ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАРУНАВИР КРКА (DARUNAVIR KRKA)

Состав:

действующее вещество: дарунавир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг или 800 мг дарунавира;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; диоксид кремния коллоидный безводный; силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая; стеарат магния; пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, диоксида титана, талька); оксид железа желтый (только для таблеток по 400 мг); оксид железа красный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

400 мг: желтовато-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 1» на одной стороне;

800 мг: коричнево-красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 3» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5×10^–12 М). Он селективно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирионов.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЭС₅₀ в диапазоне 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир демонстрирует противовирусную активность in vitro в отношении широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЭС₅₀ от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЭС₅₀ значительно ниже 50 % диапазона клеточной токсичности (от 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентность

In vitro отбор резистентных к дарунавиру вирусов от дикого типа ВИЧ-1 происходил медленно (> 3 лет). Отобранные вирусы не были способны к росту в присутствии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, отобранные в этих условиях и проявлявшие сниженную чувствительность к дарунавиру (в диапазоне: 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, появлявшихся в ходе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы.

Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижался, если до начала лечения присутствовало 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), либо если эти мутации развивались в течение периода лечения.

Наименьшая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не проводилась антиретровирусная терапия, и которые впервые лечились дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность

Доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применяемого в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией. Экспозиция дарунавира была выше у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить более высокой концентрацией α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, в результате чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, увеличивая концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют ферменты CYP3A и, таким образом, значительно увеличивают концентрацию дарунавира в плазме крови. Информация о фармакокинетике кобицистата приведена в инструкции по его медицинскому применению.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация (C_max) дарунавира в плазме крови при применении с низкой дозой ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа.

Абсолютная биодоступность однократной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет приблизительно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический эффект усиления ритонавира проявляется приблизительно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время еды. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира.

Распределение

Приблизительно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается преимущественно с AAG.

После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Биотрансформация

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходного действующего вещества. У человека идентифицировано не менее 3 окисленных метаболитов дарунавира. Активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз ниже, чем активность самого дарунавира.

Выведение

После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира приблизительно 79,5 % и 13,9 % введенного 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось приблизительно 41,2 % и 7,7 % введенной дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял приблизительно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром.

Клиренс дарунавира после внутривенного введения только дарунавира (150 мг) составлял 32,8 л/час и 5,9 л/час — при применении с низкой дозой ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥ 20 кг, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15–20 кг, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг, которым ранее не проводилась антиретровирусная терапия, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки может быть использован для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела > 40 кг, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия и у которых отсутствуют мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до < 20 кг, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сопоставимой с экспозицией у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавира/ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела ≥ 15 кг, которым ранее не проводилась антиретровирусная терапия или которым ранее проводилась антиретровирусная терапия, при отсутствии мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=12, возраст ≥ 65 лет) показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не отличается в возрастном диапазоне (18–75 лет) (см. раздел «Особенности применения»). Однако данные о пациентах в возрасте от 65 лет ограничены.

Пол

Была выявлена несколько более высокая (на 16,8 %) экспозиция дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с мужчинами. Это различие не считается клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования баланса массы с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что приблизительно 7,7 % принятой дозы дарунавира выводилось с мочой в неизмененном виде.

Значительных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин) не выявлено (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно через печень. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше приблизительно на 55 % (класс А по классификации Чайлда-Пью) и на 100 % (класс В по классификации Чайлда-Пью) соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период

Общая экспозиция дарунавира/ритонавира после приема в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанной (то есть активной) фракции дарунавира были менее снижены в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показано для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Дарунавир КРКА, таблетки по 400 мг и 800 мг, показан для обеспечения необходимого режима дозирования при лечении инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг:

ранее не получавших антиретровирусную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»);
ранее уже получавших антиретровирусную терапию и у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и количестве CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л; при рассмотрении вопроса о начале применения дарунавира этой группе пациентов следует руководствоваться результатами генотипического тестирования (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Child-Pugh).

Одновременное применение с любыми из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможного снижения концентрации дарунавира, ритонавира и кобицистатa и потери терапевтического эффекта*, &.

Для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом:

комбинация лопинавир/ритонавир&;
мощные индукторы CYP3A4 — рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum); ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрацию дарунавира, ритонавира и кобицистатa, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности*, &.

Для дарунавира, усиленного кобицистатом, в дополнение к ритонавиру:

дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A по сравнению с дарунавиром, усиленным ритонавиром. Противопоказано одновременное применение с мощными индукторами CYP3A, поскольку это может снизить экспозицию кобицистатa и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. К мощным индукторам CYP3A относятся, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенилтоин*, &.

