Дазатиниб-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Дазатиниб-Тева (Dasatinib-Teva)

Состав:

действующее вещество: дазатиниб (в виде дазатиниба моногидрата);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дазатиниба (в виде дазатиниба моногидрата) 50 мг или 70 мг;

вспомогательные вещества: ядро: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза (тип Е), натрия кроскармеллоза (тип А), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), магния стеарат (Е 572); пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 (Е 464), диоксид титана (Е 171), триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с фаской и тиснением «50» на одной стороне таблетки;

таблетки 70 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с фаской и тиснением «70» на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дазатиниб.

Код АТХ L01EA02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Дазатиниб подавляет активность BCR-ABL-киназы и семейства киназ SRC, а также многих других отдельных онкогенных киназ, включая c-KIT, киназы рецептора эфрина (EPH) и рецептора PDGFβ. Дазатиниб — это мощный субнаномолярный ингибитор BCR-ABL-киназы, эффективность которого проявляется уже при концентрации 0,6–0,8 нМ. Дазатиниб связывается как с активной, так и с неактивной формами BCR-ABL-фермента.

Механизм действия

Дазатиниб in vitro действует на клеточные линии лейкоза, представляющие как чувствительные, так и резистентные к иматинибу формы заболевания. Эти доклинические исследования показывают, что дазатиниб способен преодолевать резистентность к иматинибу, обусловленную гиперэкспрессией BCR-ABL, мутацией домена киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. Кроме того, дазатиниб ингибирует семейство киназ SRC в субнаномолярных концентрациях.

В условиях in vivo в отдельных экспериментах на мышиных моделях хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) дазатиниб останавливал прогрессирование хронической фазы ХМЛ в бластный криз и удлинял продолжительность жизни мышей с ксенотрансплантатами клеточных линий пациентов с ХМЛ, включая поражение центральной нервной системы (ЦНС).

Фармакокинетика

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 229 здоровых взрослых добровольцев и 84 пациентов.

Абсорбция

Дазатиниб быстро абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация достигается через 0,5–3 часа. После перорального применения увеличение средней экспозиции (AUCτ) приблизительно пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 25 мг до 120 мг дважды в сутки. Общий средний терминальный период полувыведения дазатиниба у пациентов составляет приблизительно 5–6 часов.

У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира, наблюдалось увеличение средней AUC дазатиниба на 14 %. Прием пищи с низким содержанием жира за 30 минут до приема дазатиниба приводил к увеличению средней AUC дазатиниба на 21 %. Наблюдаемое влияние пищи не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции. Вариабельность экспозиции дазатиниба была более выраженной при приеме натощак (47 % КВ [коэффициент вариации]), чем после приема с пищей с низким содержанием жира (39 % КВ) или с высоким содержанием жира (32 % КВ).

Анализ популяционной фармакокинетики у пациентов показал, что вариабельность экспозиции дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (44 % КВ), и в меньшей степени — межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и межиндивидуальной вариабельностью клиренса (30 % и 32 % КВ соответственно). Ожидается, что эта случайная внутрииндивидуальная вариабельность экспозиции в отдельные моменты времени не повлияет на кумулятивную экспозицию, эффективность или безопасность препарата.

Распределение

Дазатиниб у пациентов имеет большой кажущийся объем распределения (2505 л) и коэффициент вариации (93 %), что указывает на обширное распределение препарата в экстраваскулярном пространстве. Согласно in vitro исследованиям, связывание дазатиниба с белками плазмы крови при клинически значимых концентрациях составляет приблизительно 96 %.

Биотрансформация

Дазатиниб интенсивно метаболизируется в организме человека, при этом в образовании его метаболитов участвует множество ферментов. У здоровых добровольцев, получавших 100 мг дазатиниба, меченного изотопом углерода [14C], неизмененный дазатиниб составлял 29 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация и активность в плазме крови, измеренные in vitro, указывают на то, что метаболиты дазатиниба, вероятнее всего, не играют значительной роли в изучаемом фармакологическом действии препарата. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба.

Элиминация

Среднее значение терминального периода полувыведения дазатиниба составляет от 3 до 5 часов. Среднее значение кажущегося клиренса после перорального приема составляет 363,8 л/ч (КВ 81,3 %).

Нарушения функции печени и почек

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику однократной дозы дазатиниба изучали у 8 пациентов со средней степенью нарушения функции печени, получавших дазатиниб в дозе 50 мг, и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, получавших дозу 20 мг, по сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими дозу 70 мг. Средние значения Cmax и AUC дазатиниба, скорректированные на дозу 70 мг, были снижены на 47 % у пациентов со средними нарушениями функции печени по сравнению со снижением на 8 % у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени средние значения Cmax и AUC, скорректированные на дозу 70 мг, были снижены на 43 % и 28 % соответственно по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Дазатиниб и его метаболиты минимально выводятся почками.

Дети

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 педиатрических пациентов с лейкозом или солидными опухолями (72 пациента получали препарат в форме таблеток и 32 — в форме порошка для оральной суспензии).

В фармакокинетическом исследовании у педиатрических пациентов экспозиция дазатиниба (Cavg, Cmin и Cmax), нормализованная по дозе, оказалась схожей у 21 пациента с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+).

Фармакокинетику дазатиниба в форме таблеток оценивали у 72 педиатрических пациентов с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 до 120 мг/м² один раз в сутки и от 50 до 110 мг/м² дважды в сутки. Объединенные данные двух исследований показали, что дазатиниб быстро абсорбируется. Среднее значение Tmax наблюдалось через 0,5–6 часов после приема, а средний период полувыведения варьировал от 2 до 5 часов для всех доз и всех возрастных групп. Фармакокинетика дазатиниба была дозопропорциональной, у детей наблюдалось дозозависимое увеличение экспозиции. Не было существенной разницы в фармакокинетике дазатиниба между детьми и подростками. Нормализованные по дозе средние геометрические значения Cmax, AUC (0–t) и AUC (inf) дазатиниба были схожими у детей и подростков при различных дозах. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что рекомендованная дозировка таблеток в зависимости от массы тела (см. раздел «Способ применения и дозы») будет обеспечивать экспозицию, сопоставимую с экспозицией таблеток в дозе 60 мг/м². Эти данные следует учитывать при планировании перевода пациентов с таблеток на порошок для оральной суспензии или наоборот.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева назначается для лечения взрослых пациентов с:

впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе;
ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
острым Ph+ лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфатическим бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущего лечения.

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева назначается для лечения детей с:

впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства.

Меры предосторожности.

Таблетки состоят из ядра и пленочной оболочки, которая предотвращает воздействие действующего вещества на медицинских работников. При работе со случайно измельченными или разрушенными таблетками рекомендуется использовать латексные или нитриловые перчатки, чтобы минимизировать риск попадания препарата в организм через кожу. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с законодательством.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатиниба в плазме крови

Исследования in vitro показали, что дазатиниб является субстратом фермента CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На основании исследований in vitro установлено, что при клинически значимых концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 96 %. Исследования взаимодействия дазатиниба с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками крови, не проводились. Способность дазатиниба вытеснять другие препараты из связывания с белками (и наоборот) и клиническое значение этого неизвестны.

