Атомоксин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТОМОКСИН® (ATOMOXIN)

Состав:

действующее вещество: атомоксетин в форме гидрохлорида атомоксетина;

1 капсула содержит 11,43 мг или 20,57 мг или 28,57 мг или 45,71 мг гидрохлорида атомоксетина, что эквивалентно 10 мг или 18 мг или 25 мг или 40 мг атомоксетина;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный (крахмал 1500), кремния диоксид коллоидный безводный, диметикон (350);

состав капсулы:

для капсул по 10 мг: желатин, натрия лаурилсульфат (E 487), диоксид титана (E 171), вода очищенная;

для капсул по 18 мг: желатин, натрия лаурилсульфат (E 487), диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), вода очищенная;

для капсул по 25 мг, 40 мг: желатин, натрия лаурилсульфат (E 487), диоксид титана (E 171), индигокармин (E 132), вода очищенная;

печатная краска (чёрная): поливочный сироп с шеллаком 45 % (20 % эфирофицированный) в этаноле, оксид железа чёрный (E172), пропиленгликоль (Е1520).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 10 мг: порошок белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размером № 3, непрозрачная крышка белого цвета с надписью «10» и непрозрачный корпус белого цвета с надписью «mg»;

капсулы по 18 мг: порошок белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размером № 3, непрозрачная крышка тёмно-жёлтого цвета с надписью «18» и непрозрачный корпус белого цвета с надписью «mg»;

капсулы по 25 мг: порошок белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размером № 3, непрозрачная крышка синего цвета с надписью «25» и непрозрачный корпус белого цвета с надписью «mg»;

капсулы по 40 мг: порошок белого цвета в твёрдой желатиновой капсуле размером № 3, непрозрачная крышка синего цвета с надписью «40» и непрозрачный корпус синего цвета с надписью «mg».

Фармакотерапевтическая группа. Психостимуляторы и ноотропы. Симпатомиметики центрального действия. Атомоксетин. Код АТХ N06B A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Атомоксетин является высокоселективным и мощным ингибитором пресинаптического транспортера норадреналина, вероятный механизм действия которого заключается в том, что он оказывает непрямое влияние на транспортеры серотонина и дофамина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или другим транспортерам или рецепторам нейротрансмиттеров. Атомоксетин имеет два основных окислительных метаболита — 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-гидроксиатомоксетин обладает такой же эффективностью, что и атомоксетин, как ингибитор транспортера норадреналина, однако, в отличие от атомоксетина, этот метаболит также имеет определённую ингибиторную активность в отношении транспортера серотонина. Тем не менее, любое влияние на этот транспортер, как правило, минимально, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму и циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1 % от концентрации атомоксетина у пациентов, являющихся быстрыми метаболизаторами, и 0,1 % от концентрации атомоксетина у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами). N-десметилатомоксетин обладает значительно более низкой фармакологической активностью по сравнению с атомоксетином. В состоянии равновесия он циркулирует в плазме крови в более низких концентрациях у быстрых метаболизаторов и в концентрациях, сопоставимых с концентрациями исходного лекарственного средства, у медленных метаболизаторов.

Атомоксетин не является психостимулятором и не является производным амфетамина. В ходе исследования аддиктогенного потенциала у взрослых, в котором сравнивали эффекты атомоксетина и плацебо, атомоксетин не ассоциировался с моделью ответа, указывающей на свойства стимулятора или эйфорианта.

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты детского возраста

Известно, что атомоксетин исследовался в ходе испытаний с участием детей и подростков с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Была отмечена статистически значимая преимущество атомоксетина перед плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ, а также в поддержании ответа. Через год лечения атомоксетином пациенты были менее склонны к рецидиву или частичному возвращению симптомов по сравнению с пациентами, прекратившими активное лечение и перешедшими на плацебо. У детей и подростков необходимо периодически оценивать эффективность продолжающейся терапии при длительном лечении.

Атомоксетин был эффективен как при применении 1 раз в сутки, так и при разделении дозы на два приёма — утром и после обеда/ранним вечером.

