Бозулиф

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОЗУЛИФ (BOSULIF®)

Состав:

Активное вещество: бозутиниб;

1 таблетка по 100 мг содержит 103,40 мг бозутиниба моногидрата, что эквивалентно 100 мг бозутиниба;

1 таблетка по 500 мг содержит 516,98 мг бозутиниба моногидрата, что эквивалентно 500 мг бозутиниба;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, повидон, стеарат магния;

пленочное покрытие таблеток 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390 (спирт поливиниловый, диоксид титана, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, оксид железа желтый (E 172));

пленочное покрытие таблеток 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (спирт поливиниловый, диоксид титана, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, оксид железа красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг:

желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «100» — на другой;

таблетки 500 мг:

красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «500» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Бозутиниб. Код АТХ L01E A04.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Бозутиниб относится к фармакологической группе лекарственных средств — ингибиторов киназ. Препарат подавляет киназу кластерной области точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), которая обусловливает развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ); бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, включающего киназы Src, Lyn и Hck. Бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

In vitro бозутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 форм BCR-ABL, резистентных к иматинибу, экспрессирующихся в миелоидных клеточных линиях мышей. При лечении бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли (ХМЛ) у тимусных мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих формы BCR-ABL, резистентные к иматинибу. Бозутиниб также ингибирует тирозинкиназные рецепторы c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, цитоплазматическую тирозинкиназу Csk, серин/треонинкиназы семейства Ste20 и две кальмодулин-зависимые киназы.

Фармакодинамика

При анализе «экспозиция–ответ» в клинических исследованиях наблюдалась зависимость между экспозицией препарата и более высокой вероятностью ответа. Анализ «экспозиция–ответ» в клинических исследованиях по безопасности показал связь между экспозицией препарата и более высокой вероятностью развития побочных реакций.

Электрофизиология сердца

При однократном пероральном применении дозы 500 мг препарата Бозулиф в комбинации с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) Бозулиф клинически значимо не удлиняет интервал QT.

Клинические исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХФ Ph+), впервые диагностированный

Эффективность препарата Бозулиф у пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ была оценена в исследовании BFORE (открытое многоцентровое исследование III фазы с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, в сравнении с применением иматиниба).

Исследование BFORE представляет собой открытое рандомизированное многоцентровое исследование, проведённое для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозулиф в дозе 400 мг один раз в сутки в сравнении с монотерапией иматинибом в дозе 400 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ. В исследовании было рандомизировано 536 пациентов (по 268 пациентов в каждой группе) с Ph+ или Ph- ХФ ХМЛ, впервые диагностированным (популяция intent-to-treat [ITT]), включая 487 пациентов с Ph+ ХМЛ, у которых до начала исследования наблюдалась экспрессия транскриптов b2a2 и/или b3a2 и количество копий BCR-ABL > 0 (модифицированная популяция intent-to-treat [mITT]).

Рандомизация была стратифицирована по шкале Сокал и географическому региону. Все пациенты получали лечение и/или находились под наблюдением до 5 лет (240 недель). Эффективность оценивалась в популяции mITT. Основным показателем эффективности была глубокая молекулярная ответ (ГМО) на 12-м месяце (48-я неделя) исследования, определяемая как уровень BCR-ABL ≤ 0,1 % по международной шкале (что соответствует логарифмическому снижению ≥ 3 по сравнению со стандартизированным исходным уровнем), с оценкой не менее 3000 транскриптов ABL центральной лабораторией. Дополнительные показатели эффективности включали полный цитогенетический ответ (ПЦО) через 12 месяцев, определяемый как отсутствие Ph+ метафаз при анализе ≥ 20 метафаз окрашенных хромосом, полученных из пунктата костного мозга, или ГМО при отсутствии достаточной цитогенетической оценки, а также ГМО на 18-м месяце (72-я неделя) исследования.

57 % популяции mITT в этом исследовании составляли мужчины, 78 % — европеоидной расы, 19 % — возрастом от 65 лет. Медиана возраста — 53 года. На начальном этапе распределение групп риска по шкале Сокал было сопоставимым у пациентов, получавших бозутиниб, и пациентов, получавших иматиниб (низкий риск: 35 % и 39 %; средний риск: 44 % и 38 %; высокий риск: 22 % и 22 % соответственно). После не менее чем 12 месяцев наблюдения 78 % из 246 пациентов, получавших бозутиниб, и 72 % из 239 пациентов, получавших иматиниб, продолжали лечение, а после не менее чем 60 месяцев наблюдения — 60 % и 60 % пациентов соответственно по-прежнему продолжали лечение. Медиана продолжительности лечения составила 55,1 месяца для препарата Бозулиф и 55,0 месяца для иматиниба.

Результаты эффективности, полученные в исследовании BFORE, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные по глубокой молекулярной ответу (ГМО) и полному цитогенетическому ответу (ПЦО) по группам лечения в популяции mITT

Ответ	Бозутиниб N = 246 n (%)	Иматиниб N = 241 n (%)	Двустороннее p-значение
ММР на 12-м месяце (48-я неделя) ММР (%) (95 % ДИ)	116 (47) (41; 53)	89 (37) (31; 43)	0,0200*
ПЦГР через 12 месяцев (48-я неделя) ПЦГР (%) (95 % ДИ)	190 (77) (72; 83)	160 (66) (60; 72)	0,0075*
ММР на 18-м месяце (72-я неделя) ММР (%) (95 % ДИ)	150 (61) (55; 67)	127 (53) (46; 59)	0,0606*
* Получено по критерию Кокрана – Мантеля – Хензеля, стратифицированное по географическому региону и шкале Сокал на момент рандомизации. ПЦГР – полная цитогенетическая ремиссия; ДИ – доверительный интервал; критерий КМХ – критерий Кокрана – Мантеля – Хензеля; ММР –.major molecular response (большой молекулярный ответ); N/n – количество пациентов.