Дарунавир, усиленный ритонавиром или кобицистатом, подавляет выведение действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP3A, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, увеличение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом). К таким препаратам относятся:

альфузозин;
амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин;
астемизол, терфенадин;
колхицин при применении у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью&;
препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин);
элбасвир/гразопревир;
цизаприд;
дапоксетин;
домперидон;
налоксегол;
луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол&;
триазолам, пероральный мидазолам (предупреждение о парентеральном применении мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил;
симвастатин, ловастатин и ломитапид&;
тикагрелор&.

* См. раздел «Особенности применения».

& См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Профиль взаимодействий дарунавира может отличаться в зависимости от применения ритонавира или кобицистатa. Поэтому рекомендации по одновременному применению дарунавира с другими лекарственными средствами различаются в зависимости от того, усилен ли дарунавир ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (ритонавир как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, что в первую очередь вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанным индукторам CYP3A относятся рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир.

Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, ингибирующими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с индинавиром, азольными противогрибковыми средствами, такими как клотримазол) не рекомендуется, эти взаимодействия описаны в таблице 1.

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (кобицистат как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментами CYP3A, поэтому одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме крови. Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A по сравнению с дарунавиром, усиленным ритонавиром: одновременное применение дарунавира и кобицистатa с мощными индукторами CYP3A (например, с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенилтоином) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение дарунавира, усиленного кобицистатом, со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, с эфавиренцом, этравирином, невирапином, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу 1).

Что касается одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4, используются те же рекомендации, независимо от того, усилен ли дарунавир ритонавиром или кобицистатом (см. вышеуказанный раздел).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром

Дарунавир и ритонавир — ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме крови, что, в свою очередь, может быть причиной усиленного или более продолжительного терапевтического эффекта, а также побочных реакций.

Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический индекс) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение усиленного дарунавира с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A, может привести к снижению концентрации этих активных метаболитов в плазме крови, что потенциально может привести к потере их терапевтического эффекта (см. таблицу 1). Общий фармакокинетический усилительный эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому дарунавир следует принимать только с фармакокинетическим усилителем (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и подавление активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что можно объяснить применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, с флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9 (например, с варфарином) и CYP2C19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2C8 изучалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2C8 (например, с паклитакселом, розиглитазоном, репаглинидом), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавир подавляет транспортерные белки Р-гп, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может привести к повышению концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, статинов и бозентана; см. таблицу 1).

Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный кобицистатом

Рекомендации по влиянию усиленного ритонавиром дарунавира на другие лекарственные средства в отношении субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3 аналогичны дарунавиру, усиленному кобицистатом (см. вышеуказанные разделы). Кобицистат 150 мг при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира аналогично ритонавиру (см. раздел «Фармакокинетика»).

В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. Для подробной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистатa.

Таблица взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Некоторые исследования взаимодействия (отмечены в таблице «#») проводились с применением меньшей дозы дарунавира, чем рекомендовано, или с использованием другого режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от применения ритонавира или кобицистатa в качестве фармакокинетического усилителя. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усилен ли он ритонавиром или кобицистатом. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице 1, не проводились с дарунавиром, усиленным кобицистатом.

Если не указано иное, могут быть применены те же рекомендации. Для подробной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистатa.

Взаимодействия дарунавира/ритонавира с антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице 1. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 % (не определено — НВ).

В таблице 1 конкретный усилитель указан, если рекомендации различаются.

Если рекомендации такие же, как и для одновременного применения дарунавира с низкой дозой ритонавира или кобицистатом, используется термин «усиленный дарунавир».

Ниже приведенный перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, применяемого совместно с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых определенных действиях при одновременном применении.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию

Лекарственное средство по направлениям лечения

Взаимодействие

Изменение среднего геометрического значения (%)

Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ

Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы

Долутегравир

долутегравир AUC ↓ 22 %

долутегравир C24ч ↓38 %

долутегравир Cmax ↓ 11 %

дарунавир ↔*

* Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и историческим данным по фармакокинетике

Усиленный дарунавир и долутегравир можно применять без коррекции дозы.

Ралтегравир

Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови.

На сегодняшний день влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. Усиленный дарунавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак, поэтому его нужно принимать за 1 час до или через 2 часа после приема усиленного дарунавира с пищей.

Тенофовир дизопроксил

245 мг 1 раз в сутки

тенофовир AUC ↑ 22 %

тенофовир Cmin ↑ 37 %

тенофовир Cmax ↑ 24 %

#дарунавир AUC ↑ 21 %

#дарунавир Cmin ↑ 24 %

#дарунавир Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовира от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах)

При одновременном применении усиленного дарунавира в комбинации с тенофовиром дизопроксилом рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием или у пациентов, принимающих нефротоксичные средства. При одновременном применении с определенным фармакокинетическим усилителем дарунавир снижает клиренс креатинина. См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира дизопроксила.

Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид

тенофовира алафенамид ↔

тенофовир ↑

Рекомендованная доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки при применении с усиленным дарунавиром.

Абакавир

Эмтрицитабин

Ламивудин

Ставудин

Зидовудин

Не изучалась. Поскольку пути элиминации различны у других НИОТ – зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, которые преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействие этих лекарственных средств и усиленного дарунавира.

Усиленный дарунавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.

При одновременном применении с кобицистатом дарунавир снижает клиренс креатинина. См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы эмтрицитабина или ламивудина.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки

эфавиренц AUC ↑ 21 %

эфавиренц Cmin ↑ 17 %

эфавиренц Cmax ↑ 15 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↓ 31 %

#дарунавир Cmax ↓ 15 %

(↑ эфавиренца от подавления CYP3A),

(↓ дарунавира от индукции CYP3A).

При применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем рекомендуется контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дозировку дарунавира/ритонавира по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с дарунавиром и кобицистатом не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Этранивир 100 мг 2 раза в сутки

этравирин AUC ↓ 37 %

этравирин Cmin ↓ 49 %

этравирин Cmax ↓ 32 %

дарунавир AUC ↑ 15 %

дарунавир Cmin ↔

дарунавир Cmax ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки

невирапин AUC ↑ 27 %

невирапин Cmax ↑ 47 %

невирапин Cmax ↑ 18 %

#дарунавир: концентрация совпадала с предыдущими данными

(↑ невирапина от подавления CYP3A).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции дозы.

Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки

рилпивирин AUC ↑ 130 %

рилпивирин Cmin ↑ 178 %

рилпивирин Cmax ↑ 79 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 11 %

дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир и рилпивирин можно применять без коррекции дозы.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира†

Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки

атазанавир AUC ↔

атазанавир Cmin ↑ 52 %

атазанавир Cmax ↓ 11 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Атазанавир: сравнение

атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром

400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение

дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.

Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции дозы.

Комбинацию дарунавира с кобицистатом нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Индинавир 800 мг 2 раза в сутки

индинавир AUC ↑ 23 %

индинавир Cmin ↑ 125 %

индинавир Cmax ↔

#дарунавир AUC ↑ 24 %

#дарунавир Cmin ↑ 44 %

#дарунавир Cmax ↑ 11 %

Индинавир: сравнение

индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение

дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

При применении в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может быть необходимо снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↓ 26 %

#дарунавир Cmin ↓ 42 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

саквинавир AUC ↓ 6 %

саквинавир Cmin ↓ 18 %

саквинавир Cmax ↓ 6 %

Саквинавир: сравнение

саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

Не рекомендуется применять дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. Комбинацию дарунавира с кобицистатом нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP3A4.

Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – с одновременным применением низкой дозы ритонавира †

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки

Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки

лопинавир AUC ↑ 9 %

лопинавир Cmin ↑ 23 %

лопинавир Cmax ↓ 2 %

дарунавир AUC ↓ 38 %‡

дарунавир Cmin ↓ 51 %‡

дарунавир Cmax ↓ 21 %‡

лопинавир AUC ↔

лопинавир Cmin ↑ 13 %

лопинавир Cmax ↑ 11 %

дарунавир AUC ↓ 41 %

дарунавир Cmin ↓ 55 %

дарунавир Cmax ↓ 21 %

‡ данные основаны на нестандартизированной дозе

В связи с уменьшением экспозиции (AUC) дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТ CCR5

Марафирок 150 мг 2 раза в сутки

марафирок AUC ↑ 305 %

марафирок Cmin НВ

марафирок Cmax ↑ 129 %

концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предыдущими данными

Доза марафирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с усиленным дарунавиром.

АНТАГОНИСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

На основании теоретических соображений ожидается, что дарунавир будет увеличивать концентрацию альфузозина в плазме крови (подавление CYP3A).

Одновременное применение усиленного дарунавира и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНЕСТЕТИК

Альфентанил

Не изучалась. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться усиленным дарунавиром.

Одновременное применение с усиленным дарунавиром может требовать снижения дозы альфентанила и требует контроля риска развития удлиненного или отсроченного угнетения дыхания.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (системный)

Мексилетин

Пропафенон

Амиодарон

Бепридил

Дронедарон

Ивабрадин

Хинидин

Ранолазин

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет увеличивать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендуется с осторожностью применять усиленный дарунавир с антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов.

Одновременное применение усиленного дарунавира с амиодароном, бепридилем, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дигоксин 0,4 мг однократно

дигоксин AUC ↑ 61 %

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксина от возможного подавления P-гп).

Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать минимальную возможную дозу дигоксина в начале терапии в случае одновременного применения с усиленным дарунавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния пациента.

АНТИБИОТИК

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки

кларитромицин AUC ↑ 57 %

кларитромицин Cmin ↑ 174 %

кларитромицин Cmax ↑ 26 %

#дарунавир AUC ↓ 13 %

#дарунавир Cmin ↑ 1 %

#дарунавир Cmax ↓ 17 %

Концентрации 14-OH-кларитромицина не были выявлены при применении в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (↑ кларитромицина через подавление CYP3A и возможное подавление P-гп).

Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с усиленным дарунавиром.

При применении пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по медицинскому применению кларитромицина для определения рекомендованной дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ

Апиксабан

Ривароксабан

Не изучалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (подавление CYP3A и/или P-гп).

Применение усиленного дарунавира с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), который метаболизируется CYP3A4 и транспортируется P-гп, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенной риску кровотечения.

Дабигатрана этексилат

Эдоксабан

дабигатрана этексилат (150 мг):

дарунавир/ритонавир 800/100 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 72 %

дабигатран Cmax ↑ 64 %

дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 18 %

дабигатран Cmax ↑ 22 %

дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг однократная доза:

дабигатран AUC ↑ 164 %

дабигатран Cmax ↑ 164 %

дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг 1 раз в сутки:

дабигатран AUC ↑ 88 %

дабигатран Cmax ↑ 99 %

Дарунавир/ритонавир:

Следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан.

Дарунавир/кобицистат:

Необходимы клинический мониторинг и снижение дозы, при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан.

Тикагрелор

Исходя из теоретических соображений, одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (подавление CYP3A и/или P-гп).

Одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клопидогрель

Не изучалась. Ожидается, что одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром уменьшит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля.

Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет подавление или усиление CYP (например, прасугрель).

Варфарин

Не изучалась. Концентрация варфарина может изменяться в результате одновременного применения с усиленным дарунавиром.

Рекомендовано контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с усиленным дарунавиром.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Фенобарбитал

Фенитоин

Не изучалась. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут уменьшать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов CYP450).

Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами.

Одновременное применение этих препаратов с дарунавиром/кобицистатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин

200 мг 2 раза в сутки

карбамазепин AUC ↑ 45 %

карбамазепин Cmin ↑ 54 %

карбамазепин Cmax ↑ 43 %

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 15 %

дарунавир Cmax ↔

Не рекомендуется изменять дозу дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение дарунавира/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать на возможные, связанные с карбамазепином, побочные реакции. Для получения адекватного ответа необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать его дозу. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25–50 % при применении дарунавира/ритонавира.

Одновременное применение карбамазепина с дарунавиром и кобицистатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Клоназепам

Не изучалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (подавление CYP3A).

Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с клоназепамом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

Сертралин

50 мг 1 раз в сутки

Амитриптилин

Дезипрамин

Имипрамин

Нортриптилин

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 %

пароксетин Cmin ↓ 37 %

пароксетин Cmax ↓ 36 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

сертралин AUC ↓ 49 %

сертралин Cmin ↓ 49 %

сертралин Cmax ↓ 44 %

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↓ 6 %

#дарунавир Cmax ↔

В отличие от этих данных, при применении комбинации дарунавир/ритонавир применение дарунавира/кобицистата может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (подавление CYP2D6 и/или CYP3A). Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антидепрессантами может повышать концентрацию антидепрессантов (подавление CYP2D6 и/или CYP3A).

При одновременном применении усиленного дарунавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клинической оценкой ответа на лечение антидепрессантами.

Следует контролировать ответ на лечение антидепрессантами у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение усиленным дарунавиром.

При одновременном применении усиленного дарунавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может быть необходима коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Метформин

Не изучалась. Согласно теоретическим данным, ожидается, что дарунавир в комбинации с кобицистатом будет повышать концентрацию метформина в плазме крови (подавление MATE1).

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении дарунавира с кобицистатом (не относится, если дарунавир применяется с ритонавиром).

ПРОТИВОРЕВОТНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЭМЕТИКИ)

Домперидон

Не изучалась.

Одновременное применение домперидона с усиленным дарунавиром противопоказано.

ПРОТИГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Вориконазол

Не изучалась. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови (индукция ферментов CYP450).

Концентрация вориконазола может увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с дарунавиром в комбинации с кобицистатом (подавление ферментов CYP450).

Вориконазол не следует применять с усиленным дарунавиром, кроме случаев, когда оценка соотношения польза/риск оправдывает применение вориконазола.

Флуконазол

Изавуконазол

Итраконазол

Позаконазол

Клотримазол

Не изучалась. Усиленный дарунавир может повышать плазменную концентрацию противогрибковых средств, а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (подавление CYP3A и/или Р-гп).

