ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АВАНАЛАВ® (AVANALAV)

Состав:

действующее вещество: аванафил;

1 таблетка содержит 50 мг или 100 мг аванафила;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота фумаровая, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, кальция карбонат, магния стеарат, оксид железа жёлтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, светло-жёлтого цвета. Допускаются вкрапления почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения урологических заболеваний. Препараты, применяемые при эректильной дисфункции. Аванафил.

Код АТХ G04B E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Аванафил является высокоселективным и мощным обратимым ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), специфичной к циклическому гуанозинмонофосфату (цГМФ). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом приводит к увеличению уровня цГМФ в кавернозных телах полового члена. Это способствует расслаблению гладкой мускулатуры и притоку крови в ткани полового члена, вызывая эрекцию. Аванафил не проявляет эффекта в отсутствие сексуальной стимуляции.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что аванафил обладает высокой селективностью к ФДЭ5. Его активность в отношении ФДЭ5 значительно выше, чем в отношении других известных фосфодиэстераз (более чем в 100 раз выше, чем в отношении ФДЭ6; более чем в 1000 раз выше, чем в отношении ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5000 раз выше, чем в отношении ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10000 раз выше, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ3, ФДЭ9 и ФДЭ11). Аванафил более чем в 100 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, которая присутствует в сетчатке и участвует в фототрансдукции. Селективность действия в отношении ФДЭ5, которая примерно в 20000 раз выше, чем в отношении ФДЭ3 (фермента, присутствующего в сердце и сосудах и участвующего в регуляции сократительной функции миокарда), имеет важное значение.

Известно, что в исследовании пенисной плетизмографии (RigiScan) аванафил в дозе 200 мг вызывал эрекцию, достаточную для проникновения (60 % жесткости по RigiScan), у некоторых мужчин уже через 20 минут после приема дозы; общая реакция этих пациентов на аванафил была статистически значимой по сравнению с плацебо в интервале времени 20–40 минут.

Согласно литературным данным, в клинических исследованиях оценивалась способность аванафила у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности. Аванафил изучался в четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами продолжительностью до 3 месяцев у общей популяции пациентов с ЭД, у пациентов с диабетом 1 или 2 типа и ЭД, а также у пациентов с ЭД после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии. Четвертое исследование оценивало начало действия аванафила при двух дозах (100 и 200 мг) с точки зрения доли сексуальных попыток на субъекта, приведших к удовлетворительному завершению полового акта.

Во всех исследованиях наблюдалось статистически значимое улучшение всех первичных показателей эффективности для всех трех доз аванафила по сравнению с плацебо. Эти различия сохранялись при длительном лечении (согласно исследованиям у общей популяции пациентов с ЭД, у диабетиков с ЭД, у мужчин с ЭД после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и в открытом расширенном исследовании).

В исследовании Time to onset аванафил продемонстрировал статистически значимое улучшение основного показателя эффективности (средняя доля успешных ответов субъекта по времени после приема дозы, согласно профилю сексуальных контактов 3 – SEP3) по сравнению с плацебо.

Во всех ключевых исследованиях аванафила доля успешных попыток полового акта была значительно выше для всех доз аванафила по сравнению с плацебо во всех временных интервалах после приема дозы.

Фармакокинетика.

Аванафил быстро всасывается после перорального приема, медиана Tmax составляет от 30 до 45 минут. Его фармакокинетика является дозопропорциональной в рекомендованном диапазоне доз. Выводится преимущественно путем печеночного метаболизма (в основном с участием фермента CYP3A4). Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) ассоциировано с увеличением площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) аванафила в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терминальный период полувыведения аванафила составляет приблизительно 6–17 часов.

Абсорбция. Аванафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 0,5–0,75 часа после перорального приема натощак. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, при этом Tmax замедляется в среднем на 1,25 часа, а Cmax уменьшается в среднем на 39 % (при дозе 200 мг). При этом влияние на AUC отсутствует. Незначительные изменения Cmax аванафила рассматриваются как имеющие минимальное клиническое значение.

