Демеркон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Демеркон (Demerkon)

Состав:

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина бецилата) 5 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочная оболочка (OpadryWhite 03F280024): гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 5 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина бецилата) 5 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочная оболочка (OpadryYellow 03F220081): гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), оксид железа желтый (Е 172), тальк (Е 553b).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина бецилата) 10 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочная оболочка (OpadryYellow 03F220083): гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина бецилата) 10 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочная оболочка (OpadryYellow 03F220082): гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/320 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина бецилата) 10 мг, валсартана 320 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; пленочная оболочка (OpadryYellow 03F220080): гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «LLL» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм;

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг: желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «LLH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг: бледно-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HLL» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм;

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг: коричнево-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HLH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм;

таблетки 10 мг/320 мг/25 мг: коричнево-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HHH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 19,1 ± 0,3 мм, ширина 8,3 ± 0,3 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Механизм действия

Лекарственное средство сочетает три антигипертензивных соединения с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трёх компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Клиническая эффективность и безопасность

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид изучали в двойном слепом активно контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией. В общей сложности 2271 пациент с умеренной и тяжёлой гипертензией (среднее исходное систолическое/диастолическое артериальное давление составляло 170/107 мм рт. ст.) получали лечение амлодипином/валсартаном/гидрохлоротиазидом 10 мг/320 мг/25 мг, валсартаном/гидрохлоротиазидом 320 мг/25 мг, амлодипином/валсартаном 10 мг/320 мг или гидрохлоротиазидом/амлодипином 25 мг/10 мг. В начале исследования пациентам назначали более низкие дозы их комбинации и титровали до полной дозы лечения в течение 2 недель.

На 8-й неделе среднее снижение систолического/диастолического артериального давления составило 39,7/24,7 мм рт. ст. при применении амлодипина/валсартана/гидрохлоротиазида, 32,0/19,7 мм рт. ст. — при применении валсартана/гидрохлоротиазида, 33,5/21,5 мм рт. ст. — при применении амлодипина/валсартана и 31,5/19,5 мм рт. ст. — при применении амлодипина/гидрохлоротиазида. Тройная комбинированная терапия статистически превосходила каждую из трёх двойных комбинированных схем лечения по снижению диастолического и систолического артериального давления. Снижение систолического/диастолического артериального давления при применении амлодипина/валсартана/гидрохлоротиазида было на 7,6/5,0 мм рт. ст. больше, чем при применении валсартана/гидрохлоротиазида, на 6,2/3,3 мм рт. ст. больше, чем при применении амлодипина/валсартана, и на 8,2/5,3 мм рт. ст. больше, чем при применении амлодипина/гидрохлоротиазида. Полный эффект снижения артериального давления достигался через 2 недели после приёма максимальной дозы амлодипина/валсартана/гидрохлоротиазида. Статистически большая доля пациентов достигла контроля артериального давления (< 140/90 мм рт. ст.) с помощью комбинации амлодипина/валсартана/гидрохлоротиазида (71 %) по сравнению с каждой из трёх двухкомпонентных комбинаций (45–54 %) (p < 0,0001).

В подгруппе из 283 пациентов, у которых проводили амбулаторное мониторирование артериального давления, наблюдалось клинически и статистически более эффективное снижение 24-часового систолического и диастолического артериального давления при применении тройной комбинации по сравнению с валсартаном/гидрохлоротиазидом, валсартаном/амлодипином и гидрохлоротиазидом/амлодипином.

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин, входящий в состав лекарственного средства, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина происходит за счёт прямого расслабляющего действия на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Фармакодинамические эффекты

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Сократительные процессы в сердечной мышце и гладких мышцах сосудов зависят от перемещения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах вызывает снижение резистентности почечных сосудов и увеличение скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, гемодинамические измерения функции сердца в состоянии покоя и при физической нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом продемонстрировали незначительное увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объём левого желудочка. В гемодинамических исследованиях применение амлодипина не было связано с негативным инотропным эффектом при введении в диапазоне терапевтических доз интактным животным и людям, даже при одновременном применении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или людей. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, не наблюдалось негативного влияния на электрокардиографические параметры.