Не изучалась. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного дарунавира может повысить концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме крови. Дарунавир AUC24ч ↑ 33 % (на основе популяционной фармакокинетической модели).

Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При одновременном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Не изучалась. Одновременное применение колхицина и усиленного дарунавира может увеличить экспозицию колхицина (подавление CYP3A и/или P-гп).

Пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуется уменьшить дозу колхицина или сделать перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение усиленного дарунавира. Одновременное применение усиленного дарунавира с колхицином пациентам с нарушениями функции почек или печени противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

ПРОТИМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 %

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигидроартемизин AUC ↓ 18 %

дигидроартемизин Cmin ↔

дигидроартемизин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65%

дарунавир AUC ↔

дарунавир Cmin ↓ 13 %

дарунавир Cmax ↔

Применение усиленного дарунавира и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением экспозиции люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин

Рифапентин

Не изучалась. Рифампицин и рифапентин являются мощными индукторами CYP3А, они могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). При попытках преодолеть снижение экспозиции повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира при применении рифампицина очень часто наблюдались реакции со стороны печени.

Одновременное применение усиленного дарунавира и рифапентина не рекомендуется.

Одновременное применение рифампицина с усиленным дарунавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %

рифабутин Cmin ** ↑ НВ

рифабутин Cmax ** ↔

дарунавир AUC ↑ 53 %

дарунавир Cmin ↑ 68 %

дарунавир Cmax ↑ 39 %

** Сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил).

Исследование взаимодействия показало сопоставимые системные экспозиции рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг 1 раз через 2 суток в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной экспозиции активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы действующих веществ рифабутина (неизмененная исходная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как Сmax осталась сопоставимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют (рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной экспозиции дарунавира при одновременном применении комбинации дарунавира и 100 мг ритонавира с рифабутином (150 мг 1 раз через 2 суток).

Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз через 2 суток) и повышенный контроль связанных с рифабутином побочных реакций необходимо для пациентов, которые применяют комбинацию дарунавира с ритонавиром. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина.

Следует учитывать официальные руководства по соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

На основании данных по безопасности дарунавира/ритонавира, увеличение экспозиции дарунавира при применении рифабутина не требует коррекции дозы дарунавира/ритонавира.

На основании данных фармакокинетического моделирования снижение дозы на 75 % также следует применять пациентам, которые получают рифабутин в дозах, отличных от 300 мг в сутки.

Одновременное применение дарунавира и кобицистата с рифабутином не рекомендуется.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Дазатиниб

Нилотиниб

Винбластина

Винкристин

Эверолимус

Иринотекан

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих противораковых средств в плазме крови (подавление CYP3A).

Концентрация этих лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с усиленным дарунавиром, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приемом этих препаратов.

Следует с осторожностью назначать эти противораковые средства одновременно с усиленным дарунавиром.

Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с усиленным дарунавиром не рекомендуется.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА/НЕЙРОЛЕПТИКИ

Кветиапин

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (подавление CYP3A).

Одновременное применение усиленного дарунавира с кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение кветиапин-зависимой токсичности. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме (см. раздел «Противопоказания»).

Перфеназин

Рисперидон

Тиоридазин

Луразидон

Пимозид

Сертиндол

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (подавление CYP3A, CYP2D6 и/или P-гп).

Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов при одновременном применении с усиленным дарунавиром.

Одновременное применение усиленного дарунавира и луразидона, пимозида или сертиндола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

БЕТА-БЛОКАТОРЫ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих бета-блокаторов в плазме крови (подавление CYP2D6).

Рекомендованное клиническое наблюдение при одновременном применении усиленного дарунавира с бета-блокаторами. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Амлодипин

Дилтиазем

Фелодипин

Никардипин

Нифедипин

Верапамил

Не изучалась. Ожидается, что усиленный дарунавир может повышать концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6).

Рекомендованное клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным дарунавиром.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Кортикостероиды, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A (включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раза в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раза в сутки) в течение 7 дней здоровыми добровольцами, концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался примерно до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флукатизона. Влияние системного приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, зафиксировано у пациентов, которые получали ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон. Влияние высокой системной экспозиции флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно.

Другие кортикостероиды: взаимодействие не изучалось. Концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, что приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке крови.

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и кортикостероидами (любого пути введения), которые метаболизируются с помощью CYP3A, может увеличить риск развития системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников.

Одновременное применение вместе с кортикостероидами, которые метаболизируются с помощью CYP3A, не рекомендуется, за исключением случаев потенциальной выгоды лечения над риском, когда состояние пациентов нужно контролировать на появление системных кортикостероидных эффектов.