Уровень МВМ на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов (популяция ITT) соответствовал уровню в популяции mITT (47 % [95 % ДИ: 41; 53] в группе лечения бозутинибом и 36 % [95 % ДИ: 30; 42] в группе лечения иматинибом; отношение шансов 1,57 [95 % ДИ: 1,10; 2,22]). Уровень МВМ на 60-й месяц (240-я неделя) в популяции mITT составил 74 % (95 % ДИ: 69; 80) в группе лечения бозутинибом и 66 % (95 % ДИ: 60; 72) в группе лечения иматинибом; отношение шансов 1,52 (95 % ДИ: 1,02; 2,25). Уровень МВМ на 60-й месяц в популяции ITT также соответствовал показателям популяции mITT (1,57 [95 % ДИ: 1,08; 2,28]).

После 60 месяцев наблюдения медиана времени до МВМ у пациентов с терапевтическим эффектом составила 9,0 месяца для бозутиниба и 11,9 месяца для иматиниба.

На 60-й месяц показатели МВМ в каждой группе риска по Sokal для пациентов, получавших бозутиниб и иматиниб, соответственно составили 78 % и 72 % для низкого риска, 74 % и 67 % — для промежуточного риска, и 68 % и 52 % — для высокого риска.

Через 60 месяцев наблюдения у 6 пациентов (2 %) в группе применения бозутиниба и у 7 пациентов (3 %) в группе применения иматиниба произошел переход в фазу акселерации или бластный криз ХМЛ.

Через 60 месяцев наблюдения общая выживаемость составила 95 % (95 % ДИ: 91; 97) в группе бозутиниба и 94 % (95 % ДИ: 90; 96) в группе иматиниба.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в фазе акселерации, бластного криза и хронической фазе при непереносимости или неэффективности иматиниба

Исследование 200 (NCT00261846) — нерандомизированное, открытое, многоцентровое исследование с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или интолерантностью к предыдущей терапии — было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Бозулиф в дозе 500 мг один раз в сутки пациентам с ХМЛ, у которых была выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом. Исследование включало отдельные группы пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза или хронической фазе, ранее получавших один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб) или несколько ИТК (применение дазатиниба и/или нилотиниба после иматиниба). Неэффективность иматиниба определяли как неспособность достичь или поддерживать какое-либо улучшение гематологических показателей в течение 4 недель; невозможность достичь полного гематологического ответа (ПГО) после 3 месяцев терапии, цитогенетического ответа после 6 месяцев терапии или большого цитогенетического ответа (БЦО) после 12 месяцев терапии; прогрессирование заболевания после получения предыдущего цитогенетического или гематологического ответа или наличие генетической мутации в гене BCR-ABL, связанной с устойчивостью к иматинибу. Непереносимость иматиниба определяли как неспособность переносить лечение иматинибом из-за токсических явлений, прогрессирование болезни на фоне терапии или невозможность получать более высокие дозы препарата из-за токсических явлений. Определения неэффективности или непереносимости дазатиниба и нилотиниба аналогичны соответствующим формулировкам для иматиниба. После включения 396 пациентов в исследование в протокол были внесены поправки с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I.

Конечными точками эффективности для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), были частота достижения БЦО к 24-й неделе терапии и продолжительность БЦО. Конечными точками эффективности для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и по крайней мере один дополнительный ИТК, были кумулятивная частота достижения БЦО к 24-й неделе терапии и продолжительность БЦО. Конечными точками эффективности для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, ранее получавших лечение, были подтвержденный полный гематологический ответ (ПГО) и общий гематологический ответ (ОГО).

В исследовании приняли участие 546 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза или хронической фазе. 73 % участников исследования были резистентны к иматинибу, 27 % — имели непереносимость иматиниба. В этом исследовании 53 % пациентов были мужского пола, 65 % — европеоидной расы, 20 % имели возраст 65 лет и старше. 506 пациентов из 546, получавших лечение, считались пригодными для оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки считались пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу препарата Бозулиф и имевшие достоверную оценку эффективности на исходном уровне. Среди пригодных для оценки пациентов 262 человека страдали ХМЛ в хронической фазе, ранее получавшие один ИТК (иматиниб); 112 человек — ХМЛ в хронической фазе, ранее получавшие иматиниб и по крайней мере один дополнительный ИТК; 132 человека — с прогрессирующим ХМЛ, ранее получавшие по меньшей мере один ИТК.

Медиана продолжительности лечения препаратом Бозулиф составила 26 месяцев для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб); 9 месяцев — для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и по крайней мере один дополнительный ИТК; 10 месяцев — для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, ранее получавших по меньшей мере иматиниб; и 3 месяца — для пациентов с ХМЛ при бластном кризе, ранее получавших по меньшей мере иматиниб.

Результаты эффективности терапии в течение 24 недель и БЦО в любой момент времени приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности терапии у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом

Показатель эффективности	Предыдущая терапия только иматинибом (подлежит оценке; N = 262) n (%)	Предыдущая терапия иматинибом, дазатинибом или нилотинибом (подлежит оценке; N = 112) n (%)
24-я неделя лечения
ПЦР	105 (40,1)	29 (25,9)
(95 % ДИ)	(34,1; 46,3)	(18,1; 35,0)
ПЦР в любой момент	156 (59,5) (53,3; 65,5)	45 (40,2) (31,0; 49,9)

ДИ – доверительный интервал, ОЦО – большая цитогенетическая ответ, N/n – количество пациентов.

Анализ данных длительного наблюдения проводили на основе данных мониторинга продолжительностью не менее 60 месяцев для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), и не менее 48 месяцев – для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и по меньшей мере один дополнительный ИТК. У 59,5 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб) и достигших ОЦО в любой момент времени, медиана продолжительности ОЦО не была определена. У 65,4 % и 42,9 % таких пациентов ОЦО сохранялась по меньшей мере 18 и 54 месяца соответственно. У 40,2 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и по меньшей мере один дополнительный ИТК и достигших ОЦО в любой момент времени, медиана продолжительности ОЦО также не была определена. Среди этих пациентов у 64,4 % и 35,6 % пациентов ОЦО сохранялась по меньшей мере 9 и 42 месяца соответственно. Среди 403 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение, у 20 пациентов был подтвержден переход заболевания в фазу акселерации или бластного криза на фоне терапии препаратом Бозулиф.

Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, ранее получавших по меньшей мере иматиниб, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, ранее получавших по меньшей мере иматиниб

Показатель эффективности	ХМЛ в фазе акселерации (можно оценить; N = 72) n (%)	ХМЛ в фазе бластного криза (можно оценить; N = 60) n (%)
ПГВа на 48 неделе лечения (95 % ДИ)	22 (30,6) (20,2; 42,5)	10 (16,7) (8,3; 28,5)
ЗГВа на 48 неделе лечения (95 % ДИ)	41 (56,9) (44,7; 68,6)	17 (28,3) (17,5; 41,4)

ДИ – доверительный интервал, ОГР – общая гематологическая ответ, ПГР – полная гематологическая ответ, N/n – количество пациентов

а Общая гематологическая ответ (ОГР) – значительная гематологическая ответ (полная гематологическая ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возвращение к хронической фазе. Все ответы подтверждались после 4 недель терапии.

Полная гематологическая ответ (ПГР) при ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза: количество лейкоцитов меньше или равно верхней границе нормы (ВГН), принятой в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000/мм3 или более и менее 450 000/мм3; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1,0 × 109/л или более; отсутствие бластов или промиелоцитов в периферической крови; менее 5 % миелоцитов и метамиелоцитов в костном мозге; менее 20 % базофилов в периферической крови; отсутствие патологического процесса за пределами костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза: состояние пациента соответствует всем другим критериям ПГР; допускается наличие тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20 000/мм3 или более и менее 100 000/мм3) и/или нейтропении (АЧН 0,5 × 109/л или более и менее 1,0 × 109/л). Возвращение к хронической фазе: исчезновение признаков фазы акселерации или бластного криза при сохранении характеристик хронической фазы.

Анализ данных длительного наблюдения проводили на основе данных мониторинга продолжительностью не менее 48 месяцев для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза. Из 79 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших лечение, у 3 пациентов было подтверждено прогрессирование заболевания до бластной фазы во время терапии препаратом Бозулиф.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозутиниба оценивалась при пероральном применении препарата с едой, если не указано иное.

Бозутиниб демонстрировал пропорциональное дозе увеличение AUC и Cmax при пероральном применении в диапазоне от 200 до 800 мг (от 0,33 до 1,3 кратной максимальной утвержденной рекомендованной дозы 600 мг). Среднее (стандартное отклонение [СО]) значение Cmax составляло 146 (20) нг/мл, а среднее (СО) значение AUC – 2720 (442) нг × ч/мл после многократного перорального применения препарата Бозулиф в дозе 400 мг у пациентов с ХМЛ; значения Cmax составляли 200 (12) нг/мл, а AUC – 3650 (425) нг × ч/мл после многократного перорального применения препарата Бозулиф в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ.

Абсорбция

После приема одной дозы препарата Бозулиф 500 мг с едой у пациентов с ХМЛ медиана (минимум, максимум) времени до достижения максимальной концентрации (tmax) лекарственного средства составляла 6,0 (6,0; 6,0) часов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляла 34 %.

При приеме препарата вместе с жирной пищей у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax бозутиниба в 1,8 раза и AUC – в 1,7 раза. Жирная пища (800–1000 калорий) имела приблизительно следующий состав: белки (150 калорий), углеводы (250 калорий), жиры (500–600 калорий).

Распределение

После введения однократной дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СО) объем распределения составлял 2441 (796) л. Средний (СО) кажущийся объем распределения после приема одной дозы препарата Бозулиф 500 мг пациентами с ХМЛ составлял 6080 (1230) л.

Связывание с белками составляет 94 % in vitro и 96 % ex vivo и не зависит от концентрации препарата.