Исследование с применением активного компаратора

Известно, что в исследовании, целью которого было подтверждение не меньшей эффективности атомоксетина по сравнению со стандартным метилфенидатом с пролонгированным высвобождением, компаратор ассоциировался с более высокой частотой ответа, чем атомоксетин.

Взрослые пациенты

Известно, что применение атомоксетина изучалось в ходе испытаний с участием взрослых пациентов, диагноз которых соответствовал диагностическим критериям DSM-IV по СДВГ. Была отмечена статистически значимая преимущество атомоксетина перед плацебо в снижении признаков и симптомов СДВГ. При анализе клинически значимого ответа в исследованиях постоянно отмечались статистически значимо более высокие показатели ответа, чем у пациентов, получавших плацебо.

Известно, что в исследованиях с участием пациентов с СДВГ и сопутствующей алкогольной зависимостью или социальной тревожностью наблюдалось ослабление симптомов СДВГ. В ходе исследования с участием пациентов, злоупотреблявших алкоголем, между группами атомоксетина и плацебо не было отмечено различий по потреблению алкоголя. В ходе исследования с участием пациентов с социальной тревожностью применение атомоксетина не ухудшило течение последнего.

Известно, что в исследовании была продемонстрирована эффективность атомоксетина в поддержании ответа на лечение.

Исследование влияния на интервал QT/QTc

Известно, что в ходе исследования влияния на интервал QT/QTc у пациентов, получавших атомоксетин, было отмечено, что интервал QTc статистически значимо не отличался от такового в группе плацебо. При повышении концентрации атомоксетина наблюдалось незначительное увеличение интервала QTc.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели атомоксетина у детей и подростков подобны таковым у взрослых. Фармакокинетику атомоксетина не оценивали у детей в возрасте до 6 лет.

Абсорбция

После перорального приёма атомоксетин быстро и почти полностью абсорбируется, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1–2 часа после применения. Абсолютная биодоступность атомоксетина после перорального приёма составляла от 63 % до 94 % в зависимости от различий между пациентами в умеренном пресистемном метаболизме. Атомоксетин можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Атомоксетин широко распределяется и активно (98 %) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Атомоксетин подвергается биотрансформации главным образом через путь фермента цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Лица со сниженной активностью этого пути (медленные метаболизаторы) составляют приблизительно 7 % представителей европеоидной расы и имеют более высокую концентрацию атомоксетина в плазме крови по сравнению с таковой у пациентов с нормальной активностью (быстрыми метаболизаторами). У медленных метаболизаторов площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) атомоксетина приблизительно в 10 раз, а значение Css max почти в 5 раз превышают эти показатели у быстрых метаболизаторов. Основным окислительным метаболитом является 4-гидроксиатомоксетин, который быстро подвергается глюкуронидации. 4-гидроксиатомоксетин обладает такой же активностью, что и атомоксетин, но циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин образуется преимущественно под влиянием CYP2D6, у лиц с недостаточностью активности CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться под влиянием нескольких других ферментов цитохрома P450, но с более низкой скоростью. В терапевтических дозах атомоксетин не ингибирует и не индуцирует CYP2D6.

Ферменты цитохрома Р450: атомоксетин не вызывает клинически значимого ингибирования или индукции ферментов цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9.

Выведение

Средний период полувыведения атомоксетина после перорального приёма составляет 3,6 часа у быстрых метаболизаторов и 21 час у медленных метаболизаторов. Атомоксетин выводится главным образом в виде 4-гидроксиатомоксетин O-глюкуронида и преимущественно с мочой.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика атомоксетина является линейной в исследованном диапазоне доз как у быстрых, так и у медленных метаболизаторов.

Особые популяции

Нарушения функции печени приводят к снижению клиренса атомоксетина, повышению AUC атомоксетина (AUC увеличивается вдвое при умеренных нарушениях и в 4 раза — при тяжёлых нарушениях) и удлинению периода полувыведения исходного лекарственного средства по сравнению с таковым у здоровых добровольцев с одинаковым генотипом быстрого метаболизатора CYP2D6. Пациенты с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени (класс B и С по классификации Child-Pugh) требуют коррекции начальных и целевых доз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Средняя плазменная концентрация атомоксетина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) в целом была выше средней концентрации у здоровых добровольцев, что подтверждалось повышением значений Cmax (разница 7 %) и AUC0–∞ (разница приблизительно 65 %). После коррекции на массу тела различия между двумя группами были минимальными. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у пациентов с ТСПН указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Атомоксетин предназначен для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей от 6 лет, подростков и взрослых в рамках комплексной программы лечения. Начало лечения должно осуществляться специалистом, имеющим опыт лечения СДВГ, например, педиатром, детским/подростковым психиатром или психиатром. Диагноз должен быть установлен в соответствии с текущими критериями DSM (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) или руководствами МКБ (Международной классификации болезней).

У взрослых необходимо подтвердить наличие симптомов СДВГ, возникших в детском возрасте. Целесообразно привлечь к процессу принятия решения незаинтересованное лицо; не следует начинать лечение атомоксетином, если наличие симптомов СДВГ в детстве не подтверждено. Диагноз не может быть поставлен исключительно на основании наличия одного или нескольких симптомов СДВГ. На основании клинической оценки у пациентов должны присутствовать симптомы СДВГ как минимум средней тяжести, подтверждаемые функциональными нарушениями средней степени тяжести как минимум в двух сферах (например, в социальной, образовательной и/или профессиональной деятельности), влияющими на различные аспекты жизни человека.

Дополнительная информация по безопасности применения данного лекарственного средства

Комплексная программа лечения обычно включает психологические, образовательные и социальные мероприятия и направлена на стабилизацию состояния пациентов с поведенческим синдромом, характеризующимся симптомами, которые могут включать хроническую неустойчивость внимания, патологическую отвлекаемость, эмоциональную лабильность, импульсивность, умеренную или тяжелую гиперактивность, незначительные неврологические признаки и отклонения на ЭЭГ. В некоторых случаях возможно нарушение способности к обучению.

Фармакологическое лечение показано не всем пациентам с данным синдромом, поэтому решение о применении лекарственного средства должно основываться на тщательной оценке выраженности симптомов и степени нарушения с учетом возраста пациента и продолжительности симптомов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Атомоксетин не следует назначать в сочетании с ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО). Атомоксетин нельзя применять как минимум в течение 2 недель после прекращения лечения ИМАО. Лечение ИМАО не начинать в течение 2 недель после отмены атомоксетина.

Лекарственное средство нельзя назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой, поскольку в клинических исследованиях применение атомоксетина ассоциировалось с увеличением частоты возникновения мидриаза.

Атомоксетин не следует назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями или нарушениями мозгового кровообращения (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения могут включать тяжелую гипертензию, сердечную недостаточность, артериальную окклюзионную болезнь, стенокардию, гемодинамически значимую врожденную болезнь сердца, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, потенциально опасную для жизни аритмию и каналопатию (нарушения, вызванные дисфункцией ионных каналов). Тяжелые нарушения мозгового кровообращения могут включать аневризму головного мозга или инсульт.

Атомоксетин не следует назначать пациентам с наличием феохромоцитомы или феохромоцитомой в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на атомоксетин

ИМАО. Атомоксетин не следует применять одновременно с ИМАО (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы CYP2D6 (СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин), хинидин, тербинафин). У пациентов, получающих эти лекарственные средства, AUC атомоксетина может увеличиться в 6–8 раз, а Css max атомоксетина может повыситься в 3–4 раза, поскольку он метаболизируется по пути CYP2D6. Пациентам, уже принимающим лекарственные средства, ингибирующие CYP2D6, может потребоваться медленное снижение дозы и окончательная более низкая доза атомоксетина. Если ингибитор CYP2D6 назначается или отменяется после титрования атомоксетина до соответствующей дозы, у такого пациента следует повторно оценить клинический ответ и переносимость, чтобы определить необходимость коррекции дозы.

Рекомендуется соблюдать осторожность при комбинировании атомоксетина с мощными ингибиторами ферментов цитохрома Р450, кроме CYP2D6, у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами CYP2D6, поскольку риск клинически значимого увеличения AUC атомоксетина in vivo неизвестен.