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных кортикостероидов, менее зависимых от метаболизма CYP3A, например беклометазона, особенно для длительного применения.

Дексаметазон

(для системного применения)

Не изучалась. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A).

Следует с осторожностью применять системный дексаметазон для системного применения с усиленным дарунавиром.

АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Бозентан

Не изучалась. Одновременное системное применение бозентана и усиленного дарунавира может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови.

Ожидается, что бозентан будет уменьшать концентрацию дарунавира и/или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP3A).

При одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира следует наблюдать за переносимостью бозентана пациентом.

Одновременное применение дарунавира и другого фармакокинетического усилителя с бозентаном не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A

Элбасвир/газопревир

Дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать экспозицию газопревира (подавление CYP3A и OATP1B).

Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и элбасвира/газопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Глекапревир/пибрентасвир

С теоретических соображений усиленный дарунавир может увеличить влияние глекапревира и пибрентасвира (подавление P-гп, BCRP и/или OATP1B1/3).

Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с глекапревиром/пибрентасвиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum )

Не изучалась. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию дарунавира и/или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP450).

Усиленный дарунавир не следует применять одновременно со средствами, содержащими экстракт зверобоя (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение нужно прекратить и по возможности проверить уровень вирусов. Экспозиция дарунавира (а также экспозиция ритонавира) может повыситься после прекращения применения экстракта зверобоя.

Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ HMG COA-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин

Симвастатин

Не изучалась. Ожидается, что ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с усиленным дарунавиром (подавление CYP3A).

Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина может вызвать миопатию, в т. ч. рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение усиленного дарунавира с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки

аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза

аторвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5–10 раз

аторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 раза

#дарунавир/ритонавир

аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω

аторвастатин Cmax ↑ 319 % Ω

аторвастатин Cmin НД Ω

Ω с дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг

Если рекомендовано применение аторвастатина и усиленного дарунавира, начальная доза аторвастатина должна составлять 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина осуществлять в соответствии с клинической реакцией.

Правастатин 40 мг, однократная доза

правастатин AUC ↑ 81 %¶

правастатин Cmin НВ

правастатин Cmax ↑ 63 %

¶у ограниченной подгруппе пациентов наблюдалось увеличение в 5 раз

Если необходимо применение правастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется минимальная возможная начальная доза правастатина и ее титрование до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки

розувастатин AUC ↑ 48 %║

розувастатин Cmax ↑ 144 %║

║ согласно опубликованным данным с дарунавир/ритонавир

розувастатин AUC ↑ 93 %§

розувастатин Cmax ↑ 277 %§

розувастатин Cmin НД§

§ с дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг

Если необходимо применение розувастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется минимальная возможная начальная доза розувастатина и ее титрование до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ломитапид

Не изучалась. Теоретически усиленный дарунавир может увеличить влияние ломитапида при одновременном применении (подавление CYP3A).

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

#дарунавир AUC ↔

#дарунавир Cmin ↔

#дарунавир Cmax ↔

Усиленный дарунавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Эверолимус

Не изучалась. Экспозиция этих иммуносупрессантов будет увеличиваться при одновременном применении с усиленным дарунавиром (подавление

Исследования проводились с дозами дарунавира, ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

† Эффективность и безопасность применения дарунавира и 00 мг ритонавира с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)ампренавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлены. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется.

‡ Исследование проводилось с тенофовиром дизопроксил фумаратом 300 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или утрате вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавир необходимо всегда принимать перорально в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может потребоваться ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистатa или ритонавира.

Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира. Изменение дозы кобицистатa или ритонавира не рекомендуется.

Дарунавир преимущественно связывается с AAG. Это связывание с белком является показателем насыщения, зависящим от концентрации. Поэтому замещение белка лекарственными средствами, обладающими более высоким сродством к связыванию с AAG, не исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию (режим дозирования — 1 раз в сутки)

Комбинацию дарунавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, при наличии одной или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 ≥ 100000 копий/мл или при количестве CD4+ < 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 ННИОТ, в этой категории пациентов не изучались. Имеются ограниченные данные по пациентам с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы В (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

Дарунавир не следует применять детям в возрасте до 12 лет с массой тела < 40 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность

Комбинацию дарунавира с ритонавиром можно применять в период беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении у беременных женщин одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку информация о применении дарунавира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, поскольку у них чаще наблюдаются нарушения функции печени, сопутствующие заболевания или они получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции со стороны кожи

В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса–Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %); в пострегистрационный период были зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При развитии признаков или симптомов тяжелых реакций со стороны кожи следует немедленно прекратить применение дарунавира. К ним могут относиться (но не ограничиваться): тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией.

У пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»).

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамиды следует применять дарунавир с осторожностью.

Гепатотоксичность

Зарегистрированы случаи лекарственного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира.

В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит В или С в активной фазе, имеют повышенный риск развития нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо ознакомиться с соответствующей информацией (см. инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств).

Перед началом лечения дарунавиром в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в процессе лечения.

Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения, особенно в первые месяцы терапии дарунавиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира.

При появлении новых или усугублении уже существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность в области печени, гепатомегалия) у пациентов, получающих дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с нарушениями функции печени

Безопасность и эффективность дарунавира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует применять дарунавир с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Специальных предостережений или необходимости коррекции дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Применение кобицистатa у пациентов на диализе не изучалось, поэтому нет рекомендаций по дозировке дарунавира/кобицистатa для этой категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кобицистат снижает расчетный клиренс креатинина за счет подавления канальцевой секреции креатинина. Это следует учитывать при назначении дарунавира с кобицистатом пациентам, у которых расчетный клиренс креатинина используется для коррекции доз других лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению кобицистатa).

На данный момент недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистатa с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимом лечения, включающим только тенофовира дизопроксил фумарат без кобицистатa.

Пациенты с гемофилией

Имеются данные о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. В более чем половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Предполагается причинная связь, однако механизм этой связи не установлен. Поэтому пациентов с гемофилией следует предупреждать о возможном усилении кровотечений.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично эти изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях установлена связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза обусловлена множеством факторов (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза чаще отмечались у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или длительным применением комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует информировать о необходимости медицинской консультации, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднения в движении.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что приводит к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например, цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо оценить тяжесть течения любого воспаления и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая.

Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабелен и возможен даже спустя много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Было проведено несколько исследований взаимодействия с дарунавиром в дозах, ниже рекомендованных. Поскольку влияние на одновременно применяемые лекарственные средства может быть недооценено, может потребоваться клинический мониторинг безопасности. Полная информация о взаимодействии с лекарственными средствами — в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Фармакокинетический усилитель и лекарственные средства, применяемые одновременно

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, чем усиливается комбинация — ритонавиром или кобицистатом:

Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A, поэтому одновременное применение дарунавира/кобицистатa и мощных индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира/ритонавира и дарунавира/кобицистатa с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя обыкновенного, противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В отличие от ритонавира, кобицистат не обладает свойствами индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При смене фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя титровались или корректировались дозы любого одновременно применяемого лекарственного средства. В таком случае может потребоваться снижение дозы этого лекарственного средства.

Эфавиренц в комбинации с усиленным дарунавиром может привести к недостаточному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром, следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг).

Сообщалось о летальных и угрожающих жизни исходах взаимодействия у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-гликопротеина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Обычно при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин с целью снижения риска передачи ВИЧ новорожденному следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полномасштабные и хорошо контролируемые исследования применения дарунавира у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период.

Комбинацию дарунавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только в том случае, если ожидаемая польза от применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у женщин. Исследования на животных показали, что дарунавир проникает в молоко в больших количествах (1000 мг/кг/сутки) и вызывает токсичность. Учитывая риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированным женщинам во время применения препарата Дарунавир КРКА следует разъяснить необходимость воздержания от грудного вскармливания.

Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дарунавир в комбинации с кобицистатом или ритонавиром не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при использовании схем лечения, содержащих дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, у некоторых пациентов сообщалось о головокружении, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, применяется ли ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усилен ли он ритонавиром (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые указания»).

Дозировка

Лекарственное средство Дарунавир КРКА следует всегда принимать перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира.

Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например, маленьким детям. Для лечения таких пациентов следует проверить наличие более приемлемых лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Рекомендуемые режимы дозирования:

Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и количестве CD4+ ≥100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.
Всем другим пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования ВИЧ-1, рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды. Рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Дети, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды.

Дети, ранее получавшие антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Рекомендуемые режимы дозирования:

Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию и не имеющим DRV-RAMs* при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и количестве CD4+ ≥ 100 клеток × 10⁶/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с дарунавиром у детей в возрасте до 12 лет не установлена.
Всем другим пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования ВИЧ-1, рекомендуемый режим дозирования см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации при пропущенной дозе

Если пациент пропустил прием однократной суточной дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 12 часов от обычного времени применения, необходимо как можно скорее принять назначенную дозу дарунавира и ритонавира с едой. Если с момента обычного приема препарата прошло более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует, необходимо продолжить обычный режим лечения.

Эти указания основаны на продолжительности периода полувыведения дарунавира при применении ритонавира или другого фармакокинетического усилителя и рекомендованном интервале применения около 24 часов.

