Бенефикс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БенеФикс (BeneFix®)

Состав:

действующее вещество: фактор свёртывания крови человека IX рекомбинантный (нонаког альфа);

1 флакон содержит 250 МЕ или 500 МЕ, или 000 МЕ, или 2000 МЕ, или 3000 МЕ нонакога альфа;

вспомогательные вещества: L-гистидин, глицин, сахароза, полисорбат 80.

Растворитель: 0,234 % раствор натрия хлорида в воде для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета, практически свободный от чётко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки флакона. Готовый раствор — прозрачный, бесцветный, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови IX.

Код АТХ В02В D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рекомбинантный фактор свёртывания IX — это одноцепочечный гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 55 кДа, относящийся к семейству сериновых протеаз, зависимых от витамина К факторов свёртывания крови. Рекомбинантный коагуляционный фактор IX — это белковый препарат, синтезированный на основе рекомбинантной ДНК, обладающий структурными и функциональными характеристиками, схожими с характеристиками эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется комплексом фактор VII/тканевой фактор (при реализации внешнего пути механизма свёртывания крови) или фактором XIa (при реализации внутреннего пути механизма свёртывания крови). Активированный фактор IX в комплексе с активированным фактором VIII активирует фактор X. В результате этого протромбин превращается в тромбин. Далее тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться тромб. У пациентов с гемофилией B активность фактора IX отсутствует или значительно снижена, поэтому им может потребоваться заместительная терапия.

Гемофилия B — это связанное с полом наследственное нарушение свёртывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора IX, приводящее к спонтанным или вызванным случайной или хирургической травмой обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы. Благодаря заместительной терапии уровень фактора IX в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать дефицит этого фактора и уменьшить склонность к геморрагическим проявлениям.

Анализ эффективности в исследовании 3090A1-301-WW основывался на оценке данных 22 детей, получавших профилактическое лечение, включая 4 детей, переведённых с лечения по требованию на профилактическую терапию. Двум пациентам проводились хирургические вмешательства (обрезание и имплантация порт-системы). Анализ безопасности, основанный на данных 25 пациентов, подтвердил ожидаемый профиль безопасности. Было зарегистрировано всего одно серьёзное нежелательное явление, связанное с применением препарата БенеФикс, — гиперчувствительность и развитие ингибиторов, — возникшее у одного ранее не леченого пациента (ПНП).

В двух открытых исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата БенеФикс в дозе 100 МЕ/кг один раз в неделю. Однако период полувыведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика») и ограниченные данные исследований фармакокинетики при схеме применения один раз в неделю, как правило, не позволяют рекомендовать данную схему для длительной профилактики у пациентов с тяжёлой гемофилией B.

Фармакокинетика.

В рандомизированном перекрёстном исследовании фармакокинетики, в котором препарат БенеФикс восстанавливали с помощью растворителя — 0,234 % раствора хлорида натрия, было показано, что его фармакокинетика не отличается от фармакокинетики уже представленного на рынке препарата БенеФикс (восстановленного с помощью стерильной воды) у 24 пациентов (возрастом ≥ 12 лет), ранее получавших лечение препаратом в дозе 75 МЕ/кг. Кроме того, фармакокинетические показатели оценивались у 23 из этих пациентов после многократного применения препарата БенеФикс в течение шести месяцев, и было установлено, что они не отличаются от показателей исходной оценки. Сводные данные оценки фармакокинетики приведены в таблице 1.

Таблица 1

Рассчитанные значения фармакокинетических параметров для препарата БенеФикс (75 МЕ/кг) на исходном уровне и через 6 месяцев у пациентов с гемофилией B, ранее получавших лечение

Показатель	Исходный уровень, n = 24 Среднее ± стандартное отклонение	Месяц 6, n = 23 Среднее ± стандартное отклонение
Cmax (МО/дл)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (МО∙ч/дл)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (ч)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
Клиренс (мл/ч/кг)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
AUC∞ – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови–время» от начала отсчёта времени до бесконечности; Cmax – максимальная концентрация; t1/2 – период полувыведения из плазмы крови.

