой дозе (150 мг/сут). Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанном с применением диклофенака, особенно в высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и при длительном применении.

**В пострегистрационный период при одновременном применении парацетамола с флуклоксациллином; обычно при наличии факторов риска.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения зрения

Такие нарушения зрения, как ухудшение зрения и диплопия, являются эффектами класса НПВС и, как правило, обратимы после отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом нарушений зрения является ингибирование синтеза простагландинов и других родственных соединений, нарушающих регуляцию ретинального кровотока и способствующих развитию указанных нарушений. При возникновении таких симптомов во время лечения диклофенаком необходимо провести офтальмологическое обследование для исключения других возможных причин.

При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком

При применении парацетамола отмечались случаи метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком вследствие пироглутаминовой ацидемии у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»). Пироглутаминовая ацидемия может возникать вследствие низкого уровня глутатиона у этих пациентов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Индоко Римедис Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Л-14, Верна индастриал эриа, Верна, Гоа ИН-403 722, Индия.