Если у пациента возникла рвота в течение 4 часов после приема препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Дарунавир КРКА с ритонавиром во время еды. Если пациент рвет более чем через 4 часа после приема лекарственного средства, ему не нужно принимать следующую дозу Дарунавир КРКА с ритонавиром до следующего запланированного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По этой группе пациентов имеется ограниченная информация, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой (класс А по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек корректировать дозировку дарунавира/ритонавира не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира/ритонавира в период беременности и в послеродовом периоде коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ритонавир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Способ применения

Принимать дарунавир с низкой дозой ритонавира необходимо не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые указания»).

Дети.

Детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 40 кг дарунавир не применяют (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемый режим дозирования для детей см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

Передозировка.

Сведения о случаях острого передозировки при применении дарунавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для перорального применения и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавира следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента.

Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые побочные реакции — диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частые тяжелые реакции — острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пириксия. Умеренная тошнота чаще наблюдалась у нелеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. таблицу 2)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота указана ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дарунавира/ритонавира в клинических исследованиях и в пострегистрационный период

Органная система/ частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии
нечасто	герпес
Со стороны крови и лимфатической системы
нечасто	тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
редко	повышение количества эозинофилов
Со стороны иммунной системы
нечасто	воспалительный синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству)
Со стороны эндокринной системы
нечасто	гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови
Нарушения метаболизма и нарушения питания
часто	сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
нечасто	подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
Со стороны психики
часто	бессонница
нечасто	депрессия, дезориентация, тревожность, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо
редко	спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние
Со стороны нервной системы
часто	головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
нечасто	летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость
редко	синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Со стороны органов зрения
нечасто	гиперемия конъюнктивы, сухость глаз
редко	нарушения зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
нечасто	вертиго
Со стороны сердца
нечасто	инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия
редко	острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов
нечасто	артериальная гипертензия, приливы крови
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто	одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение горла
редко	ринорея
Со стороны пищеварительной системы
очень часто	диарея
часто	рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липаз, отрыжка, оральная дизестезия
редко	стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, налёт на языке
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто	повышение уровня АЛТ
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную и зудящую сыпь), зуд
нечасто	ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночные поты, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
редко	синдром DRESS, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродерма
частота неизвестна	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто	миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови
редко	мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов
Со стороны мочевыделительной системы
нечасто	острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, полиурия
редко	снижение почечного клиренса креатинина
редко	кристаллическая нефропатия§
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
нечасто	эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие реакции и нарушения в месте введения
часто	астения, утомляемость
нечасто	пирексия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль
редко	озноб, аномальные ощущения, ксероз

§ Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов, получавших дарунавир/кобицистат

Система органов / частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы
часто	повышенная чувствительность (к лекарственному средству)
нечасто	воспалительный синдром иммунного восстановления
Со стороны метаболизма
часто	анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия
Со стороны психики
часто	патологические сновидения
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль
Со стороны пищеварительной системы
очень часто	диарея, тошнота
часто	рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение уровня панкреатических ферментов
нечасто	острый панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей
часто	повышение уровня печеночных ферментов
нечасто	гепатит, цитолитический гепатит
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто	сыпь (включая макулярную, макулопапулезную, папулезную, эритематозную, зудящую сыпь, генерализованную сыпь и аллергический дерматит)
часто	ангионевротический отек, зуд, крапивница
редко	синдром DRESS, синдром Стивенса−Джонсона
частота неизвестна	токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны мышечной и соединительной ткани
часто	миалгия
нечасто	остеонекроз*
Со стороны мочевыделительной системы
редко	кристаллическая нефропатия§
Со стороны репродуктивной системы
нечасто	гинекомастия*
Общие расстройства
часто	утомляемость
нечасто	астения
Лабораторные показатели
часто	повышение уровня креатинина в крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира/кобицитаста, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицитаста.

§ Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания

Во время клинических исследований высыпания были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще всего возникали в первые 4 недели лечения и исчезали при его продолжении. В случае появления тяжелых реакций со стороны кожи см. предупреждения в разделе «Особенности применения».

Показатели метаболизма

Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите, редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Особенно отмечаются случаи остеонекроза, которые были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии ВААРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения ВААРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако период развития таких нарушений более вариабелен и возможен через длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Отмечены случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов

Пациенты с хроническим гепатитом В и С

У таких пациентов чаще повышался уровень трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

3 года. После первого открытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Условия хранения.

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

400 мг: по 30 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой, с защитой от открытия детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

800 мг: по 30 таблеток в флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой, с защитой от открытия детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Дарунавир крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДАРУНАВИР КРКА (DARUNAVIR KRKA)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Исследования проводились с дозами дарунавира, ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.

Побочные реакции