Была разработана популяционная фармакокинетическая модель, учитывающая собранные данные 73 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 60 лет. Параметры, оценённые с использованием конечной двухкамерной модели, приведены в таблице 2. По сравнению со взрослыми и подростками, у младенцев и детей клиренс выше, объём распределения больше, период полувыведения короче, а восстановление ниже. Конечная фаза явно не охватывалась из-за недостатка данных (за время более суток) у детей в возрасте до 6 лет.

Таблица 2

Среднее значение ± стандартное отклонение фармакокинетических показателей на основе индивидуальных байесовских оценок, полученных при анализе популяционной фармакокинетики

Возрастная группа (годы)	Дети < 2	Дети от 2 до < 6	Дети от 6 до < 12	Дети от 12 до < 18	Взрослые от 18 до 60
Количество пациентов	7	16	1	19	30
Клиренс (мл/ч/кг)	13,1 ± 2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vравн (мл/кг)	252 ± 35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Период полувыведения (ч)	15,6 ± 1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Восстановление (МО/дл на МО/кг)	0,61 ± 0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией B (врожденный дефицит фактора IX).

БенеФикс может применяться всем возрастным группам.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ, а также пациентам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сообщений о взаимодействии препаратов фактора свертывания крови человека IX (рекомбинантной ДНК) с другими медицинскими препаратами не поступало.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко зафиксированы. Пациенты могут прикрепить одну из отрывных этикеток на флаконе, чтобы зафиксировать серийный номер в своем дневнике или для сообщения о любых побочных реакциях.

Гиперчувствительность.

Препарат БенеФикс может вызывать аллергические реакции гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества белков хомяка. При применении препаратов, содержащих фактор IX, включая БенеФикс, наблюдались случаи потенциально опасных для жизни анафилактических/анафилактоидных реакций. Пациентам следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу при появлении симптомов гиперчувствительности. Пациентам необходимо сообщать о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности: затрудненное дыхание, одышка, отеки, обычную и генерализованную крапивницу, зуд, ощущение сжатия в груди, бронхоспазм, ларингоспазм, дыхание со свистом, артериальную гипотензию, нечеткость зрения и анафилаксию.

В некоторых случаях такие реакции могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии. При развитии шока следует соблюдать действующие медицинские стандарты лечения этого состояния. При возникновении тяжелых аллергических реакций необходимо рассмотреть вопрос о применении альтернативных гемостатических методов.

Ингибиторы

Образование ингибиторов у ранее лечившихся пациентов (ПЛП), получающих препараты, содержащие фактор IX, наблюдается редко. Поскольку в ходе клинических исследований у одного ПЛП, получавшего БенеФикс, было выявлено клинически значимое образование ингибиторов, сопровождавшееся недостаточной реакцией пациента на лечение, а также с учетом ограниченного опыта изучения антигенных свойств рекомбинантного фактора IX, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которым назначается БенеФикс, на предмет образования ингибиторов фактора IX. Титр ингибиторов в единицах Бетезда определяют с помощью соответствующих биологических методов тестирования.

Опубликованные данные свидетельствуют о корреляции между образованием ингибиторов фактора IX и развитием аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции на препарат, следует обследовать на наличие ингибиторов. Следует отметить, что пациенты, у которых образовались ингибиторы фактора IX, могут иметь повышенный риск развития анафилаксии в ответ на введение фактора IX. Имеющиеся данные указывают на возможную связь между наличием значительных мутаций типа делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, и повышенным риском образования ингибиторов и развития острых реакций гиперчувствительности к препарату. Необходим тщательный контроль за пациентами со значительными мутациями типа делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, на предмет возникновения симптомов острых реакций повышенной чувствительности, особенно на ранних этапах применения препарата.

С учетом наличия риска возникновения аллергических реакций на концентраты фактора IX первое применение препарата БенеФикс по назначению врача следует проводить под медицинским наблюдением с обеспечением доступности необходимых средств для лечения аллергических реакций.