Лекарственные вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатиниба в плазме крови

При применении дазатиниба после 8 дней ежедневного приема 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба снизилась на 82 %. Другие лекарственные средства — индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой обыкновенный [Hypericum perforatum]), также могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется.

Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует применять альтернативные лекарственные средства, которые в меньшей степени индуцируют этот фермент. Допускается одновременное применение с дазатинибом дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4. Прогнозируется, что AUC дазатиниба снизится приблизительно на 25 % при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не является клинически значимым.

Антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное подавление секреции соляной кислоты антагонистами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом), вероятно, снижает экспозицию дазатиниба. У здоровых добровольцев применение фамотидина за 10 часов до приема одной дозы дазатиниба снижало экспозицию дазатиниба на 61 %. В исследовании с участием 14 здоровых добровольцев однократная доза дазатиниба 100 мг через 22 часа после четырех дней приема омепразола в дозе 40 мг в состоянии динамического равновесия снизила AUC дазатиниба на 43 %, а Cmax дазатиниба — на 42 %. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо антагонистов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы для пациентов, принимающих дазатиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Доклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от pH. У здоровых добровольцев одновременное применение антацидных средств на основе гидроксида магния и гидроксида алюминия с дазатинибом снизило AUC одной дозы дазатиниба на 55 %, а Cmax — на 58 %. Однако, когда антацидные средства принимали за 2 часа до применения одной дозы дазатиниба, значимых изменений в концентрации и экспозиции дазатиниба не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать за 2 часа до или после применения дазатиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные вещества, концентрацию которых в плазме крови может изменять дазатиниб

Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить экспозицию субстрата CYP3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев однократная доза 100 мг дазатиниба увеличила AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20 % и 37 % соответственно. Нельзя исключать, что более выраженный эффект будет наблюдаться после нескольких доз дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, необходимо с осторожностью применять субстраты CYP3A4, имеющие узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциальной возможности взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

Дети

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Клинически значимые взаимодействия

Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому возможны взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с данным препаратом, которые в основном метаболизируются или модулируют активность CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами — мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) может повысить экспозицию дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами — индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum ]), может значительно снизить экспозицию дазатиниба, потенциально повышая риск неэффективности лечения. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, следует назначать альтернативные лекарственные средства с меньшим потенциалом индукции CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на применение дазатиниба одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дазатиниба и антагонистов H2-рецепторов (например, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (например, омепразол) или препаратов на основе гидроксида магния / гидроксида алюминия может снизить экспозицию дазатиниба. Поэтому антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы не рекомендуется применять одновременно, а препараты на основе гидроксида магния / гидроксида алюминия следует применять за 2 часа до или после применения дазатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

На основании результатов фармакокинетического исследования однократной дозы пациенты с нарушением функции печени лёгкой, умеренной или тяжёлой степени могут получать рекомендованную начальную дозу (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая ограничения данного клинического исследования, пациентам с нарушением функции печени рекомендуется применять дазатиниб с осторожностью.

Важные побочные реакции

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом было связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Такие реакции возникают ранее и чаще у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Взрослым пациентам с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, получающим монотерапию дазатинибом, необходимо проводить полный анализ крови еженедельно в течение первых 2 месяцев, а затем 1 раз в месяц или по клиническим показаниям. Взрослым пациентам и детям с хронической фазой ХМЛ необходимо проводить полный анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, а затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. Педиатрическим пациентам с Ph+ ОЛЛ, получающим дазатиниб в комбинации с химиотерапией, перед началом каждого курса химиотерапии и по клиническим показаниям следует проводить общий анализ крови. Во время консолидационных курсов химиотерапии общий анализ крови следует проводить каждые 2 дня до восстановления (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В целом миелосупрессия является обратимой и обычно преодолевается путём временного прекращения применения дазатиниба или путём снижения дозы препарата.

Кровотечение. Среди пациентов с хронической фазой ХМЛ (n = 548) у 5 пациентов (1 %), принимавших дазатиниб, наблюдались кровотечения 3 или 4 степени. В клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, принимавших рекомендованную дозу дазатиниба (n = 304), тяжёлое кровоизлияние в ЦНС возникало у 1 % пациентов. Один случай, связанный с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (CTC), был летальным.

Кровотечения со стороны ЖКТ 3 или 4 степени возникали у 6 % пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, которые в целом требовали приостановки лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникали у 2 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Дополнительные исследования тромбоцитов in vitro и in vivo свидетельствуют, что лечение дазатинибом оказывает обратимое действие на активацию тромбоцитов. Необходимо соблюдать осторожность, если пациенты должны принимать лекарственные средства, снижающие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты.

Задержка жидкости. Дазатиниб связан с задержкой жидкости. В III фазе клинического исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе задержку жидкости 3 или 4 степени выявили у 13 пациентов (5 %) группы, получавшей дазатиниб, и у 2 пациентов (1 %) группы, получавшей иматиниб, в течение не менее 60 месяцев наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов с хронической фазой ХМЛ, лечившихся с применением дазатиниба, задержка жидкости тяжёлой степени была зарегистрирована у 32 пациентов (6 %), принимавших дазатиниб в рекомендованной дозе (n = 548). В ходе клинических исследований пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или с Ph+ ОЛЛ, принимавших дазатиниб в рекомендованной дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8 % пациентов, включая плевральный выпот 3 или 4 степени у 7 % пациентов и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 1 % пациентов. Среди этих пациентов отёк лёгких 3 или 4 степени и лёгочная гипертензия были зарегистрированы по 1 % соответственно.

Пациентам, у которых развиваются симптомы, указывающие на плевральный выпот, такие как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать торакоцентеза и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно преодолеваются поддерживающими мерами, включающими диуретики и короткий курс стероидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов старше 65 лет выше вероятность плеврального выпота, одышки, кашля, перикардиального выпота и застойной сердечной недостаточности, чем у пациентов моложе, поэтому пациенты пожилого возраста требуют особого контроля. У пациентов с плевральным выпотом также были зарегистрированы случаи хилоторакса (см. раздел «Побочные реакции»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Сообщалось о ЛАГ (прекапиллярной лёгочной артериальной гипертензии, подтверждённой катетеризацией правых отделов сердца), связанной с лечением дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в частности после более чем 1 года лечения.