Распределение. Аванафил связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Связывание с белками не зависит от общей концентрации действующего вещества, возраста, функции почек и печени. Аванафил не демонстрировал кумуляции в плазме крови при применении в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней. По результатам определения содержния аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 минут после приема препарата, в сперме пациентов может содержаться менее 0,0002 % принятой дозы.

Биотрансформация. Аванафил выводится из организма преимущественно с участием микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Концентрация основных циркулирующих метаболитов – M4 и M16 – в плазме крови составляет приблизительно 23 % и 29 % от концентрации исходного соединения соответственно. Метаболит M4 обладает профилем селективности в отношении фосфодиэстераз, схожим с аванафилом, а его ингибирующая активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет 18 % от активности аванафила. Таким образом, M4 обеспечивает приблизительно 4 % от общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 был неактивен в отношении ФДЭ5.

Выведение. У человека аванафил в значительной степени метаболизируется. После перорального приема аванафил экскретируется в виде метаболитов, преимущественно с калом (приблизительно 63 % принятой перорально дозы) и в меньшей степени – с мочой (приблизительно 21 % принятой перорально дозы).

Другие отдельные категории пациентов

Мужчины пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели экспозицию препарата, сопоставимую с экспозицией, наблюдаемой у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Однако данные по лицам в возрасте от 70 лет до настоящего времени ограничены.

Нарушения функции почек. У пациентов с легкой (клиренс креатинина ≥50–<80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин) дисфункцией почек фармакокинетика аванафила после однократного приема дозы 200 мг не изменялась. Данные по пациентам с тяжелой дисфункцией почек и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, получающим гемодиализ, отсутствуют.

Нарушения функции печени. После однократного приема дозы 200 мг пациенты с легкой дисфункцией печени (класс А по классификации Child–Pugh) имели экспозицию препарата, сопоставимую с экспозицией, наблюдаемой у лиц с нормальной функцией печени. Пациенты с умеренной дисфункцией печени (класс В по классификации Child–Pugh) через 4 часа после однократного приема аванафила в дозе 200 мг имели экспозицию препарата, сопоставимую с экспозицией, наблюдаемой у лиц с нормальной функцией печени. Максимальная концентрация и экспозиция были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми у лиц с нормальной функцией печени после приема аванафила в эффективной дозе – 100 мг.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для обеспечения эффективности препарата Аваналав® требуется сексуальная стимуляция.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременный приём любых форм органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрита) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку это может потенциально привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врачи должны оценивать потенциальный риск сексуальной активности для сердечной функции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением препарата Аваналав®.

Применение аванафила противопоказано следующим категориям пациентов:

пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт или опасную для жизни аритмию в течение последних 6 месяцев;
пациенты с артериальной гипотензией (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) или с артериальной гипертензией (артериальное давление >170/100 мм рт. ст.) в состоянии покоя;
пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией при сексуальной активности или застойной сердечной недостаточностью функционального класса 2 или выше (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов).

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Потеря зрения в одном глазу вследствие передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза (NAION), независимо от наличия связи этого случая с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Особенности применения»).

Наследственное дегенеративное заболевание сетчатки.

Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с аванафилом

Нитраты. Известно, что у здоровых добровольцев аванафил усиливает гипотензивные эффекты нитратов по сравнению с плацебо. Считается, что это обусловлено комбинированным влиянием нитратов и аванафила на механизм оксида азота/цГМФ. В связи с этим назначение аванафила пациентам, принимающим любые формы органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит), противопоказано. У пациента, принимавшего аванафил в течение последних 12 часов, при медицински обоснованном назначении нитратов в случае угрожающего жизни состояния возрастает вероятность значимого и потенциально опасного снижения артериального давления. Даже в таких обстоятельствах нитраты следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения и соответствующего мониторинга гемодинамики (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, снижающие системное артериальное давление. Как вазодилататор, аванафил может снижать системное артериальное давление. При применении препарата Аваналав® в комбинации с другим лекарственным средством, снижающим системное артериальное давление, аддитивные эффекты могут привести к симптоматической артериальной гипотензии (например, к головокружению, ощущению слабости, синкопе или состоянию, близкому к синкопе). Имеется информация, что в ходе клинических исследований не было зарегистрировано случаев развития артериальной гипотензии, однако отмечались отдельные эпизоды головокружения (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе этих исследований зарегистрирован один эпизод синкопе в группе плацебо и один эпизод синкопе в группе приёма аванафила в дозе 100 мг.

Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, со стенозом аортального клапана, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом) и пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативного контроля артериального давления могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая аванафил (см. раздел «Особенности применения»).

Альфа-блокаторы. Имеется информация о том, что гемодинамические взаимодействия препарата с доксазозином и тамсулозином изучали у здоровых добровольцев в одном перекрёстном исследовании с двумя периодами. У пациентов, получавших стабильную терапию доксазозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении стоя и лёжа на спине (с поправкой на плацебо) после приёма аванафила составило 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст. соответственно. В целом у 7 из 24 участников исследования после приёма аванафила наблюдалось такое снижение этого показателя от исходного значения, которое имело потенциальную клиническую значимость (см. раздел «Особенности применения»).

Известно, что у пациентов, получавших стабильную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении стоя и лёжа на спине (с поправкой на плацебо) после приёма аванафила составило 3,6 мм рт. ст. и 3,1 мм рт. ст. соответственно, и у 5 из 24 участников исследования после приёма аванафила наблюдалось такое снижение этого показателя от исходного значения, которое имело потенциальную клиническую значимость (см. раздел «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты, кроме альфа-блокаторов. Известно, что для оценки влияния аванафила на потенцирование эффектов отдельных антигипертензивных лекарственных средств (амлодипина и эналаприла) со снижением артериального давления было проведено клиническое исследование. Результаты исследования показали, что при одновременном применении аванафила среднее максимальное снижение артериального давления в положении лёжа на спине составило 2/3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо в группе применения эналаприла и 1/-1 мм рт. ст. — в группе применения амлодипина.

Статистически значимая разница в максимальном снижении диастолического артериального давления в положении лёжа на спине по сравнению с плацебо наблюдалась только в группе комбинированного применения эналаприла и аванафила, при этом уровень снижения артериального давления возвращался к исходным значениям через 4 часа после приёма дозы аванафила. В обеих группах был по одному пациенту, у которых наблюдалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, которое устранялось в течение 1 часа после начала. Аванафил не влиял на фармакокинетику амлодипина, однако амлодипин увеличивал максимальную и общую экспозицию аванафила на 28 % и 60 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь. Употребление алкоголя в сочетании с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии. Имеется информация, что в одном перекрёстном исследовании, в котором здоровым добровольцам однократно применяли дозу препарата, среднее максимальное снижение диастолического артериального давления было статистически значимо больше после приёма аванафила с алкоголем, чем после приёма только аванафила (на 3,2 мм рт. ст.) или только алкоголя (на 5,0 мм рт. ст.) (см. раздел «Особенности применения»).

Другие средства лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения аванафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других веществ на аванафил

Аванафил является субстратом CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим ферментом. Из исследований известно, что лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4, могут увеличивать AUC аванафила.

Ингибиторы CYP3A4. Кетоконазол (400 мг в сутки), являющийся селективным и очень мощным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приёма в дозе 50 мг в 3 и 14 раз соответственно и удлинял период полувыведения аванафила примерно до 9 часов. Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки), являющийся очень мощным ингибитором CYP3A4 и также ингибирующий CYP2C9, увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приёма в дозе 50 мг примерно в 2 и 13 раз соответственно и удлинял период полувыведения аванафила примерно до 9 часов. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут вызывать подобные эффекты. Таким образом, одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Эритромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приёма в дозе 200 мг примерно в 2 и 3 раза соответственно и удлинял период полувыведения аванафила примерно до 8 часов. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут вызывать подобные эффекты. В связи с этим для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг каждые 48 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хотя взаимодействия с конкретными препаратами не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, включая грейпфрутовый сок, вероятно, будут увеличивать AUC аванафила. Пациентов следует предостерегать от употребления грейпфрутового сока в течение 24 часов до приёма аванафила.