Элиминация

После введения однократной дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СО) период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) составлял 35,5 (8,5) ч, а средний (СО) клиренс (Cl) – 63,6 (14,1) л/ч. После перорального применения однократной дозы препарата Бозулиф у пациентов с ХМЛ средний период t1/2 составлял 22,5 (1,7) часа, средний (СО) клиренс (Cl) – 189 (48) л/ч.

Метаболизм

Бозутиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4.

Экскреция

После приема одной пероральной дозы бозутиниба с радиоактивной меткой [14C] натощак 91,3 % дозы препарата было выведено с калом, 3,3 % – с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг) значение AUC бозутиниба увеличивалось в 1,4 раза у субъектов со средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (Clcr) 30–50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта – Голта (К–Г)) и увеличивалось в 1,6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr менее 30 мл/мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (Clcr > 80 мл/мин, К–Г). У субъектов с легкой степенью нарушения функции почек (Clcr 51–80 мл/мин, К–Г) клинически значимых различий в фармакокинетике бозутиниба не наблюдалось.

Пациентам со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек перед началом лечения следует снизить начальную дозу препарата. У пациентов, у которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозулиф в начальной дозе 500 мг, следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями по токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата Бозулиф пациентам, находящимся на гемодиализе, не изучалось.

Нарушение функции печени

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендованная доза 600 мг) показатель Cmax бозутиниба увеличивался в 2,4, 2 и 1,5 раза, а показатель AUC – в 2,3, 2 и 1,9 раза соответственно при нарушении функции печени классов А, В, С по классификации Чайлда – Пью.

Возраст, пол и раса

Специальные исследования по оценке влияния демографических факторов не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов с Ph+ лейкозом или злокачественными солидными опухолями и здоровых добровольцев показал отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола или массы тела пациента на фармакокинетику. Популяционный фармакокинетический анализ также выявил, что у азиатов клиренс был на 18 % ниже, что соответствовало увеличению экспозиции бозутиниба (AUC) примерно на 25 %.

Клинические характеристики

Показания

Бозулиф показан для лечения взрослых пациентов с:

• впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе;
• хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Нарушения функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые меры предосторожности

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными ингибиторами CYP3A, включая итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, продуктами, содержащими грейпфрут, включая грейпфрутовый сок, а также со средними ингибиторами CYP3A, включая флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб, поскольку это может привести к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.

С осторожностью следует применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A.

По возможности рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего действия на CYP3A или с минимальным ингибирующим эффектом.

Если существует необходимость в применении сильного или среднего ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба.

В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, получавших 5 ежедневных доз кетоконазола 400 мг (сильный ингибитор CYP3A) одновременно с однократной дозой бозутиниба 100 мг натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает Cmax бозутиниба в 5,2 раза, а AUC бозутиниба в плазме — в 8,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу апрепитанта 125 мг (средний ингибитор CYP3A) одновременно с однократной дозой бозутиниба 500 мг после еды, апрепитант увеличивал Cmax бозутиниба в 1,5 раза, а AUC бозутиниба в плазме — в 2 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными индукторами CYP3A, включая карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой, или со средними индукторами CYP3A, включая бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин, поскольку это может привести к снижению концентрации бозутиниба в плазме.

Из-за сильного снижения экспозиции бозутиниба при одновременном применении с рифампицином увеличение дозы бозутиниба при совместном применении с сильными или средними индукторами CYP3A, вероятно, не позволит адекватно компенсировать снижение показателей экспозиции.

С осторожностью следует применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами CYP3A.

После одновременного применения после еды однократной дозы бозутиниба и 6 ежедневных доз рифампицина 600 мг у 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутиниба (Cmax и AUC в плазме) снижалась до 14 % и 6 % соответственно от значений, полученных при применении бозутиниба 500 мг в качестве монотерапии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Бозутиниб следует применять с осторожностью при совместном применении с ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть короткодействующие антациды, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (например, бозутиниб — утром, антациды — вечером). Бозутиниб демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде in vitro. Когда однократную пероральную дозу бозутиниба (400 мг) применяли натощак одновременно с многократными пероральными дозами лансопразола (60 мг) в исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, Cmax и AUC бозутиниба снижались до 54 % и 74 % соответственно от значений, полученных при применении бозутиниба (400 мг) в качестве монотерапии.

Влияние бозутиниба на другие лекарственные средства

В исследовании с участием 27 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу бозутиниба 500 мг одновременно с однократной дозой дабигатрана этексилата мезилата 150 мг (субстрат Р-гликопротеина [P-gp]) после еды, бозутиниб не повышал Cmax и AUC дабигатрана в плазме по сравнению с монотерапией дабигатраном этексилатом мезилатом. Результаты исследования показали, что бозутиниб не оказывает клинически значимого ингибирующего действия на P-gp.

Исследования in vitro показали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно вследствие влияния бозутиниба на метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследованиях in vitro было показано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно вследствие ингибирования бозутинибом метаболизма лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

Исследования in vitro показали, что бозутиниб имеет низкий потенциал ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP, системно), полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP1B1, OATP1B3), транспортера органических анионов (OAT1, OAT3), транспортера органических катионов (OCT2) при клинически значимых концентрациях, но может потенциально ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.

Протиаритмические лекарственные средства и другие препараты, удлиняющие интервал QT

С осторожностью следует применять бозутиниб пациентам, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, в частности у пациентов, получающих противоритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Нарушение функции печени

При лечении бозутинибом наблюдалось ассоциированное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]).

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии (в ˃ 80 % случаев повышение уровня трансаминаз любой степени первый эпизод происходил в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, получающим бозутиниб, необходимо проводить мониторинг функции печени до начала терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев лечения, а также при наличии соответствующих клинических показаний.

В случае повышения уровня трансаминаз возможно временное прекращение терапии бозутинибом (с учетом снижения дозы после восстановления до 1 степени или исходного уровня) и/или полная отмена применения бозутиниба. Повышение уровня трансаминаз, особенно при сопутствующем повышении уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печени, вызванного лекарственным средством. Такие пациенты должны получать соответствующее лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Диарея и рвота

При применении бозутиниба у пациентов может наблюдаться диарея и рвота, поэтому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять это лекарственное средство с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения польза/риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и рвотой следует назначать стандартную терапию, в т. ч. противодиарейные, противорвотные лекарственные средства и/или восполнение объема потерянной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Противорвотное лекарственное средство домперидон может приводить к удлинению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза/риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Миелосупрессия

При лечении бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупрессия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется проводить еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем — один раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупрессии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение препарата Бозулиф (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

При лечении бозутинибом у пациентов возможна задержка жидкости в виде перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Лечение и наблюдение за состоянием пациентов следует проводить в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно снизить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Повышение уровня липазы в сыворотке крови

Наблюдались случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностику с целью исключения панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Применение бозутиниба может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

Отмечались случаи зарегистрированного удлинения интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиниб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или склонностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически выраженной брадикардией, и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например, антиаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызывать удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усиливать этот эффект.

Рекомендуется контроль влияния на удлинение интервала QTc, а также исследование ЭКГ до начала терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии бозутинибом и периодически отслеживать во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. В ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). У пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, которым применяли дозу 400 мг, медиана снижения уровня рСКФ от исходного составляла 11,1 мл/мин/1,73 м² через 1 год и 14,1 мл/мин/1,73 м² через 5 лет лечения. Пациенты с ХМЛ, которые не получали предыдущего лечения и применяли 500 мг бозутиниба, имели медиану снижения уровня рСКФ 9,2 мл/мин/1,73 м² через 1 год, 12,0 мл/мин/1,73 м² через 5 лет и 16,6 мл/мин/1,73 м² через 10 лет лечения. У ранее леченных пациентов с ХМЛ и прогрессирующей стадией ХМЛ, получавших дозу бозутиниба 500 мг, медиана снижения уровня рСКФ составляла 7,6 мл/мин/1,73 м² через 1 год, 12,3 мл/мин/1,73 м² через 5 лет и 15,9 мл/мин/1,73 м² через 10 лет лечения. У пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ИТК в дозе 500 мг, медиана снижения уровня рСКФ от исходного уровня составляла 9,2 мл/мин/1,73 м² через 1 год и 14,5 мл/мин/1,73 м² через 4 года лечения.

У пациентов, получающих терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение экспозиции бозутиниба. Пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 × ВГН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетического анализа в ходе исследований наблюдалось увеличение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек в начале лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Существуют очень ограниченные клинические данные (n = 3) по пациентам с ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, получающим повышенную дозу бозутиниба 600 мг.

Азиатская раса

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, у азиатов более низкий уровень клиренса, что повышает значение экспозиции. Поэтому следует более тщательно контролировать состояние этих пациентов на предмет возникновения побочных реакций, особенно при повышении дозы.

Тяжелые кожные реакции

Бозутиниб может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутиниба следует прекратить пациентам, у которых возникают тяжелые кожные реакции во время лечения.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием синдрома лизиса опухоли (СЛО) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение высоких уровней мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В (ГВВ) наблюдалась у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, после приема ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу.

Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ГВВ. Перед началом лечения пациентам с положительной серологической реакцией на ГВВ (в т. ч. тем, кто имеет активное заболевание) и пациентам с инфекцией ГВВ, выявленной во время лечения, следует обратиться к специалистам по заболеваниям печени и лечению ГВВ для получения рекомендаций. У носителей ГВВ, которые нуждаются в лечении бозутинибом, следует тщательно контролировать симптомы активной инфекции ГВВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после завершения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фоточувствительность

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или минимизировать их влияние из-за риска фоточувствительности, ассоциированной с применением бозутиниба. Пациентам рекомендуется использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF).

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При возможности рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибирующего влияния на CYP3A или с минимальным ингибированием.

Если есть необходимость в применении сильного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Необходимо избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, которые ингибируют CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Низкосолевая диета

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку 100 мг или 500 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения бозутинибом и в течение не менее 1 месяца после применения последней дозы и избегать беременности во время приема бозутиниба. Кроме того, пациентам следует сообщить, что рвота или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие уменьшения абсорбции.

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении бозутиниба у беременных женщин. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Бозутиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутиниба, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли бозутиниб или его метаболиты в грудное молоко. В исследовании [14С]-меченого бозутиниба у крыс была обнаружена связанная с бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения бозутинибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

С учетом доклинических данных бозутиниб может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы до начала применения препарата Бозулиф с учетом возможного снижения фертильности при применении бозутиниба.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Бозулиф не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружение, утомляемость, нарушения зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздерживаться от управления на время проявления таких реакций.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении пациентов с ХМЛ.

Способ применения

Рекомендуемую дозу принимают перорально один раз в день во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Если прошло более 12 часов после пропущенной дозы, её принимать не следует; пациент должен принять обычную назначенную дозу уже на следующий день.

Дозирование

Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Рекомендуемая доза составляет 400 мг бозутиниба один раз в день.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Рекомендуемая доза составляет 500 мг бозутиниба один раз в день.

В клинических исследованиях при обоих показаниях лечение бозутинибом продолжали до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости терапии.

Коррекция дозы

В клиническом исследовании фазы I и II пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии, при возможности, дозу повышали с 500 мг до 600 мг один раз в день во время еды, если к 8-й неделе не достигался полный гематологический ответ (ПГО) или к 12-й неделе — полный цитогенетический ответ (ПЦО), и при отсутствии побочных реакций степени 3 или выше, которые могли быть связаны с применением исследуемого препарата. В клиническом исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым назначали 400 мг бозутиниба, разрешалось повышение дозы с шагом 100 мг до максимальной дозы 600 мг один раз в день во время еды, если у пациентов не наблюдалось значение транскриптов BCR-ABL ≤ 10 % на 3-м месяце, отсутствовали побочные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы, а все негематологические побочные реакции степени 2 были скорректированы как минимум до уровня 1. В клиническом исследовании фазы IV с участием пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), было разрешено повышение дозы с 500 мг до 600 мг один раз в день во время еды у пациентов с неудовлетворительным ответом или признаками прогрессирования заболевания при отсутствии любых побочных реакций степени 3 или 4 или стойких побочных реакций степени 2.

В исследовании фазы I и II с участием пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии, начавших лечение с дозы ≤ 500 мг, дозу повысили до 600 мг в день у 93 (93 из 558; 16,7 %) пациентов.

В исследовании фазы III с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, начавших терапию с дозы 400 мг бозутиниба, дозу повысили до 500 мг в день у 58 пациентов (21,6 %). Кроме того, у 10,4 % пациентов в дальнейшем увеличивали дозу до 600 мг в день.

В исследовании фазы IV с участием пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ИТК и начавших лечение бозутинибом в дозе 500 мг в день, 1 пациенту (0,6 %) повысили дозу до 600 мг в день.

Дозы выше 600 мг в день не изучались, и, соответственно, такие дозы применять не следует.

Коррекция дозы при наличии побочных реакций

Негематологические побочные реакции

При развитии клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо временно прекратить прием бозутиниба; после исчезновения признаков токсичности возможно возобновление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг, 1 раз в сутки. Если это клинически оправдано, следует рассмотреть возможность повторного повышения дозы до уровня, предшествующего её снижению (см. раздел «Особенности применения»). Дозы менее 300 мг в день применялись у пациентов, однако эффективность таких доз не установлена.

Повышение уровня печеночных трансаминаз: при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) лечение бозутинибом следует временно прекратить; после снижения показателя до 2,5 × ВГН или ниже терапию возобновляют в дозе 400 мг один раз в сутки. Если показатель не снижается в течение 4 недель, следует рассмотреть полную отмену бозутиниба. При повышении уровня трансаминаз до 3 × ВГН или выше, сопровождающемся повышением уровня билирубина до 2 × ВГН или выше и уровнем щелочной фосфатазы менее 2 × ВГН, лечение бозутинибом следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея: при появлении диареи степени тяжести 3–4 по общим критериям оценки тяжести нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC) применение бозутиниба следует временно прекратить. После снижения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно возобновить в дозе 400 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Гематологические побочные реакции

Инструкции по снижению дозы для пациентов с тяжелой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией приведены ниже (таблица 4).

Таблица 4. Коррекция дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией

АЧН < менее 1,0 × 109/л и/или уровень тромбоцитов ниже 50 × 109/л

Применение бозутиниба следует временно прекратить до повышения показателя АЧН до уровня 1 × 109/л или выше, а также уровня тромбоцитов до 50 × 109/л или выше. В случае нормализации показателей в течение 2 недель терапию следует возобновить с применением предыдущей дозы бозутиниба. Если количество указанных элементов крови остаётся низким более 2 недель, после нормализации показателей терапию следует возобновить с уменьшением дозы препарата на 100 мг. В случае рецидива цитопении следует дождаться нормализации показателей и возобновить терапию с уменьшением дозы препарата ещё на 100 мг. Пациентам применяли препарат в дозах менее 300 мг/сутки, однако эффективность этих доз не была установлена.

и Абсолютное число нейтрофилов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Особых рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку имеются лишь ограниченные данные по применению у пожилых пациентов, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов.