Пациентов необходимо обследовать на наличие признаков и симптомов основного сердечно-лёгочного заболевания перед началом лечения дазатинибом. Эхокардиографию следует проводить в начале лечения пациентам с симптомами заболевания сердца и рассмотреть её необходимость для пациентов с факторами риска развития сердечно-лёгочных заболеваний. Пациентов, у которых после начала лечения развиваются одышка и утомляемость, необходимо обследовать на общие причины возникновения подобных симптомов, в частности плевральный выпот, отёк лёгких, анемию или инфильтрацию лёгких. В соответствии с рекомендациями по лечению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), на время обследования необходимо уменьшить дозу дазатиниба или приостановить его применение. Если не будет найдено объяснения или если после снижения дозы или приостановки лечения не наступит улучшение, необходимо рассмотреть диагноз ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим рекомендациям. Если ЛАГ подтверждается, применение дазатиниба необходимо окончательно прекратить. Наблюдение за пациентом следует осуществлять в соответствии со стандартными рекомендациями. После прекращения лечения дазатинибом у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамики и клинических показателей.

Удлинение интервала QT. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что дазатиниб может удлинять реполяризацию желудочков сердца (интервал QT). Среди 258 пациентов, принимавших дазатиниб, и 258 пациентов, принимавших иматиниб, в течение не менее 60 месяцев наблюдения в III фазе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе у 1 пациента (< 1 %) в каждой группе был зафиксирован удлинённый интервал QTс, зарегистрированный как побочная реакция. Медиана изменений интервала QTcF (скорректированный по формуле Фредерика) относительно исходного значения составила 3,0 мс у пациентов, принимавших дазатиниб, по сравнению с 8,2 мс у пациентов, принимавших иматиниб. У одного пациента (< 1 %) в каждой группе был интервал QTcF > 500 мс. Среди 865 пациентов с лейкозом, принимавших дазатиниб, во II фазе клинических исследований средние изменения интервала QTcF составили 4–6 мс относительно исходного значения; верхняя граница 95 % доверительного интервала для всех средних изменений относительно исходных значений составила < 7 мс (см. раздел «Побочные реакции»).

Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения иматинибом, получавших дазатиниб в клинических исследованиях, у 15 (1 %) зафиксировали удлинение интервала QTс как побочную реакцию, у 21 пациента (1 %) был QTcF > 500 мс.

Дазатиниб необходимо применять с осторожностью пациентам, у которых есть или может развиться удлинение QTс. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, а также получающие высокодозовую кумулятивную антрациклиновую терапию. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до применения дазатиниба.

Побочные реакции со стороны сердца. Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании у 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями. О побочных реакциях со стороны сердца в виде застойной сердечной недостаточности / сердечной дисфункции, перикардиального выпота, аритмии, сердцебиения, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) сообщалось у пациентов, принимавших дазатиниб. Побочные реакции со стороны сердца чаще всего возникали у пациентов с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (такими как гипертензия, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (таких как ранее проведённое чрескожное коронарное вмешательство, установленная ишемическая болезнь сердца) на предмет клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение.

Если развиваются указанные клинические признаки или симптомы, врачам следует временно приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения, специфического для пациентов с ХМЛ. После разрешения необходимо провести функциональную диагностику, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатиниб можно продолжить принимать в прежней дозе при условии, что побочные реакции были лёгкой/средней степени (≤ 2 степени), и в сниженных дозах — при побочных реакциях тяжёлой степени (≥ 3 степени) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, продолжающими лечение. Пациенты с неконтролируемыми или значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования.

Тромботическая микроангиопатия (TMA). Применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL было связано с ТМА, включая отдельные сообщения о дазатинибе (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, принимающего дазатиниб, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, лечение дазатинибом следует прекратить и провести тщательную оценку, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение дазатинибом возобновлять не следует.

Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникала после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях была выявлена острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавшие трансплантации печени или приводившие к летальному исходу. Пациенты должны пройти тестирование на инфекцию вируса гепатита В (ВГВ) до начала лечения дазатинибом. Перед началом лечения пациентам, имеющим положительные результаты серологических исследований гепатита В (включая тех, у кого заболевание в активной форме), а также пациентам, получившим положительный результат проверки на ВГВ-инфекцию во время лечения, следует проконсультироваться у специалистов по поводу печеночной недостаточности и лечения гепатита В.

Необходимо тщательно наблюдать за носителями вируса гепатита В, которым требуется лечение дазатинибом, на наличие признаков и симптомов активной ВГВ-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на рост и развитие детей. В ходе исследований дазатиниба у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (хронической фазой), имевших резистентность/непереносимость иматинибу, а также у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее не получавших лечение, побочные явления, вызванные препаратом, связанные с ростом и развитием костей, после не менее чем 2 лет лечения зарегистрированы у 6 (4,6 %) пациентов, в том числе у одного — тяжёлой степени (задержка роста 3 степени). Эти 6 случаев включали задержку эпифизарного сращения, остеопению, задержку роста и гинекомастию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Приведённые результаты трудно интерпретировать в контексте хронических заболеваний, таких как ХМЛ, и они требуют длительного наблюдения.

В ходе исследований дазатиниба в комбинации с химиотерапией, проведённых у педиатрических пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ, побочные эффекты, вызванные препаратом, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6 %) пациента после не более чем 2 лет лечения. Это была остеопения 1 степени.

В ходе клинических исследований у детей, получавших дазатиниб, наблюдалась задержка роста (см. раздел «Побочные реакции»). После не более чем 2 лет лечения была зафиксирована тенденция к снижению ожидаемого роста в той же степени, что наблюдалась при применении только химиотерапии, без влияния на ожидаемую массу тела и индекс массы тела (ИМТ) и без связи с гормональными факторами нарушения или другими отклонениями в результатах лабораторных показателей. Рекомендуется мониторинг роста и развития костей у детей.

Лактоза. Этот лекарственный препарат содержит 131,3 мг лактозы моногидрата в суточной дозе 100 мг и 183,8 мг лактозы моногидрата в суточной дозе 140 мг (две таблетки по 70 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Опыт пациентов позволяет предположить, что дазатиниб вызывает врождённые пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредное фармакологическое воздействие на плод, если препарат применять во время беременности.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Дазатиниб-Тева не следует принимать во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если Дазатиниб-Тева применяется во время беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью

Информация о проникновении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна/ограничена. Физико-химические и имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные указывают на то, что дазатиниб проникает в грудное молоко, поэтому риск для новорождённого не может быть исключён.

В период применения лекарственного препарата Дазатиниб-Тева кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования на животных (самки и самцы крыс) показали, что дазатиниб не влияет на их фертильность. Врачи и другие медицинские работники должны проконсультировать мужчин соответствующего возраста по поводу возможного влияния дазатиниба на фертильность. Такие консультации могут предусматривать рассмотрение возможности консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить, что во время лечения дазатинибом могут возникнуть такие побочные реакции, как головокружение или помутнение зрения. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкозом.

Дозировка

Взрослые пациенты

Рекомендуемая начальная доза дазатиниба при ХМЛ в хронической фазе — 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза дазатиниба при фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе) при ХМЛ или Ph+ ОЛЛ составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (Ph+ ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ОЛЛ)

Доза для детей и подростков определяется с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатиниб применяется перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или порошка для оральной суспензии. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще, при необходимости. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для этой категории пациентов рекомендуется применять порошок для оральной суспензии). Увеличение или уменьшение дозы рекомендуется на основании индивидуальной реакции пациента и переносимости. Опыт лечения дазатинибом у детей в возрасте до 1 года отсутствует.

Таблетки Дазатиниб-Тева, покрытые пленочной оболочкой, и порошок дазатиниба для оральной суспензии не являются биоэквивалентными. Пациенты, которые могут глотать таблетки и хотят перейти с порошка дазатиниба для оральной суспензии на применение таблеток Дазатиниб-Тева, или пациенты, которые не могут глотать таблетки и хотят перейти с таблеток на применение оральной суспензии, могут сделать это исключительно при условии соблюдения правильных рекомендаций по дозировке для выбранной лекарственной формы.

Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток дазатиниба для детей приведена в таблице 1.

Таблица 1

Дозировка таблеток дазатиниба для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ОЛЛ

Масса тела (кг)a	Суточная доза (мг)
От 10 до менее чем 20 кг	40 мг
От 20 до менее чем 30 кг	60 мг
От 30 до менее чем 45 кг	70 мг
От 45 кг	100 мг

a Таблетки не рекомендуется применять пациентам с массой тела менее 10 кг. Для этой категории пациентов рекомендуется применять порошок для оральной суспензии.

Продолжительность лечения

В клинических исследованиях лечение дазатинибом взрослых с Ph+ ХМЛ-ХФ, в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе), Ph+ ГЛЛ и детей с Ph+ ХМЛ-ХФ продолжалось до момента прогрессирования заболевания или выявления непереносимости у пациента. Влияние прекращения лечения на отдалённые исходы заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [в частности полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО) и молекулярного ответа MR4.5] не изучалось.

В клинических исследованиях лечение дазатинибом педиатрических пациентов с Ph+ ГЛЛ проводилось непрерывно с добавлением к последовательным блокам основной химиотерапии в течение не более 2 лет. Пациентам, которым будет проведена последующая трансплантация стволовых клеток, дазатиниб можно применять в течение дополнительного года после трансплантации.

Для достижения рекомендуемой дозы дазатиниб доступен в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг и 140 мг, а также дазатиниб доступен в форме порошка для оральной суспензии. Рекомендуется увеличивать или уменьшать дозу в зависимости от ответа или переносимости препарата пациентом.

Постепенное увеличение дозы

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ ГЛЛ повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ ГЛЛ) разрешалось для пациентов, которые не имели гематологического или цитогенетического ответа при рекомендованной начальной дозе.

Рекомендации по постепенному увеличению дозы детям с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые не достигают гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа в установленные сроки в соответствии с действующими рекомендациями по лечению и которые нормально переносят терапию, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Постепенное повышение дозы для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе

	Доза (максимальная суточная доза)
	Начальная доза	Повышение дозы
Таблетки	40 мг	50 мг
	60 мг	70 мг
	70 мг	90 мг
	100 мг	120 мг

Постепенное повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ОЛЛ, поскольку у этих пациентов дазатиниб применяется в сочетании с химиотерапией.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Миелосупрессия

В клинических исследованиях миелосупрессию контролировали путем пропуска дозы, уменьшения дозы или прекращения приема исследуемого препарата. При необходимости применяли переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор роста использовали у пациентов со стойкой миелосупрессией. Рекомендации по коррекции дозы для взрослых представлены в таблице 3. Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ-ХФ представлены в таблице 4.

Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ при применении препарата в сочетании с химиотерапией представлены отдельным абзацем под таблицами.

Таблица 3

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых

Взрослые с ХМЛ в хронической фазе (начальная доза от 100 мг 1 раз в сутки)

Лейкоциты < 0,5×109/л

и/или

тромбоциты < 50×109/л

Прекратить лечение до тех пор, пока уровень лейкоцитов не достигнет ≥ 1,0×109/л, а уровень тромбоцитов — ≥ 50×109/л.
2. Возобновить лечение начальной дозой.
3. Если уровень тромбоцитов < 25×109/л и/или уровень лейкоцитов снова снижается до < 0,5×109/л в течение > 7 дней, повторить пункт 1 и продолжить лечение с уменьшенной дозой 80 мг 1 раз в сутки при втором эпизоде. При третьем эпизоде уменьшить дозу до 50 мг 1 раз в сутки (для пациентов с впервые установленным диагнозом) или прекратить лечение (при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб).

Взрослые в фазе акселерации, бластной фазе ХМЛ и Ph+ ГЛЛ (начальная доза от 140 мг 1 раз в сутки)

Лейкоциты < 0,5×109/л

и/или

тромбоциты < 10×109/л

Оценить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение до достижения уровня лейкоцитов ≥ 1,0×109/л и уровня тромбоцитов ≥ 20×109/л, после чего продолжить терапию начальной дозой.
Если цитопения повторяется, повторить действия из пункта 1 и продолжить лечение с уменьшенной дозы — 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) и 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод).
Если цитопения связана с лейкозом, рассмотреть возможность постепенного увеличения дозы до 180 мг 1 раз в сутки.

АКН — абсолютное количество нейтрофилов

Таблица 4

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Если цитопения сохраняется более 3 недель, выяснить, связана ли цитопения с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение до тех пор, пока АКН* не достигнет ≥ 1,0×10⁹/л, а уровень тромбоцитов — ≥ 75×10⁹/л, после чего продолжить лечение начальной дозой или уменьшенной дозой. Если цитопения возникает снова, повторно провести пункцию или биопсию костного мозга и возобновить лечение с уменьшенной дозой.		Доза (максимальная суточная доза)
		Исходная начальная доза	Одноступенчатое уменьшение дозы	Двухступенчатое уменьшение дозы
	Таблетки	40 мг	20 мг	*
		60 мг	40 мг	20 мг
		70 мг	60 мг	50 мг
		100 мг	80 мг	70 мг

АКН — абсолютное количество нейтрофилов

* Таблетка с меньшей дозой не выпускается.

Если при лечении педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ нейтропения или тромбоцитопения ≥ 3 степени повторяется во время полного гематологического ответа, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева должно быть временно прекращено, а затем может быть возобновлено в меньшей дозе. Временное снижение дозы при промежуточных степенях цитопении следует проводить при необходимости.

Детям с Ph+ ОЛЛ модификация дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 дней, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует прервать и возобновить той же дозой, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, необходимо провести исследование костного мозга для оценки клеточности и процента бластов. Если клеточность костного мозга составляет < 10 %, лечение дазатинибом следует временно прекратить до достижения АКН > 500/мкл (0,5×109/л), после чего лечение может быть возобновлено в полной дозе.

Если клеточность костного мозга составляет > 10 %, может быть рассмотрено возобновление лечения препаратом Дазатиниб-Тева.

Негематологические побочные реакции

При возникновении умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до исчезновения побочной реакции или возвращения к исходному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, лечение следует продолжить той же дозой, однако если побочная реакция повторяется, дозу необходимо снизить. При возникновении тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо прекратить до исчезновения побочной реакции. Затем лечение можно возобновить соответствующим образом с меньшей дозой в зависимости от исходной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших 100 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим снижением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, получавших 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется снизить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим снижением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует соблюдать рекомендации по снижению дозы дазатиниба, как для гематологических побочных реакций, приведенных выше. Для детей с Ph+ ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, при необходимости, следует снизить дозу на один уровень в соответствии с вышеуказанными рекомендациями по снижению дозы для гематологических побочных реакций.

Плевральный выпот

Если диагностирован плевральный выпот, применение дазатиниба необходимо приостановить до обследования пациента, исчезновения симптомов или возвращения к исходному состоянию. Если эпизод не проходит в течение примерно одной недели, следует рассмотреть целесообразность проведения курса диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба в той же дозе. После прохождения следующего эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба, снизив дозу на один уровень. После прохождения тяжелого эпизода (3 или 4 степени) лечение можно возобновить, снизив, при необходимости, дозу в зависимости от исходной тяжести побочной реакции.

Снижение дозы при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с лекарственным средством Дазатиниб-Тева (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат, который не подавляет или минимально подавляет активность фермента. Если дазатиниб необходимо применять с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть снижение дозы до:

40 мг в сутки для пациентов, принимающих 140 мг ежедневно;
20 мг в сутки для пациентов, принимающих 100 мг ежедневно;
20 мг в сутки для пациентов, принимающих 70 мг ежедневно.

Для пациентов, принимающих 60 мг или 40 мг в сутки, необходимо рассмотреть временное прекращение применения дазатиниба до окончания приема ингибитора CYP3A4 или переход на более низкую дозу с использованием порошка для оральной суспензии. Возобновлять применение препарата следует через 1 неделю (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора CYP3A4.

Эти сниженные дозы препарата предполагают коррекцию площади под кривой (AUC) до диапазона, наблюдаемого без применения ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные по этим корректировкам дозы у пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP3A4, отсутствуют. Если Дазатиниб-Тева плохо переносится пациентом после снижения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение препарата Дазатиниб-Тева до окончания приема ингибитора. Увеличивать дозу лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует через 1 неделю (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с возрастом, не наблюдалось. Нет необходимости в рекомендациях по особому дозированию для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты с нарушениями функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени могут принимать рекомендованную начальную дозу. Однако таким пациентам следует применять дазатиниб с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинических исследований применения дазатиниба у пациентов со сниженной функцией почек не проводили (в исследовании с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, а в исследовании с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 1,5×ВГН). В связи с тем, что почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет < 4 %, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью.

Способ применения

Лекарственное средство Дазатиниб-Тева применяется перорально. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или разжевывать — их необходимо глотать целиком, чтобы сохранить однородность дозирования и минимизировать риск контакта с кожей. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя растворять, поскольку эффект от препарата у пациентов, принимающих растворенную таблетку, ниже, чем у тех, кто глотает целую таблетку.

Дазатиниб-Тева можно принимать с едой или без нее, но всегда следует принимать постоянно утром или вечером (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов, которые не могут глотать таблетки, доступен порошок для оральной суспензии. Лекарственное средство Дазатиниб-Тева не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для этой категории пациентов рекомендовано применять порошок для оральной суспензии). Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года.

Передозировка.

Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Максимальная передозировка дозой 280 мг в сутки в течение одной недели была зафиксирована у двух пациентов, у обоих впоследствии наблюдалось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатиниб связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет возможной миелосупрессии и оказывать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Ниже приведённые данные отражают влияние дазатиниба в монотерапии во всех дозах, которые исследовались в клинических исследованиях (N = 2900), включая 324 взрослых пациента с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ или ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе, у которых наблюдалась резистентность или непереносимость иматиниба, и 188 детей.

У 2712 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ОЛЛ медиана продолжительности лечения составила 19,2 месяца (диапазон 0–93,2 месяца). В рандомизированном клиническом исследовании, проведённом у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, медиана продолжительности лечения составила приблизительно 60 месяцев. Медиана продолжительности лечения 1618 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составила 29 месяцев (диапазон 0–92,9 месяца). Медиана продолжительности лечения 1094 взрослых пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или с Ph+ ОЛЛ составила 6,2 месяца (диапазон 0,1–99,6 месяца).

Медиана продолжительности лечения среди 188 пациентов в педиатрических клинических исследованиях составила 26,3 месяца (диапазон 0–99,6 месяца). В подгруппе из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, медиана продолжительности лечения составила 42,3 месяца (диапазон 0,1–99,6 месяца).

У большинства пациентов, получавших дазатиниб, в какой-то момент во время лечения возникали побочные реакции. Среди общей популяции из 2712 взрослых пациентов, получавших дазатиниб, у 520 (19 %) возникли побочные реакции, приведшие к прекращению лечения.

Общий профиль безопасности дазатиниба у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был схожим с профилем у взрослых пациентов независимо от лекарственной формы, однако у детей не было случаев перикардиального выпота, плеврального выпота, отёка лёгких или лёгочной гипертензии. Среди 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, у 2 (1,5 %) пациентов возникли побочные реакции, приведшие к прекращению лечения.

Перечень побочных реакций

У пациентов, получавших дазатиниб в качестве монотерапии в клинических исследованиях дазатиниба, а также в постмаркетинговый период, сообщалось о следующих побочных реакциях, кроме изменений в результатах лабораторных исследований. Побочные реакции распределены по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе частота побочных реакций представлена по убыванию тяжести.