Субстрат CYP3A4. Амлодипин (5 мг в сутки) увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приёма в дозе 200 мг примерно на 28 % и 60 % соответственно. Эти изменения AUC не рассматриваются как клинически значимые. Однократный приём аванафила не влиял на уровень амлодипина в плазме крови.

Хотя взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба — субстраты CYP3A4) специально не изучались, такие взаимодействия не ожидаются.

Индукторы ферментов цитохрома Р450. Потенциальное влияние индукторов ферментов CYP, особенно индукторов CYP3A4 (например, бозентан, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал и рифампицин), на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Совместное применение аванафила и индукторов ферментов CYP не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.

Влияние аванафила на другие лекарственные средства

Ингибирование ферментов цитохрома Р450. Из исследования in vitro известно, что аванафил (на микросомах печени человека) продемонстрировал незначительный потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафила (M4, M16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибирование ферментов CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. В связи с этими данными не ожидается, что аванафил будет оказывать значимое влияние на другие лекарственные средства, метаболизирующиеся этими ферментами.

Хотя данные, полученные в исследованиях in vitro, выявили потенциальные взаимодействия аванафила, опосредованные ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, дальнейшие исследования с применением омепразола, розиглитазона и дезипрамина не выявили клинически значимых взаимодействий, опосредованных ферментами CYP 2C19, 2C8/9 и 2D6.

Индукция ферментов цитохрома Р450. Оценка потенциала индуцирования ферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 аванафилом, выполненная на первичных гепатоцитах человека в исследованиях in vitro, не выявила никакого потенциала индуцирования этих ферментов в клинически значимых концентрациях.

Транспортеры. Результаты исследований in vitro продемонстрировали умеренный потенциал действия аванафила как субстрата P-гликопротеина (P-gp) и ингибитора P-gp совместно с дигоксином как субстратом в концентрациях, ниже рассчитанных концентраций в кишечнике. Потенциал аванафила влиять на транспорт других лекарственных средств, опосредованный P-gp, неизвестен. По результатам исследований in vitro аванафил при применении в клинически значимых концентрациях может выступать ингибитором BCRP (белка резистентности к раку молочной железы). В клинически значимых концентрациях аванафил не является ингибитором транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.

Влияние аванафила на другие транспортеры до сих пор неизвестно.

Риоцигуат. Имеется информация, что доклинические исследования продемонстрировали аддитивный эффект снижения системного артериального давления при применении ингибиторов ФДЭ5 в комбинации с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивные эффекты ингибиторов ФДЭ5. Не было получено доказательных данных в пользу благоприятного клинического эффекта применения такой комбинации в исследуемых популяциях. Совместное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения.

Перед назначением медикаментозного лечения необходимо собрать медицинский анамнез и провести общий медицинский осмотр для диагностики эректильной дисфункции и определения её возможных первичных причин.

Сердечно-сосудистая функция. Перед началом любой терапии по поводу эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку сексуальная активность сопряжена с определённым риском для сердечной функции (см. раздел «Противопоказания»). Аванафил обладает вазодилатирующим действием, что приводит к незначительному временному снижению артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), и усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка, например, со стенозом аортального клапана или идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Приапизм. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эрекция сохраняется 4 часа и более (приапизм). При отсутствии своевременного лечения приапизма может возникнуть повреждение ткани полового члена и необратимая потеря потенции. Аванафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, с ангуляцией, кавернозным фиброзом или болезнью Пейрони) и у пациентов с заболеваниями, которые могут способствовать развитию приапизма (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Нарушения зрения. Сообщалось о нарушениях зрения, включая центральную серозную хориоретинопатию (CSCR) и случаи неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), связанные с приёмом ингибиторов ФДЭ5. Пациенту следует сообщить, что при внезапном ухудшении зрения необходимо прекратить применение препарата Аваналав® и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на свёртывание крови. Исследования in vitro на тромбоцитах человека показывают, что ингибиторы ФДЭ5 сами по себе не влияют на агрегацию тромбоцитов, однако в супратерапевтических дозах они усиливают антиагрегантное действие донора оксида азота — натрия нитропруссида. У людей ингибиторы ФДЭ5 не влияют ни на время свёртывания крови при монотерапии, ни при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Данных о безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями функции свёртывания крови или с активной язвой желудка нет. В связи с этим аванафил следует назначать таким пациентам только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Ухудшение или внезапная потеря слуха. Пациентов следует проинформировать о необходимости прекращения приёма ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, и немедленного обращения за медицинской помощью при внезапном ухудшении или исчезновении слуха. Об этих явлениях, которые могут сопровождаться шумом/звоном в ушах и головокружением, сообщалось как о связанных по времени с приёмом ингибиторов ФДЭ5. Невозможно установить, существует ли прямая связь между этими явлениями и применением ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами.