Нарушение функции почек

Пациенты с уровнем креатинина выше 1,5 × СКФ не включались в исследования ХМЛ. В клинических испытаниях наблюдалось повышение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Clcr] 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг один раз в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг один раз в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Увеличение дозы бозутиниба до 400 мг один раз в день во время еды у пациентов с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг один раз в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только в том случае, если у них не наблюдаются серьезные или стойкие умеренные побочные реакции и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Clcr] 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг один раз в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг один раз в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Увеличение дозы бозутиниба до 500 мг один раз в день во время еды у пациентов с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг один раз в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только в том случае, если у них не наблюдаются серьезные или стойкие умеренные побочные реакции и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Расстройства со стороны сердца

В клинические исследования не включались пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например, недавно перенесённым инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с расстройствами со стороны сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Недавние или текущие клинически значимые расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинические исследования не включались пациенты с недавними или текущими клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (например, сильной рвотой и/или диареей). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с недавними или текущими клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Бозулиф у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы отдельные случаи передозировки препарата Бозулиф. Сообщений о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с передозировкой, не поступало. В случае передозировки следует проводить соответствующую поддерживающую терапию и наблюдение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1372 пациента с лейкемией получали по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 26,30 месяца (диапазон 0,03–170,49 месяца).

В данную группу пациентов входили субъекты с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе или субъекты с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе, а также с Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Среди них 268 (с начальной дозой 400 мг) и 248 (с начальной дозой 500 мг) субъектов участвовали в двух исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 60 (с начальной дозой 400 мг) субъектов участвовали в исследовании II фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 570 и 63 (фаза II: с начальной дозой 500 мг) субъектов были участниками двух исследований I и II фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение при Ph+ лейкемии, и 163 (с начальной дозой 500 мг) пациента были участниками исследования IV фазы с участием ранее леченных пациентов. Медиана продолжительности терапии составляла 55,1 месяца (диапазон 0,2–60,05 месяца), 61,6 месяца (диапазон 0,03–145,86 месяца), 15,3 месяца (диапазон 0,3–21,8 месяца), 11,1 месяца (диапазон 0,03–170,49 месяца), 30,2 месяца (диапазон 0,2–85,6 месяца) и 37,80 месяца (диапазон 0,16–50,0 месяца) соответственно. Анализ данных по безопасности включал данные завершенного расширенного исследования.

1349 (98,3 %) пациентов сообщили по меньшей мере о 1 побочном эффекте различной степени тяжести. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами, зарегистрированными у ≥ 20 % пациентов, были диарея (80,4 %), тошнота (41,5 %), боль в животе (35,6 %), тромбоцитопения (34,4 %), рвота (33,7 %), сыпь (32,8 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (28,0 %), анемия (27,2 %), лихорадка (23,4 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (22,5 %), утомление (32,0 %) и головная боль (20,3 %). У 943 (68,77 %) пациентов наблюдалась по меньшей мере 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочные эффекты 3 или 4 степени тяжести, зарегистрированные у ≥ 5 % пациентов, включали: тромбоцитопению (19,7 %), повышение уровня АЛТ (14,6 %), нейтропению (10,6 %), диарею (10,6 %), анемию (10,3 %), повышение уровня липазы (10,1 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (6,7 %) и сыпь (5,0 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже приведённые нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических исследованиях бозутиниба (таблица 5). Они представляют собой оценку побочных эффектов у 1372 пациентов (которые получали по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии) с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, а также с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или Ph+ ОЛЛ и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Эти побочные реакции приведены по классу системы органов и частоте возникновения. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутиниба

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции дыхательных путей (включая инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей), назофарингит
Часто	пневмония (включая атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, грибковую пневмонию, некротическую пневмонию, стрептококковую пневмонию), грипп (включая грипп H1N1), бронхит
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто	синдром лизиса опухоли**
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов), нейтропения (включая снижение числа нейтрофилов), анемия (включая снижение уровня гемоглобина, снижение количества эритроцитов)
Часто	лейкопения (включая снижение числа лейкоцитов)
Нечасто	фебрильная нейтропения, гранулоцитопения
Со стороны иммунной системы
Часто	повышенная чувствительность к препарату
Нечасто	анафилактический шок
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто	снижение аппетита
Часто	обезвоживание, гиперкалиемия (включая повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (включая снижение содержания фосфора в крови)
Со стороны нервной системы
Очень часто	головокружение, головная боль
Часто	дисгевзия
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Часто	шум в ушах
Со стороны сердца
Часто	перикардиальный выпот
Нечасто	перикардит
Со стороны сосудов
Часто	гипертензия (включая повышение артериального давления, повышение систолического артериального давления, эссенциальную гипертензию, гипертонический криз)
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень часто	плевральный выпот, одышка, кашель
Часто	лёгочная гипертензия (включая лёгочную артериальную гипертензию, повышение лёгочного артериального давления), дыхательная недостаточность
Нечасто	острый отёк лёгких (включая отёк лёгких)
Неизвестно	интерстициальные заболевания лёгких
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея, рвота, тошнота, боль в животе (включая дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность живота, боли в желудке и кишечнике)
Часто	желудочно-кишечное кровотечение (включая анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, кровотечение в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта), панкреатит (включая острый панкреатит), гастрит
Со стороны печеночной и билиарной системы
Часто	гепатотоксичность (включая гепатит, токсический гепатит, нарушение функции печени), нарушение функции печени (включая повышение уровня печеночного фермента, ухудшение показателей функциональных проб печени, улучшение показателей функциональных проб печени, повышение уровня трансаминаз)
Нечасто	поражение печени (включая медикаментозное поражение печени, гепатоцеллюлярное поражение)
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпь (включая макулярную сыпь, макулопапулёзную сыпь, папулёзную сыпь, зудящую сыпь), зуд
Часто	реакция фоточувствительности (включая полиморфную световую сыпь), крапивница, акне
Нечасто	многоформная эритема, экссудативная сыпь, лекарственная сыпь
Неизвестно	синдром Стивенса – Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	артралгия, боль в спине
Часто	миалгия
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Часто	острое поражение почек, нарушение функции почек, почечная недостаточность
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	отёк (включая отёк век, отёк лица, генерализованный отёк, локализованный отёк, периферический отёк, периорбитальный отёк, периорбитальную припухлость, периферическую припухлость, припухлость, припухлость век), лихорадка, утомление (включая астению, недомогание)
Часто	боль в груди (включая дискомфорт), боль
Исследования
Очень часто	повышение уровня липазы (включая гиперлипаземию), повышение уровня аланинаминотрансферазы (включая нарушение аланинаминотрансферазы), повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови
Часто	удлинение интервала QT на ЭКГ (включая синдром удлинённого QT), повышение уровня амилазы (включая гиперамилаземию), повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня билирубина в крови (включая гипербилирубинемию, повышение уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови)

** Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведённое описание основано на данных, полученных в популяции исследования безопасности, включающей 1372 пациента, получавших по крайней мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии, у которых недавно был диагностирован ХМЛ в хронической фазе или у которых имелась резистентность или непереносимость к предыдущей терапии ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе, а также у пациентов с Ph+ ГЛЛ.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Из 372 (27,1 %) пациентов с анемией как побочной реакцией у 6 пациентов приём бозутиниба был прекращён из-за анемии. Максимальная токсичность 1 степени наблюдалась у 95 (25,5 %) пациентов, 2 степени — у 135 (36,3 %) пациентов, 3 степени — у 113 (30,4 %) пациентов и 4 степени — у 29 (7,8 %) пациентов. Медиана времени до первого случая анемии составила 29 дней (диапазон 1–3999 дней), а медиана продолжительности — 22 дня (диапазон 1–3682 дней).

Из 209 (15,2 %) пациентов с сообщениями о побочных реакциях в виде нейтропении у 19 пациентов приём бозутиниба был прекращён из-за нейтропении. Максимальная токсичность 1 степени наблюдалась у 19 пациентов (9,1 %), 2 степени — у 45 (21,5 %) пациентов, 3 степени — у 95 (45,5 %) пациентов и 4 степени — у 50 (23,9 %) пациентов. У этих пациентов медиана времени до первого случая составила 56 дней (диапазон: 1–1769 дней), а средняя продолжительность одного события — 15 дней (диапазон: 1–913 дней).

Из 472 (34,4 %) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией у 42 субъектов приём бозутиниба был прекращён из-за тромбоцитопении. Максимальная токсичность 1 степени наблюдалась у 114 (24,2 %) пациентов, 2 степени — у 88 (18,6 %) пациентов, 3 степени — у 172 (36,4 %) пациентов и 4 степени — у 98 (20,8 %) пациентов. У этих пациентов медиана времени до первого случая составила 28 дней (диапазон 1–1688 дней), а медиана продолжительности события — 15 дней (диапазон 1–3921 день).

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ (всех степеней) как побочной реакцией медиана времени до выявления этой реакции составила 29 дней (диапазон 1–3995 дней) для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности составила 17 дней (диапазон 1–1148 дней) и 15 дней (диапазон 1–803 дней) для АЛТ и АСТ соответственно.

У 2/1711 (0,1 %) пациентов, получавших бозутиниб, зарегистрировано два случая поражения печени, вызванного приёмом препаратов, без очевидных причин (определяется как одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН с общим билирубином > 2 × ВГН и щелочной фосфатазой < 2 × ВГН).

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В была зарегистрирована и связана с применением ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Из 1103 (80,4 %) пациентов, у которых развилась диарея, у 14 человек приём бозутиниба был прекращён из-за этого явления. Сопутствующие лекарственные средства были назначены для лечения диареи 756 (68,5 %) пациентам. Максимальная токсичность 1 степени наблюдалась у 575 (52,1 %) пациентов, 2 степени — у 383 (34,7 %) пациентов, 3 степени — у 144 (13,1 %) пациентов; у 1 пациента (0,1 %) наблюдалось явление 4 степени. У пациентов с диареей медиана времени до первого случая диареи составила 2 дня (диапазон 1–2702 дней), а медиана продолжительности диареи любой степени тяжести — 2 дня (диапазон 1–4247 дней).

Из 1103 пациентов с диареей у 218 пациентов (19,8 %) лечение было приостановлено с целью устранения этого побочного явления, из них 208 (95,4 %) пациентам бозутиниб был повторно назначен. У 201 (96,6 %) пациента из числа тех, кому препарат был повторно назначен, не наблюдалось повторного возникновения диареи, либо они не прекратили приём бозутиниба из-за повторного появления диареи.

Расстройства со стороны сердца

У 7 пациентов (0,5 %) наблюдалось удлинение QTcF (более 500 мс). У 11 (0,8 %) пациентов наблюдалось увеличение QTcF > 60 мс от исходного уровня. Пациенты с неконтролируемыми или серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QTc, до исследования не включались в клинические испытания (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Блистеры. Не требуют особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы. Хранить при температуре от 20 до 25 °С. Допускается отклонение в пределах от 15 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 100 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

по 120 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг: по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке;

по 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург им Брайсгау, Германия.