Таблица 5

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые, неуточненные)
Часто	пневмония (включая бактериальную, вирусную и грибковую), инфекция/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирусную инфекцию), инфекционный энтероколит, сепсис (включая редкие случаи со смертельным исходом)
Частота неизвестна	реактивация гепатита В
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению)
Часто	фебрильная нейтропения
Нечасто	лимфаденопатия, лимфопения
Редко	чистая эритроидная аплазия
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	гиперчувствительность (включая узелковую эритему)
Редко	анафилактический шок
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто	гипотиреоз
Редко	гипертиреоз, тиреоидит
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	нарушение аппетита, гиперурикемия
Нечасто	синдром лизиса опухоли, дегидратация, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия
Редко	сахарный диабет
Нарушения со стороны психики
Часто	депрессия, бессонница
Нечасто	тревожность, спутанность сознания, нарушения эмоциональной лабильности, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость
Нечасто	кровоизлияние в ЦНС*b, синкопе, тремор, амнезия, нарушение равновесия
Редко	инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич VII черепного нерва, деменция, атаксия
Нарушения со стороны органов зрения
Часто	нарушения зрения (включая нарушение зрения, нечеткость зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз
Нечасто	нарушение зрения, конъюнктивит, светобоязнь, повышенное слезотечение
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
Часто	шум в ушах
Нечасто	потеря слуха, вертиго
Нарушения со стороны сердца
Часто	застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункцияс, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), сердцебиение
Нечасто	инфаркт миокарда (включая случаи со смертельным исходом), удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), стенокардия, кардиомегалия, аномалия зубца Т на ЭКГ, повышение уровня тропонина
Редко	легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит
Частота неизвестна	фибрилляция предсердий / трепетание предсердий
Нарушения со стороны сосудистой системы
Очень часто	кровотечение*d
Часто	гипертензия, приливы
Нечасто	гипотензия, тромбофлебит, тромбоз
Редко	тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое ливедо
Частота неизвестна	тромботическая микроангиопатия (ТМА)
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Очень часто	плевральный выпот*, одышка
Часто	отек легких, легочная гипертензия, легочная инфильтрация, пневмонит, кашель
Нечасто	легочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма, хилоторакс*
Редко	легочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром
Частота неизвестна	интерстициальное заболевание легких
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	диарея, рвота, тошнота, боль в животе
Часто	желудочно-кишечное кровотечение*, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой оболочки (включая мукоцит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запоры, поражение мягких тканей полости рта
Нечасто	панкреатит (включая острый панкреатит), язва верхних отделов ЖКТ, эзофагит, асцит*, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Редко	гастросинтестинальная патология с потерей белка, кишечная непроходимость, анальная фистула
Частота неизвестна	летальное желудочно-кишечное кровотечение*
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	кожные высыпанияe
Часто	алопеция, дерматит (включая экзему), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз
Нечасто	нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, нарушения пигментации, панникулит, язвы кожи, буллезный эпидермолиз, повреждение ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повреждение волос
Редко	лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи
Частота неизвестна	синдром Стивенса — Джонсонаf
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	скелетно-мышечная больg
Часто	артралгия, миалгия, мышечная слабость, мышечно-скелетная ригидность, мышечный спазм
Нечасто	рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит
Редко	задержка эпифизарного сращенияh, задержка ростаh
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто	нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), повышенная частота мочеиспускания, протеинурия
Частота неизвестна	нефротический синдром
Состояния, связанные с беременностью, послеродовым и перинатальным периодами
Редко	аборт
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	гинекомастия, нарушение менструального цикла
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата
Очень часто	периферические отекиi, утомление, повышение температуры, отеки лицаj
Часто	астения, боль, боль в груди, генерализованный отек*k, озноб
Нечасто	недомогание, другие поверхностные отекиl
Редко	нарушение походки
Нарушения по данным исследований
Часто	снижение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	повышенные значения креатинфосфокиназы, повышенные значения гамма-глутамилтрансферазы
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	ушибы

а Включает снижение аппетита, быстрое чувство насыщения, повышенный аппетит.

b Включает кровотечение в ЦНС, церебральную гематому, церебральное кровоизлияние, экстрадуральную гематому, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровотечение, субдуральную гематому и субдуральное кровотечение.

c Включает повышенные значения натрийуретического пептида, желудочковую дисфункцию, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острое сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность и гипокинезию желудочков.

d Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в ЦНС; эти побочные реакции относятся к классу системно-органных нарушений желудочно-кишечного тракта и нарушений ЦНС соответственно.

e Включает лекарственные высыпания, эритему, многоформную эритему, эритроз, экссудативные высыпания, генерализованную эритему, генитальные высыпания, потницу, милии, милиарии, пустулезный псориаз, высыпания, эритематозные высыпания, фолликулярные высыпания, генерализованные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, зуд, пустулезные высыпания, везикулярные высыпания, шелушение кожи, раздражение кожи, токсидермию, везикулярную крапивницу и васкулитные высыпания.

f В постмаркетинговый период были зарегистрированы отдельные случаи синдрома Стивенса — Джонсона. Невозможно определить, была ли эта кожная и слизистая побочная реакция непосредственно связана с применением дазатиниба или с препаратами, принимавшимися одновременно с ним.

g Боли в скелетно-мышечной системе, зарегистрированные во время лечения или после его прекращения.

h Частота зарегистрирована как «часто» в педиатрических исследованиях.

i Гравитационный отек, локализованный отек, периферический отек.

j Отек конъюнктивы, отек глаза, отек век, отек лица, отек губ, макулярный отек, отек полости рта, орбитальный отек, периорбитальный отек, припухлость лица.

k Перегрузка жидкостью, задержка жидкости, желудочно-кишечный отек, генерализованный отек, периферический отек, отек, отек вследствие заболеваний сердца, периуретический выпот, послеоперационный отек, висцеральный отек.

l Отек половых органов, отек в области разреза, генитальный отек, отек полового члена, припухлость полового члена, отек мошонки, припухлость кожи, отек яичек, вульвовагинальная припухлость.

* Подробнее см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Эти реакции возникают ранее и чаще у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и у пациентов с Ph+ ОЛЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение. У пациентов, принимавших дазатиниб, сообщалось о побочных реакциях, связанных с приемом препарата, начиная от появления петехий и носовых кровотечений до желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений в ЦНС 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости. Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и перикардиальный выпот с поверхностным отеком или без него, могут быть обобщенно описаны как «задержка жидкости». После не менее чем 60 месяцев наблюдения в исследовании, проведенном с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции в виде задержки жидкости, вызванные применением дазатиниба, включали: плевральный выпот (28 %), поверхностный отек (14 %), легочную гипертензию (5 %), генерализованный отек (4 %) и перикардиальный выпот (4 %). Застойная сердечная недостаточность / дисфункция сердца и отек легких наблюдались менее чем у 2 % пациентов. Совокупная частота возникновения плеврального выпота (всех степеней), вызванного приемом дазатиниба, составляла: 10 % через 12 месяцев, 14 % через 24 месяца, 19 % через 36 месяцев, 24 % через 48 месяцев и 28 % через 60 месяцев. В общей сложности у 46 пациентов, принимавших дазатиниб, были повторные случаи плеврального выпота.

У 17 пациентов зафиксировано 2 отдельные побочные реакции, у 6 пациентов — 3 побочные реакции, у 18 — 4–8 побочных реакций, а у 5 пациентов зафиксировано более 8 случаев плеврального выпота.

Медиана времени до возникновения первого плеврального выпота 1 или 2 степени, вызванного применением дазатиниба, составляла 114 недель (диапазон: 4–299 недель). Менее чем у 10 % пациентов с плевральным выпотом наблюдались тяжелые случаи (3 или 4 степени), индуцированные дазатинибом.

Медиана времени до появления первого плеврального выпота ≥ 3 степени, вызванного применением дазатиниба, составляла 175 недель (диапазон: 114–274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), вызванного приемом дазатиниба, составляла 283 дня (~ 40 недель).

Плевральный выпот обычно был обратимым и разрешался после временного прекращения приема дазатиниба и применения диуретиков или других соответствующих поддерживающих мер (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дазатиниб и имевших плевральный выпот, вызванный применением препарата (n = 73), у 45 пациентов (62 %) было временно прекращено применение препарата, тогда как у 30 пациентов (41 %) была снижена доза. Кроме того, 34 (47 %) пациента получали диуретики, 23 пациента (32 %) — кортикостероиды, а 20 пациентов (27 %) принимали и кортикостероиды, и диуретики. Девяти пациентам (12 %) было проведено терапевтическое торакоцентез.

Шесть процентов пациентов, получавших дазатиниб, прекратили лечение из-за возникновения плеврального выпота, индуцированного препаратом. Плевральный выпот не повлиял на способность пациентов достигнуть ответа. Среди пациентов с плевральным выпотом, получавших дазатиниб, 96 % достигли подтвержденного полного цитогенетического ответа, 82 % достигли большой молекулярной ответ (БМО), а 50 % достигли молекулярного ответа MR4.5, несмотря на временное прекращение приема препарата или коррекцию дозы.

Дополнительную информацию о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ОЛЛ см. в разделе «Особенности применения».

Зарегистрированы случаи хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом. Некоторые случаи хилоторакса исчезали после окончательного прекращения, временного прекращения или снижения дозы дазатиниба, но в большинстве случаев требовалось дополнительное лечение.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Выявлена появление ЛАГ, связанной с приемом дазатиниба. В таких случаях ЛАГ фиксировали после начала терапии дазатинибом и даже после более чем года лечения. Пациенты, у которых развилась ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто принимали другие препараты одновременно или имели сопутствующие патологии в дополнение к основному онкологическому заболеванию. После прекращения приема дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамических и клинических показателей.

Удлинение интервала QT. В III фазе исследования с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе после минимум 12 месяцев наблюдения (см. раздел «Особенности применения») один пациент (< 1 %) в группе приема дазатиниба имел интервал QTcF > 500 мс. После минимум 60 месяцев наблюдения больше не было выявлено пациентов с интервалом QTcF > 500 мс.

В 5 клинических исследованиях II фазы с участием пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом ЭКГ проводилось перед началом и на протяжении всего лечения в заранее определенные временные точки, с централизованным чтением результатов у всех 865 пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг дважды в сутки. Интервал QT корректировался по частоте сердечных сокращений по методу Фредерика. На всех временных точках после введения дозы на 8-й день средние изменения интервала QTcF по сравнению с исходным значением составляли 4–6 мс, при этом верхняя граница 95 % доверительного интервала была < 7 мс. Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения иматинибом, получавших дазатиниб в клинических исследованиях, у 15 пациентов (1 %) удлинение интервала QTс было зарегистрировано как побочная реакция. Двадцать один (1 %) пациент имел QTcF > 500 мс (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны сердца. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов сердечной дисфункции, их необходимо диагностировать и лечить надлежащим образом (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В. Была зарегистрирована реактивация гепатита В, связанная с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях возникали острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавшие трансплантации печени или приводившие к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом (медиана продолжительности лечения составляла 30 месяцев) частота плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности / сердечной дисфункции была ниже в группе пациентов, получавших дазатиниб в дозе 100 мг один раз в сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг дважды в сутки. Была выявлена более низкая частота возникновения миелосупрессии в группе, принимавшей 100 мг один раз в сутки (см. ниже «Отклонения результатов лабораторных исследований»). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей дозу 100 мг один раз в сутки, составляла 37 месяцев (диапазон: 1–91 месяц). Суммарные коэффициенты отдельных побочных реакций, наблюдавшихся в группе, получавшей рекомендованную начальную дозу 100 мг один раз в сутки, приведены в таблице 6а.

Таблица 6a

Отдельные побочные реакции, выявленные в исследовании оптимизации дозы III фазы (пациенты с ХМЛ в хронической фазе с непереносимостью или резистентностью к иматинибу)а

	Минимум 2 года наблюдения		Минимум 5 лет наблюдения		Минимум 7 лет наблюдения
	Все случаи	3–4 степени	Все случаи	3–4 степени	Все случаи	3–4 степени
Преимущественное проявление	Процент (%) пациентов
Диарея	27	2	28	2	28	2
Задержка жидкости	34	4	42	6	48	7
Поверхностный отек	18	0	21	0	22	0
Плевральный выпот	18	2	24	4	28	5
Генерализованный отек	3	0	4	0	4	0
Перикардиальный выпот	2	1	2	1	3	1
Легочная гипертензия	0	0	0	0	2	1
Кровотечение	11	1	11	1	12	1
Желудочно-кишечное кровотечение	2	1	2	1	2	1
а Результаты исследования оптимизации дозы в III фазе представлены в популяции, получавшей рекомендованную начальную дозу 100 мг 1 раз в сутки (n = 165).

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ОЛЛ медиана продолжительности лечения составляла 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для ХМЛ миелоидного бластного криза, 4 месяца для ХМЛ лимфоидного бластного криза и 3 месяца для Ph+ ОЛЛ. Отдельные побочные реакции, зарегистрированные при приёме рекомендованной начальной дозы 140 мг один раз в сутки, приведены в таблице 6б. Также изучался режим лечения дозой 70 мг дважды в сутки. Режим дозирования 140 мг один раз в сутки продемонстрировал профиль эффективности, схожий с режимом 70 мг дважды в сутки, однако имел более приемлемый профиль безопасности.

Таблица 6б

Отдельные побочные реакции, зарегистрированные в исследовании оптимизации дозы III фазы: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ ОЛЛ^а

	140 мг один раз в сутки, n = 304
	Все случаи	3–4 степени
Преобладающее проявление	Процент (%) пациентов
Диарея	28	3
Задержка жидкости	33	7
Поверхностный отек	15	< 1
Плевральный выпот	20	6
Генерализованный отек	2	0
Застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункцияb	1	0
Перикардиальный выпот	2	1
Отек легких	1	1
Кровотечение	23	8
Желудочно-кишечное кровотечение	8	6

а Результаты исследования фазы 3 по оптимизации дозы в популяции с применением рекомендуемой начальной дозы 140 мг один раз в сутки (n = 304), зафиксированные после двухлетнего наблюдения в рамках исследования.

b Включает нарушение функции желудочков, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, снижение фракции выброса и недостаточность желудочков.

Далее было проведено два исследования среди 161 педиатрического пациента с Ph+ ГЛЛ, которые получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией. В основном исследовании приняли участие 106 детей, которые получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по схеме непрерывного приема. В дополнительном исследовании, в котором приняли участие 55 детей, 35 из них получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по прерывистой схеме (две недели лечения, затем одна-две недели без лечения), а 20 пациентов получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по непрерывной схеме. Медиана продолжительности лечения 126 детей с Ph+ ГЛЛ, получавших дазатиниб по непрерывной схеме, составила 23,6 месяца (диапазон 1,4–33 месяца).