Одновременное применение альфа-блокаторов. Одновременное применение альфа-блокаторов и аванафила может привести у некоторых пациентов к симптоматической артериальной гипотензии вследствие аддитивных вазодилатирующих эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо учитывать следующее:

Перед началом лечения препаратом Аваналав® состояние пациента, получающего терапию альфа-блокатором, должно быть стабилизировано. У пациентов, у которых наблюдается гемодинамическая нестабильность на фоне монотерапии альфа-блокатором, повышен риск развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении аванафила.
Пациентам с устойчивым состоянием на фоне терапии альфа-блокатором лечение аванафилом следует начинать с минимальной дозы — 50 мг.
Пациентам, которые уже принимают оптимизированную дозу препарата Аваналав®, терапию альфа-блокатором следует начинать с минимальной дозы. Постепенное увеличение дозы альфа-блокатора на фоне приёма аванафила может сопровождаться дополнительным снижением артериального давления.
На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-блокаторов могут влиять и другие факторы, включая снижение объёма циркулирующей крови и применение других антигипертензивных лекарственных средств.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол или ритонавир, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения препарата Аваналав® в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентов следует предупредить о недопустимости применения препарата Аваналав® в комбинации с такими лекарственными средствами.

Одновременное употребление алкоголя. Употребление алкоголя в сочетании с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, что одновременное применение аванафила и алкоголя увеличивает вероятность развития артериальной гипотензии, головокружения или синкопе. Врачи также должны проинструктировать пациентов о том, что следует делать при возникновении симптомов постуральной гипотензии.

Популяции, в которых действие препарата не изучалось. Действие аванафила не изучалось у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной повреждением спинного мозга или другим неврологическим расстройством, а также у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или печени.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Лекарственное средство Аваналав® не предназначено для применения женщинам.

Данных о применении аванафила у беременных женщин нет. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства.

Период лактации. Данных о применении аванафила во время грудного вскармливания нет.

Фертильность. После однократного перорального приёма аванафила в дозе 200 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось никакого его влияния на подвижность или морфологию сперматозоидов. Известно, что в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев и взрослых мужчин с лёгкой эректильной дисфункцией, ежедневный приём пероральных доз аванафила 100 мг в течение 26 недель не был связан с каким-либо неблагоприятным влиянием на концентрацию, количество, подвижность или морфологию сперматозоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Аваналав® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Имеется информация о том, что в ходе клинических исследований аванафила сообщалось о случаях головокружения и нарушений зрения; поэтому пациенты должны знать, как они реагируют на препарат Аваналав®, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 100 мг, которую принимают по необходимости примерно за 15–30 минут до половой активности. В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости дозу можно увеличить до максимальной — 200 мг или уменьшить до 50 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения — 1 раз в сутки. Для ответа на лечение необходима сексуальная стимуляция.

Особые категории пациентов

Мужчины пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении препарата пациентам в возрасте от 70 лет в настоящее время ограничены.