Применение амлодипина изучали у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически документированным заболеванием коронарных артерий.

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности ALLHAT (Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для предотвращения инфаркта миокарда) проводилось для сравнения новых методов лечения. Пациентам назначали амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ [ангиотензинпревращающего фермента]) в качестве терапии первого выбора с тиазидным диуретиком хлорталактоном в дозе 12,5–25 мг/сут при лёгкой и умеренной артериальной гипертензии.

Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. Пациенты имели по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, в частности: предшествующий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения) или другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в общей сложности 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности <35 мг/дл или <0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичной конечной точкой была смертельная ишемическая болезнь сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Существенной разницы в первичной конечной точке между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталактона не было: отношение рисков (ОР) 0,98, 95 % ДИ [доверительный интервал] (0,90–1,07) р = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталактона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52) p < 0,001). Однако существенной разницы в смертности от всех причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталактона не было: ОР 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02) p = 0,20.

Валсартан

Механизм действия

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1-рецепторов, ответственный за известные эффекты ангиотензина II.

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с артериальной гипертензией приём валсартана способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлоротиазид

Механизм действия

Местом действия тиазидных диуретиков является преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокосродные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, за счёт конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, влияет на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до приблизительно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объём плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. В одном исследовании зарегистрировали 71 533 случая базальноклеточного рака (среди 1 430 833 лиц контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточного рака (среди 172 462 лиц контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ было выявлено среди 63 067 лиц контрольной группы. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до ОР 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств подавать результаты исследований с референтным лекарственным средством, содержащим амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, во всех подгруппах педиатрической популяции с эссенциальной гипертензией (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно применения в педиатрии).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Было проведено два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжавшееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое министерством по делам ветеранов США США), в которых изучалось одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

В исследовании ONTARGET участвовали пациенты, имевшие в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистую систему и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором в качестве конечных точек рассматривались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Летальный исход сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт отмечались значительно чаще в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

После перорального применения фиксированной комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид здоровым взрослым добровольцам максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигались в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объём абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении в комбинации аналогичны показателям, наблюдавшимся при применении этих препаратов отдельно.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования амлодипина in vitro показали, что приблизительно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови двумя этапами, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигались через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Приём пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является схожей в группах приёма препарата натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Объём распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие обширного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (t½α < 1 час и t½ß приблизительно 9 часов). Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизменённого препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Тmax приблизительно 2 часа). Повышение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз.

Влияние приёма пищи на всасывание гидрохлоротиазида, если таковое имеется, не имеет клинического значения. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после перорального приёма составляет 70 %.

Распределение. Видимый объём распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количествах, которые в 3 раза превышают уровни в плазме крови.

Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизменённом виде.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы с периодом полувыведения в среднем от 6 до 15 часов в терминальной фазе выведения. Кинетика гидрохлоротиазида не изменяется при повторном применении, а накопление является минимальным при применении 1 раз в сутки. Более 95 % поглощённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет). Нет данных о фармакокинетике у детей.

Пожилые пациенты (от 65 лет). Время до достижения Сmax амлодипина подобно у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70 % у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, поэтому следует с осторожностью повышать дозу таким пациентам.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Согласно некоторым данным, системный клиренс гидрохлоротиазида был снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.

Поскольку все три активных компонента лекарственного средства одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось связи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.

Поэтому пациенты с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести могут принимать препарат в обычной начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В случае почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения с мочой уменьшается. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдалось трёхкратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC в 8 раз. Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, анурезом и пациентам на диализе (см. раздел «Дети»).

Пациенты с нарушением функции печени. Доступные клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены.

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями лёгкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определённая по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сравнивались группы по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Клинические характеристики

Показания. Для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется с помощью комбинации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в виде трех отдельных препаратов или в виде двух препаратов, один из которых является комбинированным.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любой вспомогательной субстанции.
Беременность или планирование беременности.
Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа.
Совместное применение препарата со средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).
Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
Тяжелая гипотензия.
Шок (включая кардиогенный шок).
Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый аортальный стеноз).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия лекарственного средства Демеркон с другими лекарственными средствами не проводились. В данном разделе представлена только информация о взаимодействиях отдельных действующих веществ с другими лекарственными препаратами.

Однако важно учитывать, что лекарственное средство может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Одновременное применение не рекомендуется
Отдельные компоненты лекарственного средства Демеркон	Известные взаимодействия с такими лекарственными средствами	Влияние при взаимодействии с другими лекарственными средствами
Валсартан и гидрохлоротиазид	Литий	Известно о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности, наблюдавшихся при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или тиазидами, такими как гидрохлоротиазид. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс лития, риск токсичности лития будет возрастать при применении лекарственного средства. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови при совместном применении препаратов.
Валсартан	Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровни калия	Если необходимо применение лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.
Амлодипин	Грейпфрут или грейпфрутовый сок	Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность может увеличиваться у некоторых пациентов, что усилит эффект снижения артериального давления.
Одновременное применение требует осторожности
Отдельные компоненты лекарственного средства Демеркон	Известные взаимодействия с такими лекарственными средствами	Влияние при взаимодействии с другими лекарственными средствами
Амлодипин	Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир)	Исследования с участием пожилых пациентов продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, с участием CYP3A4 (концентрация в плазме крови увеличивается примерно на 50 %, и эффект амлодипина усиливается). Не исключено, что более сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме более выраженно, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина со сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Эти фармакокинетические изменения могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
	Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, фосфенилтоин, примидон], рифампицин, Hypericum perforatum [зверобой])	Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Рекомендуется проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина во время лечения индуктором и после его прекращения. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, Hypericum perforatum [зверобой]).
	Симвастатин	Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые принимают амлодипин.
	Дантролен (инфузии)	У животных наблюдались летальные случаи вследствие желудочковых фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Валсартан и гидрохлоротиазид	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сутки) и неселективные НПВП	НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение лекарственного средства и НПВП может приводить к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.
Валсартан	Ингибиторы транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир)	Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.
Гидрохлоротиазид	Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты	Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также обладают эффектом снижения артериального давления (например, с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или вызывают прямую вазодилатацию), может усиливать ортостатическую гипотензию.
	Амантадин	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, повышают риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
	Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка	Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.
	Антидиабетические препараты (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства) Метформин	Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторной коррекции дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с применением гидрохлоротиазида.
	Бета-блокаторы и диазоксид	Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами усиливает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, в частности гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
	Карбамазепин	У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием.
	Циклоспорин	Одновременное лечение с циклоспорином усиливает риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
	Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)	Тиазиды, в частности гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект.
	Гликозиды наперстянки	Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидом, могут быть нежелательными эффектами, способствующими развитию сердечной аритмии, индуцированной дигоксином.
	Йодсодержащие контрастные средства	В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.
	Ионообменные смолы	Холестирамин и колестипол снижают всасывание тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид. Это может снизить терапевтические эффекты тиазидных диуретиков. Однако применение гидрохлоротиазида не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после применения смол потенциально может минимизировать взаимодействие.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни калия (калийсберегающие диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства	Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать калийурические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначают в комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни натрия	Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, антиэпилептические препараты и др. Требуется осторожность при длительном применении этих лекарственных средств.
	Лекарственные средства, которые могут вызывать пируэтную тахикардию	С учетом риска гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызывать пируэтную тахикардию, в частности с антиаритмическими препаратами класса Ia и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами.
	Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)	Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, в частности гидрохлоротиазида, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
	Метилдопа	Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
	Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных кураре.
	Другие антигипертензивные препараты	Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина).
	Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)	Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта недостаточно, чтобы требовало прекращения их применения.
	Витамин D и соли кальция	Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или с солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у предрасположенных пациентов (например, при гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях или состояниях, опосредованных витамином D) за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Особенности применения

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Симптоматическая артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, получавших максимальную дозу препарата (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании у пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется коррекция такого состояния до начала терапии препаратом или тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата развивается выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжить после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид противоположное влияние валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови у многих пациентов примерно уравновешивает друг друга. У некоторых пациентов может преобладать один или другой эффект.