Тромбоз

Хотя БенеФикс содержит только фактор IX, необходимо учитывать риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Поскольку применение концентратов, содержащих фактор IX, исторически ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, применение препаратов, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным для пациентов с признаками фибринолиза и для пациентов с ДВС-синдромом. В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений при применении этого препарата, за пациентами с заболеваниями печени, после оперативного вмешательства, новорожденными, пациентами с повышенным риском тромботических событий или с ДВС-синдромом необходим клинический контроль на предмет наличия ранних признаков развития тромботических осложнений и коагулопатии потребления с использованием соответствующих биологических методов тестирования. В каждом из этих случаев необходимо оценить соотношение пользы от лечения препаратом БенеФикс и риска развития таких осложнений.

Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс путем непрерывной инфузии не установлены. В период пострегистрационного наблюдения при применении фактора свертывания крови человека IX были получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, включая опасный для жизни синдром верхней полой вены (ВПВ) у тяжелобольных новорожденных при применении препарата БенеФикс путем непрерывной инфузии через центральный венозный катетер (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые явления

У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия с применением фактора IX может увеличить этот риск.

Нефротический синдром

У пациентов с гемофилией B и ингибиторами фактора IX и аллергическими реакциями в анамнезе сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после попыток проведения терапии методом индукции иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс для индукции иммунной толерантности не установлены.

Особые группы пациентов

В клинических исследованиях применения препарата БенеФикс ранее не леченным пациентам не получено достаточного количества данных.

Содержание натрия

После растворения БенеФикс содержит 0,2 ммоль натрия (4,6 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и дозировки препарата БенеФикс пациенты могут получать несколько флаконов этого лекарственного средства за одну инфузию. Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с низким содержанием соли.

Применение в период беременности или кормления грудью

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Поскольку гемофилия B редко встречается у женщин, опыт применения фактора IX в период беременности и кормления грудью отсутствует. Поэтому фактор IX следует применять женщинам в период беременности и кормления грудью только при острой необходимости.

Влияние препарата на фертильность не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

БенеФикс не влияет на способность управлять автотранспортом и использовать другие механизмы.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Мониторинг терапии

Во время курса лечения рекомендуется проводить исследование уровня фактора IX для определения необходимой дозы и частоты повторных инфузий. Разные пациенты могут по-разному реагировать на введение фактора IX, что проявляется в различных периодах полувыведения и уровнях восстановления. Расчёт дозы по массе тела у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела может потребовать коррекции. При серьёзных хирургических вмешательствах тщательный мониторинг заместительной терапии путём анализа коагуляции (активности фактора IX в плазме) является обязательным.

Если для определения активности фактора IX в плазме крови пациентов используется метод анализа одноэтапной коагуляции на основе времени активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) in vitro, на результаты анализа могут значительно влиять как тип реагента aPTT, так и стандартный образец, использовавшиеся. Этот факт следует особенно учитывать при смене лаборатории и/или реагентов, применяемых для проведения анализа.

Дозирование

Дозирование препарата и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество введённых единиц фактора IX указывается в МЕ, соответствующих действующему стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX. Активность фактора IX в плазме крови указывается в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме) или в международных единицах (по отношению к международному стандарту для фактора IX в плазме).

1 МЕ активности фактора IX эквивалентен количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение по требованию

Расчёт необходимой дозы препарата БенеФикс основан на эмпирических данных о том, что 1 единица активности фактора IX на 1 кг массы тела должна повышать уровень фактора IX в крови в среднем на 0,8 МЕ/дл (в диапазоне от 0,4 до 1,4 МЕ/дл) у пациентов в возрасте от 12 лет (дополнительная информация в разделе «Фармакокинетика»).

Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) =

масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина постепенного восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора;

для восстановления на уровне 0,8 МЕ/дл (среднее повышение фактора IX) используется следующая формула:

необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) =

масса тела (кг) × желаемое увеличение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,3 МЕ/кг.

