Аторвастатин крка: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аторвастатин КРКА (Atorvastatin KRKA)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

вспомогательные вещества:

таблетки по 10 мг, 20 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, диоксид титана (Е 171);

таблетки по 40 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТС С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарила-кофермента А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени включаются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеинов сыворотки крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а затем — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, что является группой, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.

Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин оказывает и другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, действующих как факторы роста для пролиферации клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Доказано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными по пациентам с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Степень абсорбции и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и в форме раствора составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первом прохождении через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98 %.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4), образуя орто- и пара-гидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов благодаря присутствию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Применение в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) выше, чем у более молодых, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с таковыми у молодых пациентов.

Дети

Ожидаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренсу у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 6 до 17 лет, n = 39), в открытом 8-недельном исследовании. Последовательное снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось под влиянием аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) выше приблизительно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность

Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) заметно повышается (приблизительно в 16 раз для Cmax и в 11 раз для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1

Метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в печени, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциирован с повышением экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение печеночного поглощения аторвастатина также возможно у таких пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС ЛПВП.
Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.
Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для снижения ОХС и ХС ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет). В качестве дополнения к диете для снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у подростков-мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:
- а) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 4,91 ммоль/л (≥ 190 мг/дл) или
- б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (≥ 160 мг/дл) и:
  - в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
  - у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три и более раз.
Беременным, кормящим грудью женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие методы контрацепции.
При лечении гепатита С противовирусными препаратами — гликапревир/пибрентасвир.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, принимаемых одновременно

Аторвастатин метаболизируется с участием CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчика органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременный приём лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP 3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрастать при одновременном приёме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP 3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например, циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирепентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например, элбасвир/гразопревир), азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, симепривир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременный приём эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, и, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению эффекта аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть целесообразность снижения максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический контроль состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Стимуляторы CYP 3A4

Одновременный приём аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренцем, рифампицином, зверобоем) может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампицина (стимуляция цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера OATP1B1) одновременный приём аторвастатина и рифампицина не рекомендуется, поскольку приём аторвастатина через большой промежуток времени после рифампицина связан со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного приёма следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, включая OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к повышению (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического контроля эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые одновременно принимают летермовир с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты

Применение фибратов в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск таких событий может возрастать при одновременном приёме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять наименьшую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния таких пациентов.

Колестирамин

Концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина: 0,74) при одновременном приёме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, достигаемый при приёме каждого из этих препаратов отдельно.

Фузидовая кислота

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью при одновременном применении с колхицином.

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина незначительно повышаются. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к незначительному уменьшению (около 1,7 секунды) протромбинового времени в первые 4 дня терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение последующих 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь о крайне редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий. Перед началом терапии аторвастатином и достаточно часто в начале терапии пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени.

Влияние лекарственных средств, принимаемых одновременно, на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Аторвастатин
Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	Доза (мг)	Соотношение AUC¹	Клинические рекомендации²
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пипрантасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,3	Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пипрантасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (с 14 по 21 день)	40 мг 1 раз в сутки, разовая доза 10 мг на 20-й день	9,4	Если одновременный прием аторвастатина необходим, доза не должна превышать 10 мг в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг разовая доза	7,9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,7
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	5,9	Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировке более 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,5
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки 5–7 дней, на 8-й день дозу увеличить до 400 мг), 4–18 дней, через 30 минут после приема аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,9	Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировке более 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,4
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг разовая доза	3,3
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,5
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,3
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг разовая доза	1,95	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг разовая доза	2,12	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими симепревир.
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг разовая доза	3,29	Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир.
Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	Специфических рекомендаций нет.
Грейпфрутовый сок³ 240 мл 1 раз в сутки	40 мг разовая доза	1,37	Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг разовая доза	1,51	После начала применения или коррекции дозы дилтиазема рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг разовая доза	1,33	Рекомендуется снижение максимальной дозы и клинический мониторинг состояния пациентов.
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг разовая доза	1,18	Специфических рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1	Специфических рекомендаций нет.
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	0,74⁴	Специфических рекомендаций нет.
Суспензия антацидного препарата⁵, содержащая гидроксид магния и гидроксид алюминия 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	Специфических рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	Специфических рекомендаций нет.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении)	40 мг разовая доза	1,12	Если избежать одновременного приема невозможно, рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (в раздельных дозах)	40 мг разовая доза	0,20
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	1,35	Рекомендуется минимальная начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофibrate 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	1,03	Рекомендуется минимальная начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг разовая доза	2,3	Рекомендуется минимальная начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки во время одновременного применения с боцепревиром.

1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапией аторвастатином.

2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3 Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4, и может увеличить концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, в плазме крови. Приём одного стакана грейпфрутового сока объёмом 240 мл также приводил к снижению AUC активного орто-гидрокси метаболита на 20,4 %. Большее количество грейпфрутового сока (свыше 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и его метаболитов) в 1,3 раза.

4 Единичный образец, взятый через 8–16 часов после приёма дозы препарата.

5 Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако гиполипидемическое действие аторвастатина при этом не изменялось.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимаемых одновременно
Таблица 2

Аторвастатин	Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC1	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	Рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	Специфических рекомендаций нет.
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон 600 мг однократная доза2	1,03	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	Специфических рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	Специфических рекомендаций нет.

2 При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не выявлены.

Особливості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз

Лікарський засіб може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи аторвастатин.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та застосування підвищених доз лікарського засобу Аторвастатин КРКА (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для уникнення або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу

Експозиція лікарського засобу Аторвастатин КРКА може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими препаратами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) і/або транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортувальний поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопротеїн P [P-gp]), що підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з лікарським засобом Аторвастатин КРКА циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типранавір + ритонавір чи глекапревір + пібрентасвір. Модифікація дозування лікарським засобом рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікувальними дозами (> 1 г/день) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледипасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих препаратів переважає підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на день) пацієнтам, які приймають аторвастатин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом лікарського засобу Аторвастатин КРКА, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КК або діагностовано міопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми та підвищення рівня КК зникають після відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити Аторвастатин КРКА пацієнтам з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; тяжка гіповолемія; серйозна хірургічна операція; травма; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Потрібно повідомити пацієнтів про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози лікарського засобу Аторвастатин КРКА. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічна опосередкована некротизуюча міопатія

Повідомляли про рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування деякими статинами. Клінічно ІОНМ характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеною креатинкіназою в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресантів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.

Вплив на печінку

Перед тим як розпочинати терапію препаратом, рекомендується отримати результати аналізів щодо визначення показників ферментів печінки та проводити аналізи періодично після цього. Пацієнтам, у яких виникають симптоми, що свідчать про ураження печінки, потрібно проводити аналіз функції печінки. Пацієнтам, у яких підвищується рівень трансаміназ, слід контролювати функції печінки, поки аномалії не будуть усунені. Якщо відбувається стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ у сироватці крові в 3 або більше разів від верхньої межі норми (ВМН), рекомендується припинити лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Запобігання інсульту шляхом інтенсивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)

Повідомляли, що при післяопераційному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС) з нещодавно перенесеним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) спостерігався більш високий рівень геморагічного інсульту при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо. Підвищений ризик був особливо відзначений у пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом під час включення у дослідження. Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризику та переваг при прийомі аторвастатину у дозі 80 мг не визначений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту (див. розділ «Побічні реакції»).

Скелетні м’язи

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМК-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетну мускулатуру і спричинити міалгію, міозит та міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу – потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується помітно підвищеним вмістом креатинкінази (КК) (> 10 разів вище за норму), міоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до ниркової недостатності.

Існують дуже рідкісні повідомлення про імунну опосередковану некротичну міопатію (ІМНМ) під час або після лікування деякими статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази та покращення при застосуванні імунодепресантів. ІМНМ клінічно характеризується стійкою проксимальною м’язовою слабкістю та підвищеним вмістом креатинкінази в сироватці крові, що зберігаються незважаючи на припинення лікування статинами.

Міастенія гравіс

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом аторвастатину. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

порушенні функції нирок;
гіпофункції щитовидної залози;
спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;
перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;
перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або при зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим групам пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування починати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом або слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.
У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.
Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.
Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початок лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози аторвастатину та ретельного нагляду за станом пацієнта.
Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів є потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол летенавір та інгібітори ВІЛ-протеаз, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо. Ризик міопатії також може підвищуватися при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібронової кислоти, противірусних засобів для лікування гепатиту С (наприклад, боцепревіру, телапревіру, елбасвіру/гразопревіру, ледіпасвіру/софосбувіру), еритроміцину, ніацину або езетиміб. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики їх одночасного застосування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аторвастатин не слід застосовувати разом із системними препаратами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких лікування фузидовою кислотою вважається необхідним, терапію статинами потрібно припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Повідомляли про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які одночасно отримували фузидову кислоту та статини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря при виникненні ознак м’язової слабкості, болю або чутливості.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідна тривала терапія фузидовою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати у кожному конкретному випадку та проводити під постійним медичним наглядом.

Ризик розвитку міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування лікарського засобу Аторвастатин КРКА пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2‒3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів (див. розділ«Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Діти

Дані трьохрічних досліджень, що базуються на оцінці загального розвитку дитини, свідчать про відсутність клінічно значущого впливу аторвастатину на зріст, масу тіла та статеве дозрівання (за шкалою Таннера) (див. розділ «Побічні реакції»).

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень HbA1c та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами, потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.

Терапія ліпід-модифікуючими препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Не досліджували препарат за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час лікування аторвастатином пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ніж за місяць до настання запланованої вагітності.

Вагітність

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності, оскільки не встановлена безпека прийому і немає контрольованих досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Лікування аторвастатином може зменшити внутрішньоутробний рівень мевалонату, необхідний для біосинтезу холестерину. Атеросклероз – це хронічний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Тому аторвастатин не слід застосовувати вагітним та жінкам, які планують або підозрюють вагітність. Лікування аторвастатином слід припинити у період вагітності або поки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин та його метаболіти у грудне молоко людини, однак відомо, що невелика кількість аторвастатину або його метаболітів проникає у молоко щурів. Оскільки існує потенційний ризик виникнення серйозних побічних ефектів, жінки, які приймають аторвастатин, повинні припинити годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

При дослідженні на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців або самиць.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Аторвастатин має незначний вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Перед началом лечения препаратом следует определить степень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением, а также лечение других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата пациент должен соблюдать стандартную диету, снижающую уровень холестерина.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ХС ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде разовой дозы в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если другие гиполипидемические методы лечения недоступны.

Совместная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). С осторожностью следует назначать аторвастатин пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4,91 ммоль/л (≥ 190 мг/дл), или
б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (≥ 160 мг/дл) и:

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства, или

o присутствуют два или более других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание мальчиков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований у пациентов, получавших аторвастатин, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции, приводившие к прекращению применения аторвастатина и возникающие с частотой выше, чем в группе плацебо (> 2 %): миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины у пациентов, получавших лечение аторвастатином (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

Нарушения со стороны организма в целом: ощущение недомогания, лихорадка.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия).

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: кошмарные сновидения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: нечеткость зрения, нарушение зрения; частота неизвестна: офтальмомиастения.

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (≤ 1/100000).

Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: назофарингит, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: миастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Гепатобилиарные нарушения: очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ликеноидную реакцию, вызванную лекарственным средством.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов; нечасто: боль в спине, боль в шее, слабость мышц; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендонопатия (иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия) и красно-коричневое окрашивание мочи; очень редко: волчаночный синдром; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны организма в целом: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований.

У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

Дети (10–17 лет)

Дети в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль безопасности и переносимости, схожий с профилем плацебо. Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трехлетних исследований по шкале Таннера, основанные на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был схож с профилем безопасности у взрослых пациентов.

База данных профиля безопасности включает 520 детей, получавших аторвастатин, из которых 7 пациентов в возрасте < 6 лет, 121 пациент — в возрасте от 6 до 9 лет, а 392 пациента — в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных, частота, тип и степень побочных реакций у детей аналогичны взрослым.

Опыт после регистрации применения аторвастатина

Поскольку о реакциях сообщалось на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая мультиформную экссудативную эритему, синдром Стивенса ‒ Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время пострегистрационных наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны организма в целом: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Если возникают серьезные побочные реакции, лечение препаратом следует прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.