Деноксиб

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕНОКСИБ (DENOXIB)

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон (К-30); натрия лаурилсульфат; магния стеарат; диоксид титана (Е 171); желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Для капсул по 100 мг: белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера «3» с гравировкой «М» на крышечке и «12» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Для капсул по 200 мг: белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера «1» с гравировкой «М» на крышечке и «13» на корпусе капсулы, заполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата ДЕНОКСИБ связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые при терапии, вызывают эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Тромбоциты. По данным клинических исследований с участием здоровых добровольцев, применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не оказывало влияния на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свёртывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в отношении повышения риска развития серьёзных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций.

Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счёт увеличения реабсорбции в восходящем отделе толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно. Исследования абсолютной биодоступности препарата не проводились. При многократном применении равновесное состояние достигается к 5-му дню или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев¹

Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, ч	Эффективный t1/2, ч	Vss/F, л	CL/F, л/ч
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 – добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19– 52 года)

Vss/F – объём распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Влияние приема пищи. При применении препарата ДЕНОКСИБ во время употребления жирной пищи Cmax наблюдалась с задержкой примерно на 1**–**2 часа с повышением AUC от 10 % до 20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. ДЕНОКСИБ в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания следует применять более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общий эффект при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении её содержимого в яблочном пюре. После приёма содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (период полувыведения) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени – с α1-кислым гликопротеином. Видимый объём распределения в состоянии равновесия составляет приблизительно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и её глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путём печеночного метаболизма, и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизменённого препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, приблизительно 57 % дозы выводилось с калом и 27 % – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет приблизительно 11 часов при условии применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет приблизительно 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC – на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов моложе возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, однако это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. По данным исследований у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или нескольких суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причём прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет ниже на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить сопоставимую концентрацию целекоксиба в плазме крови с той, что наблюдалась во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили. Также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

Расовая принадлежность. С учётом результатов мета-анализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что значения AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушения функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с лёгкими (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренными (класс В по классификации Child–Pugh) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается приблизительно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата ДЕНОКСИБ в капсулах следует уменьшить приблизительно на 50 % при применении пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по классификации Child–Pugh). Исследований у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Child–Pugh) не проводили. Применение препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. Согласно результатам перекрёстных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35**–**60 мл/мин) была приблизительно на 40 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было. Исследований у пациентов с острой почечной недостаточностью не проводили. Подобно другим нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), ДЕНОКСИБ не рекомендуется для применения пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания.

ДЕНОКСИБ противопоказан пациентам:

• с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьёзные кожные реакции) к целекоксибу или к любому из компонентов лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);
• с анамнезом бронхиальной астмы, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; у таких пациентов были зарегистрированы тяжёлые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);
• после проведения операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»);
• с зарегистрированными ранее аллергическими реакциями на сульфаниламидные препараты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект в отношении кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьёзного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов по отдельности.

Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов, одновременно принимающих ДЕНОКСИБ и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), на предмет возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей анальгезирующий эффект, не приводит к большему терапевтическому эффекту, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным увеличением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

По данным двух исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническими заболеваниями сердца соответственно, установлено, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–325 мг).

Как правило, не рекомендуется одновременно применять ДЕНОКСИБ и ацетилсалициловую кислоту в анальгезирующих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). ДЕНОКСИБ нельзя применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов, пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями функции почек может привести к нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведённые после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения.

Во время одновременного применения препарата ДЕНОКСИБ с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек).

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата.

Во время одновременного применения препарата ДЕНОКСИБ с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

Во время одновременного применения препарата ДЕНОКСИБ с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков нарушения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата ДЕНОКСИБ и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении препарата ДЕНОКСИБ и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина которых составляет от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким t1/2 (например, диклофенак и индометацин) за два дня до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, являющимися известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможна взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных средств.

Перед назначением целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации со субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом ДЕНОКСИБ может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно принимающих ДЕНОКСИБ и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. По данным клинических исследований нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет, выявлен повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических реакций, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которое связывают с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов риска. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

По данным клинического исследования APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба), наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо в основном было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск возникновения серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация»).

По данным исследования CLASS, суммарные показатели Каплана − Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. При этом частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, которые получали целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования. По данным двух крупных контролируемых клинических исследований применения селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10**–**14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорация. НПВП, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, которые применяли ДЕНОКСИБ, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли препарат в течение 3**–6 месяцев, и приблизительно у 2–**4 % пациентов, которые применяли препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, которые не имели этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВП, включают более длительный период лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о побочных реакциях с летальным исходом со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших в пострегистрационный период, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В ходе исследования CLASS частота осложненных и симптоматических язв у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит повышенный риск возникновения кровотечения; у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язв желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• при подозрении на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата ДЕНОКСИБ до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

До 15 % пациентов, которые принимают НПВП, могут иметь незначительное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось приблизительно у 1 % пациентов, которые принимали НПВП. Пациентов следует проинформировать о симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, указывающих на заболевание печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, высыпания), применение препарата ДЕНОКСИБ следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, включая препарат ДЕНОКСИБ, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале применения препарата и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отеки. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играли почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, которое наблюдалось до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата ДЕНОКСИБ на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения препаратом ДЕНОКСИБ следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата ДЕНОКСИБ следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превысит риск нарушения функции почек. Если ДЕНОКСИБ применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. ДЕНОКСИБ является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение препарата ДЕНОКСИБ противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата ДЕНОКСИБ пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. ДЕНОКСИБ может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, экзфолиативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата ДЕНОКСИБ при первом появлении высыпаний на коже или любых других признаков гиперчувствительности. ДЕНОКСИБ противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока плода. Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, которые применяют НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата ДЕНОКСИБ имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

НПВП, включая ДЕНОКСИБ, могут повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и ИЗССН, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата ДЕНОКСИБ, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

По данным контролируемых клинических исследований, повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали целекоксиб, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в ходе этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата ДЕНОКСИБ существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (включая препарат ДЕНОКСИБ) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены препарата ДЕНОКСИБ у женщин, которые имеют трудности с зачатием, или которые проходят обследование по поводу бесплодия.

Препарат содержит лактозу. При установлении непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат ДЕНОКСИБ, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения препарата ДЕНОКСИБ у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности.

Соответствующих контролируемых исследований применения целекоксиба беременным женщинам не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований по потенциальным эмбриофетальным рискам применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, составлявшую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2**–4 % значительных врожденных дефектов и 15–**20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Роды и роды. Исследований влияния целекоксиба на роды или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Эффекты целекоксиба на течение родов и родов у беременных женщин неизвестны.

Лактация. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в общей сложности 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составила 10**–**40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка с пересчетом на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях.

Применять ДЕНОКСИБ женщинам, которые кормят грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате ДЕНОКСИБ, а также с любыми потенциальными побочными эффектами препарата ДЕНОКСИБ или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от его применения и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения конкретного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата ДЕНОКСИБ составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (приём 1 раз в сутки) или разделять (приём 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, вероятность ответа на лечение мала, и следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда–Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Применение препарата ДЕНОКСИБ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность. Применение ДЕНОКСИБА пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста имеют повышенный риск развития таких серьезных побочных реакций, связанных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальный риск, следует начинать применение препарата с минимальной дозы и контролировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Среди общего числа пациентов, принимавших целекоксиб в ходе доклинических исследований, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был 75 лет и старше. Существенных различий в эффективности для этой категории пациентов и пациентов более молодого возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), различий в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев более молодого возраста не наблюдалось. Однако, как и при применении других НПВП, включая те, которые селективно ингибируют ЦОГ-2, в постмаркетинговый период было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях со смертельным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

ДЕНОКСИБ не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях регистрировались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг в сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезного отравления зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, однако, исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотический слабительное средство пациентам, у которых в течение четырёх часов после приёма наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжёлой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную дозу в 5–10 раз).

Форсированный диурез, щелочение мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой степени связывания с белками.

Для получения дополнительной информации по лечению передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции.

Имеются данные о возможности развития следующих побочных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка, тромбоз глубоких вен, васкулит, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Общие расстройства: реакции повышенной чувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, сепсис, внезапный летальный исход, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго, атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), ишемический инсульт, асептический менингит, агевзия, аносмия, летальный внутричерепный кровоизлияние.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах, лабиринтит.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов (включая повышение уровней АСТ и АЛТ), желчнокаменная болезнь, некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Метаболические и пищеварительные расстройства: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови, гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макуло-папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Расстройства в месте применения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Для данного лекарственного средства не требуется особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МИКРО ЛАБС ЛИМИТЕД/MICRO LABS LIMITED.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № S.155 - S.159 и N1, Промышленная зона Верна, Фаза III и Фаза IV, Верна Салкетт, IN-403 722, Индия/PLOT NO. S.155 TO S.159 & N1, VERNA INDUSTRIAL ESTATE, PHASE III & PHASE IV, VERNA SALCETTE, IN-403 722, India.