Нарушения функции почек. Коррекция дозы для пациентов с лёгкой и умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Препарат Аваналав® противопоказан пациентам с тяжёлой почечной дисфункцией (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Противопоказания»). У пациентов с лёгкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <80 мл/мин) наблюдалось снижение эффективности препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушения функции печени. Препарат Аваналав® противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной дисфункцией (класс С по классификации Чайлда–Пью) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Противопоказания»). У пациентов с лёгкой или умеренной печеночной дисфункцией (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы с последующей коррекцией с учётом переносимости.

Применение мужчинам с сахарным диабетом. Коррекция дозы для пациентов с сахарным диабетом не требуется.

Применение пациентам, принимающим другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафила с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациентам, получающим сопутствующую терапию умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фозампренавир и верапамил), максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, и между приёмами доз необходимо соблюдать интервал не менее 48 часов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения. При приёме препарата Аваналав® во время еды начало действия может наступить позже, чем при приёме натощак (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Не применяют детям (до 18 лет).

Передозировка.

В случаях передозировки при необходимости следует применять стандартные поддерживающие меры. Гемодиализ, как ожидается, не ускорит клиренс аванафила, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Здоровым добровольцам аванафил назначали в однократных дозах до 800 мг, а пациентам — в многократных дозах до 300 мг в сутки. Нежелательные реакции были схожими с теми, что наблюдаются при применении более низких доз, однако увеличивались их частота и тяжесть.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями в клинических исследованиях были головная боль, приливы, заложенность носа и пазух, а также боль в спине. Общие побочные реакции и побочные реакции у пациентов, получавших аванафил, наблюдались чаще у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) <25 (пациенты с нормальным ИМТ).

В долгосрочном клиническом исследовании процент пациентов, у которых наблюдались побочные реакции, уменьшался с увеличением продолжительности воздействия.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время плацебо-контролируемых клинических исследований, классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны иммунной системы: редко – сезонная аллергия.

Со стороны психики: редко – бессонница, преждевременная эякуляция, неадекватный аффект.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, сонливость, головная боль в области пазух; редко – психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения.

Со стороны сердца: нечасто – усиленное сердцебиение; редко – стенокардия, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто – гиперемия; нечасто – приливы жара; редко – артериальная гипертензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенность носа; нечасто – заложенность пазух, одышка при физической нагрузке; редко – ринорея, застойные явления в верхних дыхательных путях, эпистаксис (носовое кровотечение).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – диспепсия, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке; редко – сухость во рту, гастрит, боль в нижних отделах живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – боль в спине, напряжение мышц; редко – боль в боку, миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – нарушения со стороны полового члена, спонтанная пенитальная эрекция, зуд половых органов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко – грипп, назофарингит.

Метаболические и пищевые расстройства: редко – подагра.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: нечасто – повышенная утомляемость; редко – общая слабость, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, периферические отеки.

Лабораторные показатели: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов, отклонения от нормы на электрокардиограмме, увеличение частоты сердечных сокращений; редко – повышение артериального давления, наличие крови в моче, шум в сердце, повышение уровня простат-специфического антигена, увеличение массы тела, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение температуры тела.

Описание отдельных побочных реакций, наблюдавшихся при применении других ингибиторов ФДЭ5, – неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва (НАИН) и внезапная потеря слуха – были зарегистрированы в небольшом количестве постмаркетинговых и клинических испытаний других ингибиторов ФДЭ5. Во время клинических исследований аванафила ни один случай не был сообщен (см. раздел «Особенности применения»).

В небольшом количестве постмаркетинговых и клинических испытаний других ингибиторов ФДЭ5 сообщалось о приапизме. Во время клинических испытаний аванафила ни один случай не был зарегистрирован.

Сообщалось о гематурии, гематоспермии и кровотечении из полового члена в небольшом количестве случаев постмаркетинговых и клинических исследований других ингибиторов ФДЭ5.

Зарегистрированы случаи артериальной гипотензии после выхода на рынок с другими ингибиторами ФДЭ5, а также о головокружении, симптоме, который обычно связан со снижением артериального давления, о котором сообщалось в клинических исследованиях аванафила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 таблетке в блистере; по 1 блистеру в пачке.

По 4 таблетки в блистере; по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копиловская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua