ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аторвастатин Маклеодс 10/Atorvastatin Macleods 10 Аторвастатин Маклеодс 20/Atorvastatin Macleods 20 Аторвастатин Маклеодс 40/Atorvastatin Macleods 40 Аторвастатин Маклеодс 80/Atorvastatin Macleods 80

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрат, эквивалентный аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магния стеарат;

покрытие Instacoat universal White A05G11223: диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, гипромеллоза.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M35» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

таблетки по 20 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M36» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

таблетки по 40 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M37» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны;

таблетки по 80 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой «M38» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат — предшественника стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что усиливает поглощение и катаболизм ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты фармакологически активны у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доза препарата, в отличие от системной концентрации, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП). Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная доступность препарата связана с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции препарата примерно на 25 % и 9 % соответственно по показателям Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково при приеме аторвастатина как с пищей, так и отдельно от нее. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата составляет приблизительно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Около 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышением концентрации препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, а период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (приблизительно на 40 % по Cmax и на 30 % по AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) по сравнению с молодыми взрослыми пациентами. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Представленный клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сопоставимым с клиренсом у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20 % выше по Cmax и на 10 % ниже по AUC). Однако клинически значимых различий в снижении уровня ХС-ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин не наблюдается.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не увеличивает клиренс препарата значимо, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения Cmax и AUC повышаются приблизительно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пиперентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,88	10,60
#Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	Не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) †	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о более высоких увеличениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на однократной выборке, взятой через 8–16 часов после введения дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в данном исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг; этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средств游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин Маклеодс показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ИБС препарат показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
снижения риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина (ОХС), ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанной дислипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке (гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона)).
Лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для снижения ОХС и ХС-ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

У детей

В качестве дополнения к диете для снижения уровня ОХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
у пациента детского возраста присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Беременность.
Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат Аторвастатин Маклеодс является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни препарата в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию препарата Аторвастатин Маклеодс и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 3

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина

Циклоспорин или гемфиброзил
Клиническое влияние	При одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1, значительно повышались уровни аторвастатина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. При одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином.
Противовирусные средства
Клиническое влияние	При одновременном применении с многими противовирусными средствами, являющимися ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2), значительно повышались уровни аторвастатина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глейкапревир + пибрентасвир с аторвастатином. У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения с аторвастатином. У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Типранавир + ритонавир, глейкапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир.
Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики
Клиническое влияние	При одновременном применении с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками уровни аторвастатина в плазме значительно повышались из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол.
Ниацин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с аторвастатином.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Фибраты (кроме гемфиброзила)
Клиническое влияние	Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении фибратов с аторвастатином.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Колхицин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином.
Меры	Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Грейпфрутовый сок
Клиническое влияние	Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в день), может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день) во время применения аторвастатина.

Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Поэтому рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»), что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В ходе проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина с циметидином выявлено не было.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, наблюдаемый при применении каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными реакциями. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения лекарственного средства Аторвастатин Маклеодс у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск. Если невозможно избежать одновременного применения, следует измерять уровень КФК 2–3 раза в неделю и тщательно наблюдать за пациентами на предмет любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска

Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеина P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина с циклоспорином, гемфиброзилом, комбинациями типранавир + ритонавир или глекапревир + пирбентрасвир. Модификации дозировки аторвастатина рекомендуются пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, перевешивает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентами, принимающими аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на её развитие. Симптомы со стороны мышц и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить применение аторвастатина пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Следует информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммуносупрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммуносупрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Миастения гравис, глазная миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Приём этого лекарственного средства следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени

Доказано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приближались к ним без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Аторвастатин Маклеодс в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Аторвастатин Маклеодс, рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Аторвастатин Маклеодс необходимо немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин Маклеодс следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активных заболеваниях печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая препарат Аторвастатин Маклеодс.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Аторвастатин Маклеодс не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось в достаточном количестве пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ИБС, имевшим в анамнезе случаи инсульта или ТИА в предыдущие 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09; 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста

Из 39 828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15 813 (40 %) были в возрасте ≥ 65 лет и 2800 (7 %) ≥ 75 лет. Общих различий по безопасности и эффективности применения между этими пациентами и пациентами моложе возраста не наблюдалось, а другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключить большей чувствительности некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку возраст (≥ 65 лет) является фактором, способствующим развитию миопатии, Аторвастатин Маклеодс следует назначать с осторожностью людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, которые могут включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (возрастом от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвастатин Маклеодс и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Аторвастатин Маклеодс входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС приём препарата Аторвастатин Маклеодс можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин Маклеодс не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Оценка рисков

Препарат Аторвастатин Маклеодс противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное влияние на плод. Приём препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин Маклеодс может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период кормления грудью

Препарат противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрации дозы препарата необходимо проанализировать уровни липидов через 2–4 недели и при необходимости скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг в сутки (дозы, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать применения препарата Аторвастатин Маклеодс пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, препарат Аторвастатин Маклеодс следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата Аторвастатин Маклеодс следует ограничить 20 мг; также рекомендуется проводить соответствующее клиническое наблюдение с целью обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Аторвастатин Маклеодс. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом Аторвастатин Маклеодс следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения уровня ОХС, ЛПНП и аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

а) уровень холестерина ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) уровень холестерина ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства, или
присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 подростков (мальчиков и девочек после начала менструаций) в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль побочных реакций с пациентами, получавшими плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост мальчиков, половое созревание или продолжительность менструального цикла у девочек.
Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросу контрацепции, если это применимо к пациентке.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены у детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять вспомогательные меры. Из-за значительной связи препарата с белками плазмы крови, как ожидается, гемодиализ не будет значительно увеличивать клиренс аторвастатина.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в весьма различных условиях, показатели побочных реакций, выявленные в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях других препаратов и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В базе данных клинических исследований плацебо-контролируемого аторвастатина у 16 066 пациентов (8755 пациентов получали аторвастатин, 7311 — плацебо; возрастной диапазон 10–93 года, 39 % женщин; 91 % — белые, 3 % — чернокожие, 2 % — азиаты, 4 % — другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, у 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, лечение было прекращено из-за побочных реакций независимо от причинной связи. Пятью наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших аторвастатин, которые привели к прекращению лечения и наблюдались с частотой выше, чем при применении плацебо, были: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение аланинаминотрансферазы (0,4 %), повышение печеночного фермента (0,4 %).

Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях (частота ≥ 2 % и выше, чем при применении плацебо), независимо от причинной связи, у пациентов, получавших аторвастатин, в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755): назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекции мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 обобщена частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось с частотой ≥ 2 % и выше, чем при применении плацебо, независимо от причинной связи, у пациентов, получавших аторвастатин (n = 8755), в семнадцати плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 4

Клинические побочные реакции, возникающие у ≥ 2 % пациентов, получавших любую дозу аторвастатина, и с частотой выше, чем при применении плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов)

Побочная реакция*	Любая доза n=8755	10 мг, n=3908	20 мг, n=188	40 мг, n=604	80 мг, n=4055	Плацебо, n=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7,0	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6,0	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекции мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8,0	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6,0	3,3	4,3
Тошнота	4,0	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Боль в опорно-двигательном аппарате	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Спазмы мышц	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3,0
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3,0	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Боль в горле и гортани	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Побочная реакция ≥ 2 % в любой дозе, превышающей плацебо

К другим побочным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, миастения гравис.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, лихеноидная лекарственная реакция.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, офтальмомиастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения гравис.

Со стороны пищеварительной системы: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; редко – лекарственная лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – васкулит.

Со стороны органов зрения: нечасто – помутнение зрения; частота неизвестна – офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдали уровни, превышавшие ВГН более чем в 10 раз.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таким в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % другие) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никаких различий в общей частоте побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % другие) с клинически выраженной ИБС, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные побочные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивые повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более ВГН, 2 раза в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК (в 10 раз или более выше ВГН) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % другие), получавших аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никаких различий в общей частоте побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % другие) без клинически выраженной ИБС, но с наличием в анамнезе инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более ВГН 2 раза в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как побочная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, поступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньшей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно большей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения препарата у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки как дополнения к диете для снижения ХС, уровня ХС-ЛПНП и уровня апопротеина B был в целом подобен профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата

В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях когнитивных расстройств (таких как потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие побочные реакции: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.

Аторвастатин маклеодс 40