Для определения дозы и частоты введения препарата следует всегда учитывать клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

При возникновении геморрагических явлений активность фактора IX в плазме крови не должна падать ниже указанных в таблице 3 уровней (в % или в МЕ/дл) в соответствующий период. Приведённую ниже таблицу можно использовать в качестве руководства для определения дозирования препарата при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 3

Тяжесть кровотечения/ тип хирургического вмешательства	Необходимый уровень фактора IX (% от нормального или МЕ/мл плазмы)	Частота введения (часы)/продолжительность терапии (дни)
Кровотечение
Начальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в полости рта	20–40	Введение повторять каждые 24 часа не менее 1 дня до остановки кровотечения, о чём свидетельствует отсутствие боли или наличие признаков заживления
Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы	30–60	Введение повторять каждые 24 часа в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей
Кровотечения, угрожающие жизни	60–100	Введение повторять каждые 8–24 часа до исчезновения угрозы для жизни
Хирургические вмешательства
Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба	30–60	Введение повторять каждые 24 часа не менее 1 дня до заживления
Значительные хирургические вмешательства	80–100 (до и после хирургического вмешательства)	Введение повторять каждые 8–24 часа до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию не менее 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне 30–60 % (МЕ/мл)

Профилактика

БенеФикс можно применять для длительной профилактики геморрагических проявлений у пациентов с гемофилией B. В клиническом исследовании средняя доза препарата для обычной вторичной профилактики у ПЛП составляла 40 МЕ/кг (от 13 до 78 МЕ/кг) с интервалами введения от 3 до 4 дней.

В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть необходимость в сокращении интервалов между введениями препарата или в увеличении дозы.

Пациенты пожилого возраста

Количество пациентов в возрасте от 65 лет, участвовавших в клинических исследованиях препарата БенеФикс, недостаточно для определения различий в реакции на препарат у этой категории пациентов по сравнению с пациентами более молодого возраста. Дозу препарата БенеФикс для пациентов пожилого возраста, как и для остальных пациентов, следует определять индивидуально.

Способ применения

БенеФикс вводят путем внутривенной инфузии после приготовления раствора для инъекций с использованием стерильного 0,234 % раствора натрия хлорида.

БенеФикс следует вводить медленно. В большинстве случаев скорость инфузии не превышает 4 мл/мин. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента.

В случае возникновения реакции гиперчувствительности, которая может быть связана с применением препарата БенеФикс, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить её полностью (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Агглютинация эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприце

Поступали сообщения о случаях агглютинации эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприце при применении препарата БенеФикс. Клинических последствий, связанных с этим наблюдением, не сообщалось. Для минимизации вероятности агглютинации важно ограничить попадание крови в систему для внутривенного капельного введения и исключить попадание крови в шприц. Если агглютинация эритроцитов наблюдается в системе для внутривенного капельного введения/шприце, все использованные для введения материалы (систему для внутривенного капельного введения, шприц и раствор БенеФикс) следует утилизировать и продолжить введение препарата из новой упаковки.

Непрерывная инфузия

Введение препарата путем непрерывной инфузии не утверждено и не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

С помощью стерильного адаптера готовят раствор лиофилизованного порошка в растворителе, прилагаемом в предварительно наполненном шприце. Флакон следует осторожно вращать до полного растворения порошка. Предварительно порошок и растворитель необходимо нагреть до комнатной температуры. Полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Раствор следует утилизировать, если наблюдаются включения посторонних частиц или изменение цвета.

Раствор препарата БенеФикс содержит полисорбат 80, который способен ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Эту особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата.