Необходимо периодически проверять уровни электролитов и калия в сыворотке крови для предотвращения электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан

Одновременное применение с добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например, гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлоротиазид

Прием препарата следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к развитию гипокалиемии или усугубить уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, при которых происходит потеря калия, например, при солевыделительной нефропатии и преренальной (кардиогенной) недостаточности функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с усугублением уже существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции гипонатриемии. При возникновении во время лечения тяжелой гипонатриемии или быстро прогрессирующей гипонатриемии применение препарата следует прекратить до нормализации показателей.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходим мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить развитие азотемии у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией и пациентам, находящимся на диализе (см. раздел «Противопоказания»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²).

Стеноз почечной артерии

Препарат следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки

На сегодняшний день отсутствует информация о безопасности применения препарата пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан в основном выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендаций по дозировке нет. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. В связи с этим препарат не показан для этой группы пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ангионевротический отек

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При возникновении отека Квинке применение препарата следует немедленно прекратить; повторное применение не рекомендуется.

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован интестинальный ангионевротический отек, следует прекратить прием валсартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий / состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, при которой функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острым почечным повреждением и/или летальным исходом. Подобные результаты наблюдались и при применении валсартана. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должно всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо, несмотря на незначительную разницу в появлении или усугублении сердечной недостаточности.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и другие вазодилататоры, препарат следует с особой осторожностью назначать пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов низкой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) не следует начинать во время беременности. Если для женщины, планирующей беременность, продолжение терапии АРА II является необходимым, ей следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности при применении у беременных. При наступлении беременности лечение АРА II необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система «ренин — ангиотензин». Поэтому препарат не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Известно, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут обострять или активировать течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку препарат содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапный приступ подагры у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Применение препарата следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами необходимо периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если во время приема препарата возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида, ассоциировалось с аллергической реакцией, приведшей к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения.

Необработанная закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

В первую очередь, необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Гиперчувствительность

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, особенно с частым контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно в максимальных дозах 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острое почечное повреждение).

В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада необходима, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с постоянным контролем функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышение риска немеланомного рака кожи (НМРК) (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух эпидемиологических исследованиях на основе данных датского национального регистра рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида является потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть информированы о риске НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Могут быть целесообразны профилактические меры для минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, в том числе с помощью гистологических исследований. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРК в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида сообщалось об очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется только в том случае, если нет более безопасного альтернативного лекарственного средства и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет предполагать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать развитие фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата беременным женщинам. В связи с действием отдельных компонентов в период беременности применение препарата противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемой новорожденным, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденного неизвестно. Информация о применении валсартана матерями-кормящими отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение препарата противопоказано женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований по влиянию препарата на фертильность нет.

Валсартан

Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут, что в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (пероральная доза 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, регистрировались обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные влияния на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У пациентов может возникать головокружение или чувство слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза лекарственного средства — 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение лекарственного средства артериальное давление пациента должно контролироваться неизменными дозами монопрепаратов, которые принимаются одновременно. Доза лекарственного средства должна соответствовать дозам отдельных компонентов комбинации, применяемым на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза лекарственного средства — 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав лекарственного средства входит гидрохлоротиазид, оно противопоказано пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Поскольку в состав лекарственного средства входит валсартан, оно противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, и поэтому лекарственное средство не показано для этой группы пациентов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не разработаны. При переводе пациентов с гипертонической болезнью (см. раздел «Показания») с нарушением функции печени на лекарственное средство следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения лекарственного средства, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности регулярно контролируя артериальное давление, применять лекарственное средство у пациентов пожилого возраста, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению лекарственного средства у этой группы пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на лекарственное средство следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Способ применения

Лекарственное средство применять перорально. Можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дети.

Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства у педиатрической популяции (до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия.

Передозировка

Симптомы

Нет данных о передозировке лекарственного средства. Основной возможный симптом передозировки — выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к выраженной вазодилатации периферических сосудов и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствия передозировки амлодипина, который может проявляться через 24–48 часов после приема и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке лекарственного средства требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и дыхательной системы, укладывание пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть полезны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для уменьшения эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, может быть целесообразно вызвать рвоту или промыть желудок. При применении активированного угля здоровым добровольцам в течение 2 часов после приема амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усугублению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов.

Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Побочные реакции

Профиль безопасности применения лекарственного средства, представленный ниже, основан на результатах клинических исследований, а также на данных по безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения лекарственного средства оценивалась при максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в рамках контролируемого краткосрочного (8 недель) клинического исследования с участием 2271 пациента, из которых 582 получали валсартан в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активно контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии были головокружение и гипотензия (0,7 %).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не было выявлено никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении трехкомпонентной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двухкомпонентной терапии действующими веществами лекарственного средства.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в трехкомпонентной комбинации ослабляло гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Перечень побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид, а также отдельно амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида по системам органов (в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]).

Частота определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10; часто — от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто — от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко — от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; неизвестно — невозможно определить по имеющимся данным.

Таблица 2

Системы органов	Побочные реакции	Частота
Системы органов	Побочные реакции	Демеркон	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлоротиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)	--	--	--	Неизвестно
Система крови и лимфатическая система	Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга	--	--	--	Очень редко
	Снижение уровней гемоглобина и гематокрита	--	--	Неизвестно	--
	Гемолитическая анемия	--	--	--	Очень редко
	Лейкопения	--	Очень редко	--	Очень редко
	Нейтропения	--	--	Неизвестно	--
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	--	Очень редко	Неизвестно	Редко
	Апластическая анемия	--	--	--	Неизвестно
Иммунная система	Повышенная чувствительность	--	Очень редко	Неизвестно	Очень редко
Обмен веществ и питание	Анорексия	Нечасто	--	--	--
	Гиперкальциемия	Нечасто	--	--	Редко
	Гипергликемия	--	Очень редко	--	Редко
	Гиперлипидемия	Нечасто	--	--	--
	Гиперурикемия	Нечасто	--	--	Часто
	Гиперхлоремический алкалоз	--	--	--	Очень редко
	Гипокалиемия	Часто	--	--	Очень часто
	Гипомагниемия	--	--	--	Часто
	Гипонатриемия	Нечасто	--	--	Часто
	Ухудшение метаболических признаков диабета	--	--	--	Редко
Психика	Депрессия	--	Нечасто	--	Редко
	Бессонница / нарушения сна	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Изменения настроения	--	Нечасто	--
	Апатия	--	Редко	--	--
Нервная система	Нарушение координации	Нечасто	--	--	--
	Головокружение	Часто	Часто	--	Редко
	Постуральное головокружение, головокружение при напряжении	Нечасто	--	--	--
	Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	--	--
	Экстрапирамидный синдром	--	Неизвестно	--	--
	Головная боль	Часто	Часто	--	Редко
	Гипертония	--	Очень редко	--	--
	Летаргия	Нечасто	--	--	--
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Периферическая нейропатия, нейропатия	Нечасто	Очень редко	--	--
	Сонливость	Нечасто	Часто	--	--
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	--	--
	Тремор	--	Нечасто	--	--
	Гипестезия	--	Нечасто	--	--
Органы зрения	Нарушение зрения	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Расстройства зрения	--	Нечасто	--	--
	Острая закрытоугольная глаукома	--	--	--	Неизвестно
	Хориоидальный выпот	--	--	--	Неизвестно
Органы слуха и лабиринта	Шум в ушах	--	Нечасто	--	--
Органы слуха и лабиринта	Вертиго	Нечасто	--	Нечасто	--
Сердце	Пальпитация	--	Часто	--	--
	Тахикардия	Нечасто	--	--	--
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	--	Очень редко	--	Редко
	Инфаркт миокарда	--	Очень редко	--	--
Сосудистая система	Приливы крови	--	Часто	--	--
	Артериальная гипотензия	Часто	Нечасто	--	--