Среди 126 педиатрических пациентов с Ph+ ГЛЛ, получавших лечение по непрерывной схеме, у 2 (1,6 %) пациентов возникли побочные реакции, приведшие к прекращению лечения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в этих двух педиатрических исследованиях с частотой ≥ 10 % у пациентов, получавших препарат по непрерывной схеме, приведены в таблице 7. Следует отметить, что плевральный выпот был выявлен у 7 (5,6 %) пациентов в этой группе и поэтому не был включён в таблицу.

Таблица 7

Побочные реакции, возникшие с частотой ≥ 10 % у детей с Ph+ ГЛЛ, получавших дазатиниб по схеме непрерывного приема в сочетании с химиотерапией (N = 126)а

Процент (%) пациентов
Побочная реакция	Все случаи	3–4 степени
Фебрильная нейтропения	27,0	26,2
Тошнота	20,6	5,6
Рвота	20,6	4,8
Боль в животе	14,3	3,2
Диарея	12,7	4,8
Пирексия (повышенная температура)	12,7	5,6
Головная боль	11,1	4,8
Снижение аппетита	10,3	4,8
Усталость	10,3	0

а из общей численности 106 пациентов в основном исследовании 24 пациента принимали порошок для пероральной суспензии по крайней мере один раз, тогда как 8 из них принимали только порошок для пероральной суспензии.

Отклонения результатов лабораторных исследований

Гематология. В исследовании III фазы у впервые диагностированных пациентов с ХМЛ в хронической фазе после не менее чем 12 месяцев наблюдения у пациентов, принимавших дазатиниб, были выявлены следующие отклонения показателей лабораторных исследований 3 и 4 степени: нейтропения (21 %), тромбоцитопения (19 %) и анемия (10 %). После минимального периода наблюдения 60 месяцев совокупные коэффициенты возникновения нейтропении составили 29 %, тромбоцитопении — 22 % и анемии — 13 %.

После не менее чем 12 месяцев наблюдения за пациентами с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, получавшими дазатиниб, у которых развилась миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление обычно наступало после короткой паузы в терапии и/или снижения дозы препарата, тогда как полная отмена лечения произошла у 1,6 % пациентов. После минимального периода наблюдения 60 месяцев совокупная частота окончательного прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составила 2,3 %.

Цитопении (тромбоцитопения, нейтропения и анемия) постоянно выявлялись у пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом. Однако возникновение цитопении также четко зависело от стадии заболевания. Частота гематологических отклонений 3 или 4 степени представлена в Таблице 8.

Таблица 8

Гематологические лабораторные отклонения 3 и 4 степени по СТС в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом^a

	Хроническая фаза (n = 165)b	Фаза акселерации (n = 157)c	Миелоидная бластная фаза (n = 74)c	Лимфоидная бластная фаза Ph+ ОЛЛ (n = 168)c
	Процент (%) пациентов
Гематологические показатели
Нейтропения	36	58	77	76
Тромбоцитопения	23	63	78	74
Анемия	13	47	74	44

а Результаты исследования по оптимизации дозы III фазы, зафиксированные после 2 лет наблюдения в рамках исследования.

b Результаты исследования CA180-034 с рекомендованной начальной дозой 100 мг один раз в сутки.

с Результаты исследования CA180-035 с рекомендованной начальной дозой 140 мг один раз в сутки.

Степени CTC: нейтропения (степень 3: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/л, степень 4: < 0,5×10⁹/л); тромбоцитопения (степень 3: ≥ 25–< 50×10⁹/л, степень 4: < 25×10⁹/л); анемия (уровень гемоглобина степень 3: ≥ 65–< 80 г/л, степень 4: < 65 г/л).

Кумулятивная частота цитопении 3 или 4 степени у пациентов, получавших 100 мг один раз в сутки, была схожей через 2 и 5 лет и включала: нейтропению (35 % по сравнению с 36 %), тромбоцитопению (23 % по сравнению с 24 %) и анемию (13 % по сравнению с 13 %).

У пациентов, у которых развилась миелосупрессия 3 или 4 степени, восстановление обычно наступало после кратковременных перерывов в приёме препарата и/или снижения дозы, тогда как у 5 % пациентов лечение было окончательно прекращено. Большинство пациентов продолжали терапию без дальнейших признаков миелосупрессии.

Биохимические исследования. В исследовании впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе после как минимум 12 месяцев наблюдения гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдалась у 4 % пациентов, принимавших дазатиниб, повышение уровня трансаминаз, креатинина и билирубина 3 или 4 степени — у ≤ 1 % пациентов. По истечении как минимум 60 месяцев наблюдения совокупная частота гипофосфатемии 3 или 4 степени составила 7 %, повышение уровня креатинина 3 или 4 степени — 1 %, а повышение уровня трансаминаз 3 или 4 степени оставалось на уровне 1 %. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за изменений в биохимических лабораторных показателях.

2 года наблюдения. Повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе (с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии иматинибом), и частота увеличивалась от 1 до 7 % у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ГЛЛ. Значения обычно возвращались к норме после снижения дозы или временного прекращения лечения. В исследовании III фазы по оптимизации дозы повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у ≤ 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе с аналогично низкой частотой во всех четырёх группах лечения.

В исследовании III фазы по оптимизации дозы при ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ГЛЛ повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1–5 % пациентов во всех группах лечения.

У приблизительно 5 % пациентов, получавших дазатиниб и имевших нормальные исходные показатели кальция, в какой-то момент исследования наблюдалась временная гипокальциемия 3 или 4 степени. В целом снижение уровня кальция не было связано с клиническими симптомами. Пациенты, у которых развилась гипокальциемия 3 или 4 степени, часто восстанавливались благодаря пероральному применению препаратов кальция. Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались у пациентов на всех стадиях ХМЛ, но чаще у пациентов с миелоидным или лимфоидным бластным кризом ХМЛ и Ph+ ГЛЛ.

Сообщалось о повышении уровня креатинина 3 или 4 степени у < 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе, частота увеличивалась от 1 до 4 % у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе.

Дети

Профиль безопасности дазатиниба при монотерапии у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был сопоставим с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности дазатиниба в сочетании с химиотерапией у детей с Ph+ ГЛЛ соответствовал известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкой частоты плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми.

В исследованиях лечения ХМЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых.

В исследованиях лечения ГЛЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых, включая пациентов с острым лейкозом, получавших основной курс химиотерапии.

Особые популяции

Хотя профиль безопасности дазатиниба у пациентов пожилого возраста был схожим с профилем безопасности в более молодых группах, у пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще сообщали о побочных реакциях (таких как утомление, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и нарушение аппетита), а также чаще возникали редко регистрируемые побочные реакции (такие как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и потеря массы тела). Поэтому пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным контролем (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прилаш баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.