Приготовление раствора

1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно наполненном шприце до комнатной температуры.
2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона препарата БенеФикс, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.
3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, прилагаемым к упаковке, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками к резиновой пробке и не допускайте её контакта с любыми поверхностями.
4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не извлекайте адаптер из упаковки.
5. Поставьте флакон на ровную поверхность. Удерживая упаковку с адаптером, наденьте адаптер на флакон. Сильно нажмите, чтобы адаптер с щелчком занял своё место на верхней части флакона, а игла адаптера проникла через пробку флакона.
6. Снимите упаковку с адаптера и утилизируйте её.
7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие упора шприца, сильно нажимайте и поворачивайте шток, пока он не войдёт надёжно в упор.
8. Сломите пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого вскрытия со шприца с растворителем, нарушая целостность перфорации на колпачке. Это делают, раскачивая колпачок до тех пор, пока перфорация не сломается. Не прикасайтесь к внутренней поверхности колпачка или наконечнику шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок обратно (если приготовленный раствор препарата не будет использован немедленно), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх.
9. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставив наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и поворачивая шприц по часовой стрелке до получения надёжного соединения.
10. Медленно нажмите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон с препаратом.
11. Оставив шприц присоединённым к адаптеру, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка.
12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным.

Если для инфузии используется более одного флакона препарата БенеФикс, каждый флакон следует готовить в соответствии с предыдущими инструкциями. Затем шприц с растворителем следует удалить, оставив адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона можно использовать один большой шприц с замком Люэра.

1. Убедившись, что поршень полностью введён в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно отберите весь раствор через адаптер флакона в шприц.
2. Отсоедините шприц от адаптера флакона, аккуратно оттягивая и поворачивая шприц против часовой стрелки. Утилизируйте флакон с присоединённым адаптером.

Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприца следует аккуратно вернуть на место. Не прикасайтесь к наконечнику шприца или внутренней поверхности колпачка.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Применение (внутривенная инъекция)

БенеФикс следует вводить, используя предварительно наполненный растворителем шприц, прилагаемый к упаковке, или стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люэра. Для отбора раствора из флакона необходимо использовать адаптер.

Следует утилизировать неиспользованный раствор, пустой(-е) флакон(-ы), а также использованные иглы и шприцы в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут нанести вред другим, если не будут утилизированы должным образом.

Дети.

Имеется ограниченная информация о лечении по необходимости и хирургических вмешательствах у детей в возрасте до 6 лет, получающих лечение препаратом БенеФикс.

Средняя доза (± стандартное отклонение) для профилактики составляла 63,7 (± 19,1) МЕ/кг с интервалами от 3 до 7 дней. У пациентов младшего возраста может возникнуть необходимость сократить интервалы между введениями или увеличить дозы. Количество введённого фактора IX для обычной профилактики у 22 пациентов в исследовании составляло 4607 (± 1849) МЕ/кг в год и 378 (± 152) МЕ/кг в месяц.

Для необходимой коррекции дозы рекомендуется в соответствии с клиническими показаниями проводить тщательный мониторинг активности фактора IX, а также расчёт фармакокинетических параметров (таких как период полувыведения и уровень восстановления).

Передозировка.

О симптомах передозировки, связанных с препаратами рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX, не сообщалось.

Побочные реакции.

Резюме по безопасности.

Наблюдались реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (среди которых могут быть ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте инфузии, озноб, гиперемия лица, обычная и генерализованная крапивница, головная боль, артериальная гипотензия, летаргия, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение сжатия в грудной клетке, шум или звон в ушах, рвота, свистящее дыхание), которые в некоторых случаях могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии, включая шок. Сообщалось о нефротическом синдроме, который развивался после попытки индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B, имеющих ингибиторы фактора IX и в анамнезе — аллергические реакции.

Очень редко наблюдалось образование антител к белкам хомяка с сопутствующими реакциями гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией B могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Образование ингибиторов может проявляться отсутствием достаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.

Существует риск тромбоэмболических эпизодов после введения препаратов, содержащих фактор IX (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций.

Ниже приведена таблица, соответствующая классификации MedDRA по системам органов (SOC). Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В таблице 4 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у ранее леченных пациентов, а также выявленные при применении препарата после его выхода на рынок. Частота основана на всех терапевтически обусловленных неотложных побочных реакциях из объединенных клинических исследований у 224 пациентов.

В пределах каждой группы побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 4

Система-орган-класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Неизвестно
Инфекции и инвазии			Воспаление подкожной клетчатки в месте инфузииа
Со стороны крови и лимфатической системы			Подавление фактора IXб
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительностьв		Анафилактическая реакция*
Со стороны нервной системы	Головная больг	Головокружение, дисгевзия	Сонливость, тремор
Со стороны органов зрения			Ухудшение зренияґ
Со стороны сердца			Тахикардияд
Со стороны сосудов		Флебит, гиперемия лицае	Артериальная гипотензияє	Синдром верхней полой веныж,*, тромбоз глубоких вен*, тромбоз*, тромбофлебит*
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашельз
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Тошнота; рвота
Со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпанияи, крапивница
Со стороны почек и мочевыделительной системы			Инфаркт почкиі
Общие расстройства и реакции в месте введения	Пирексия	Дискомфорт в области грудной клеткий, реакция в месте инфузиик, боль в месте инфузиил		Недостаточный ответ на лечение*
Исследования				Недостаточный уровень восстановления фактора IXм,*
* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок. а Включая воспаление подкожной клетчатки. б Образование временных ингибиторов с низким титром. в Включая реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам, ангионевротический отек, бронхоспазм, дыхание со свистом, одышку и ларингоспазм. г Включая мигрень и синусную головную боль. ґ Включая мерцающую скотому и нечеткость зрения. д Включая учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию. е Включая приливы, ощущение жара и повышение температуры кожи. є Включая снижение артериального давления. ж Синдром верхней полой вены у новорождённых с тяжёлыми заболеваниями во время непрерывной инфузии БенеФикса через центральный венозный катетер. з Включая продуктивный кашель. и Включая макулярные, папулёзные и макулопапулёзные высыпания. і Произошёл у серопозитивного пациента с гепатитом С через 12 дней после введения дозы препарата БенеФикс во время эпизода кровотечения. й Включая боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инфузии. к Включая зуд в месте инфузии и эритему в месте инфузии. л Включая боль и ощущение сжатия в груди. м Буквальный термин. MedDRA 17.1 PT не получен.

Реакции гиперчувствительности / аллергические реакции

В случае возникновения реакции гиперчувствительности, которая может быть связана с применением препарата БенеФикс, см. раздел «Особенности применения» выше.

Образование ингибиторов

Образование ингибиторов, имевших незначительное клиническое значение и проявлявшихся недостаточной реакцией на лечение, было выявлено у 1 пациента из 65, получавших БенеФикс (включая 9 пациентов, участвовавших только в хирургическом исследовании), ранее лечившихся препаратами, полученными из плазмы крови. Этот пациент смог продолжить лечение препаратом БенеФикс без повторного повышения уровня ингибиторов или развития анафилаксии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети

У детей аллергические реакции могут возникать чаще, чем у взрослых.

Данных о частоте образования ингибиторов при гемофилии B недостаточно для предоставления информации (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать длительный мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

Для лиофилизата — 2 года.

Для растворителя — 4 года.

(от производителя Ветер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко. КГ, Шютценштрассе, 87 и 99-101, 88212 Равенсбург, Германия).

Для растворителя — 5 лет.

(от производителя Ветер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко. КГ, Айзенбанштрассе, 2-4, Лангенарген, Баден-Вюртемберг, 88085, Германия).

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, недоступно для детей, при температуре от 2 до 30 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно заполненного шприца.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы. Для введения препарата можно использовать только инфузионный набор, входящий в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Упаковка.

1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно заполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 система для инфузии, 2 спиртовых тампона, 1 пластырь, 1 марлевая салфетка в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Вайет Фарма С. А. / Wyeth Farma S.A.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Аутовиа дель Норте А1, Км 23, десвио Алгете, Км. 1, Сан Себастьян де лос Рейес, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.