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	--	--	Часто
	Флебит, тромбофлебит	Нечасто	--	--	--
	Васкулит	--	Очень редко	Неизвестно	--
Дыхательная система, органы средостения и грудной клетки	Кашель	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Одышка	Нечасто	Нечасто	--	--
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»), отек легких, пневмонит	--	--	--	Очень редко
	Ринит	--	Нечасто	--	--
	Раздражение горла	Нечасто	--	--	--
Пищеварительная система	Абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Редко
	Кишечный ангионевротический отек	--	--	Очень редко	--
	Неприятный запах при дыхании	Нечасто	--	--	--
	Изменение частоты дефекации	--	Нечасто	--	--
	Запор	--	--	--	Редко
	Снижение аппетита	--	--	--	Часто
	Диарея	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	--	--
	Диспепсия	Часто	Нечасто	--	--
	Гастрит	--	Очень редко	--	--
	Гиперплазия десен	--	Очень редко	--	--
	Тошнота	Нечасто	Часто	--	Часто
	Панкреатит	--	Очень редко	--	Очень редко
	Рвота	Нечасто	Нечасто	--	Часто
Печень и желчевыводящие пути	Повышение уровней ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови	--	Очень редко**	Неизвестно	--
	Гепатит	--	Очень редко	--	--
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	--	Очень редко	--	Редко
Кожа и подкожная клетчатка	Алопеция	--	Нечасто	--	--
	Ангионевротический отек	--	Очень редко	Неизвестно	--
	Буллезный дерматит	--	--	Неизвестно	--
	Кожные реакции, схожие с красной волчанкой, рецидив кожной формы красной волчанки	--	--	--	Очень редко
	Многоформная эритема	--	Очень редко	--	Неизвестно
	Экзантема	--	Нечасто	--	--
	Гипергидроз	Нечасто	Нечасто	--	--
	Реакции фоточувствительности*	--	Очень редко	--	Редко
	Зуд	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Пурпура	--	Нечасто	--	Редко
	Высыпания	--	Нечасто	Неизвестно	Часто
	Изменение цвета кожи	--	Нечасто	--	--
	Крапивница и другие формы высыпаний	--	Очень редко	--	Часто
	Некротический васкулит и токсический эпидермальный некролиз	--	Неизвестно	--	Очень редко
	Эксфолиативный дерматит	--	Очень редко	--	--
	Синдром Стивенса — Джонсона	--	Очень редко	--	--
	Отек Квинке	--	Очень редко	--	--
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	Артралгия	--	Нечасто	--	--
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отек суставов	Нечасто	--	--	--
	Спазмы мышц	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Слабость мышц	Нечасто	--	--	--
	Миалгия	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Боль в конечностях	Нечасто	--	--	--
	Отек лодыжки	--	Часто	--	--
Почки и мочевыделительная система	Повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Нечасто	--	Неизвестно	--
	Нарушение мочеиспускания		Нечасто
	Никтурия	--	Нечасто	--	--
	Поллакиурия	Часто	Нечасто	--	--
	Почечная дисфункция	--	--	--	Неизвестно
	Острая почечная недостаточность	Нечасто	--	--	Неизвестно
	Почечная недостаточность и нарушения функции почек	--	--	Неизвестно	Редко
Репродуктивная система и молочные железы	Импотенция	Нечасто	Нечасто	--	Часто
Репродуктивная система и молочные железы	Гинекомастия	--	Нечасто	--	--
Общее состояние и место введения	Абазия, нарушение походки	Нечасто	--	--	--
	Астения	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Дискомфорт, недомогание	Нечасто	Нечасто	--	--
	Слабость	Часто	Часто	Нечасто	--
	Некардиальная боль в грудной клетке	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отеки	Часто	Часто	--	--
	Пирексия	--	--	--	Неизвестно
	Боль	--	Нечасто	--	--
Лабораторные показатели	Повышение уровня липидов		--		Очень часто
	Повышение уровня азота мочевины	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто	--	--	--
	Глюкозурия				Редко
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня калия в крови	--	--	Неизвестно	--
	Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто	--	--
	Снижение массы тела	--	Нечасто	--	--

*См. раздел «Особенности применения. Фоточувствительность».

**Больше связано с холестазом.

Описание отдельных побочных реакций

Немеланомный рак кожи: согласно имеющимся данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная зависимость «доза — ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света и влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.