Сальбутамол (или другие β2-агонисты). Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим высокие дозы сальбутамола (или других β2-агонистов) в аэрозольной форме или при системном применении, поскольку влияние на сердечно-сосудистую систему может усиливаться.

Данные по этому взаимодействию противоречивы. Системно введенный сальбутамол (600 мкг внутривенно в течение 2 часов) в сочетании с атомоксетином (60 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) вызывал увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД). Этот эффект был наиболее выраженным после первоначального совместного применения сальбутамола и атомоксетина, но показатели вернулись к исходному уровню через 8 часов. Однако в отдельном исследовании, в котором участвовали здоровые взрослые добровольцы азиатского происхождения, являвшиеся быстрыми метаболизаторами атомоксетина, при кратковременном совместном применении атомоксетина (80 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) влияние стандартной ингаляционной дозы сальбутамола (200 мкг) на АД и ЧСС не усиливалось. Аналогично после многократных ингаляций сальбутамола (800 мкг) ЧСС не изменялась независимо от наличия или отсутствия атомоксетина.

Необходимо контролировать ЧСС и АД, а при значительном увеличении ЧСС и АД во время совместного применения этих лекарственных средств коррекция дозы атомоксетина или сальбутамола (или других β2-агонистов) может быть обоснованной.

Существует вероятность повышения риска удлинения интервала QT при применении атомоксетина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (такими, как нейролептики, антиаритмические средства класса IA и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий или цизаприд), с лекарственными средствами, вызывающими электролитный дисбаланс (такими, как тиазидные диуретики), и лекарственными средствами, ингибирующими CYP2D6.

Судороги являются потенциальным риском при применении атомоксетина. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (таких, как трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), нейролептики, фенотиазины или бутирофеноны, мефлохин, хлорохин, бупропион или трамадол) (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, из-за риска развития судорожного приступа рекомендуется соблюдать осторожность при прекращении сопутствующего лечения бензодиазепинами.

Гипотензивные лекарственные средства. Атомоксетин следует с осторожностью применять с гипотензивными лекарственными средствами. Из-за возможного повышения АД атомоксетин может снизить эффективность гипотензивных лекарственных средств/лекарственных средств, применяемых для лечения гипертензии. Необходимо контролировать АД; при значительных его изменениях может быть пересмотрена схема лечения атомоксетином или гипотензивными лекарственными средствами.

Вазопрессорные лекарственные средства или лекарственные средства, повышающие АД. Из-за возможного увеличения влияния на АД атомоксетин следует осторожно применять вместе с вазопрессорными лекарственными средствами или лекарственными средствами, которые могут повышать АД (например, с сальбутамолом). Необходимо контролировать АД; при значительных его изменениях может быть пересмотрена схема лечения атомоксетином или вазопрессорными лекарственными средствами.

Лекарственные средства, влияющие на норадреналин. Из-за возможного аддитивного или синергического фармакологического действия атомоксетин следует с осторожностью применять вместе с лекарственными средствами, влияющими на норадреналин (например, с антидепрессантами, такими как имипрамин, венлафаксин и миртазапин, или с противопростудными средствами, такими как псевдоэфедрин или фенилэфрин).

Лекарственные средства, влияющие на уровень pH желудка. Лекарственные средства, повышающие уровень pH желудка (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол), не влияли на биодоступность атомоксетина.

Лекарственные средства, значительно связывающиеся с белками плазмы крови. Проводились in vitro исследования медикаментозного вытеснения для атомоксетина и других лекарственных средств, значительно связывающихся с белками плазмы крови в терапевтических концентрациях. Варфарин, ацетилсалициловая кислота, фенитоин или диазепам не влияли на связывание атомоксетина с человеческим альбумином. Аналогично атомоксетин не влиял на связывание этих соединений с человеческим альбумином.

Серотонинергические средства. Атомоксетин следует применять с осторожностью в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), опиоидами, такими как трамадол, и тетрациклическими или трициклическими антидепрессантами, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Суицидальное поведение

Известно, что у пациентов, получавших атомоксетин, отмечались случаи суицидального поведения (попытки самоубийства и суицидальные мысли). В двойных слепых клинических исследованиях случаи суицидального поведения наблюдались редко, но чаще у детей и подростков, получавших атомоксетин, по сравнению с теми, кто получал плацебо, у которых подобные явления отсутствовали. В двойных слепых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов различий в частоте случаев суицидального поведения между группами атомоксетина и плацебо не было выявлено. Пациенты, получающие лечение по поводу СДВГ, должны находиться под тщательным наблюдением с целью контроля возникновения или ухудшения суицидального поведения.

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома после одновременного применения атомоксетина с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), другими СИОЗС, триптанами, опиоидами, а также трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами). Если одновременное применение атомоксетина с серотонинергическими лекарственными средствами оправдано, важно быстрое распознавание симптомов серотонинового синдрома. Эти симптомы могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, невро-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Внезапная смерть и наличие сердечных патологий

Сообщалось о случаях внезапной смерти у пациентов со структурными патологиями сердца, принимавших атомоксетин в обычных дозах. Хотя лишь некоторые тяжелые структурные сердечные патологии связаны с повышенным риском внезапной смерти, атомоксетин следует назначать с осторожностью и после консультации кардиолога пациентам с известными тяжелыми структурными сердечными патологиями.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Атомоксетин может влиять на ЧСС и АД. Большинство пациентов, принимающих атомоксетин, испытывают незначительное увеличение ЧСС (в среднем на < 10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем на < 5 мм рт. ст.) (см. раздел «Побочные реакции»).

Однако, согласно клиническим исследованиям, у пациентов с СДВГ наблюдаются более выраженные изменения ЧСС (≥ 20 ударов в минуту) и АД (≥ 15–20 мм рт. ст.); во время лечения атомоксетином эти изменения были постепенными и продолжительными. Длительные стойкие изменения АД потенциально могут привести к таким клиническим последствиям, как гипертрофия миокарда.

Следовательно, пациентам, которым планируется применение атомоксетина, необходимо тщательно собрать анамнез и провести физикальное обследование на наличие сердечных заболеваний. Если первоначальные данные указывают на соответствующий анамнез или заболевание, пациенты должны быть дополнительно обследованы кардиологом.

Рекомендуется измерять и фиксировать ЧСС и АД до начала лечения, а также во время лечения после каждой корректировки дозы, а затем не реже чем каждые 6 месяцев для выявления возможных клинически значимых случаев повышения. Для пациентов детского возраста рекомендуется использовать таблицы процентилей. Для взрослых пациентов следует придерживаться текущих руководств по гипертензии.

Атомоксетин не следует назначать пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями или нарушениями мозгового кровообращения (см. раздел «Противопоказания»). Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, у которых основные заболевания могут усугубиться из-за повышения АД и ЧСС, таким как пациенты с гипертензией, тахикардией или сердечно-сосудистыми заболеваниями или нарушениями мозгового кровообращения.

Пациенты, у которых во время лечения атомоксетином развиваются такие симптомы, как ощущение сердцебиения, боль в груди при физической нагрузке, непонятная потеря сознания, одышка или другие симптомы, указывающие на сердечное заболевание, должны обратиться за консультацией к кардиологу.

Кроме того, атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам с врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT или удлинением интервала QT в семейном анамнезе (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Поскольку также сообщалось об ортостатической гипотензии, атомоксетин следует с осторожностью применять при любых состояниях, которые могут вызвать гипотензию, или при состояниях, связанных с резкими изменениями ЧСС или АД.

Цереброваскулярные нарушения

Пациентов с дополнительными факторами риска нарушения мозгового кровообращения (такими как сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, сопутствующие лекарственные средства, повышающие АД) следует оценивать при каждом визите на наличие неврологических признаков и симптомов после начала лечения атомоксетином.

Влияние на функцию печени

Очень редко сообщалось о поражении печени, проявлявшемся повышением уровня печеночных ферментов и билирубина с желтухой. Также очень редко сообщалось о тяжелом поражении печени, включая острую печеночную недостаточность. У пациентов с желтухой или лабораторными признаками поражения печени лечение атомоксетином следует прекратить и больше не возобновлять.

Психотические или маниакальные симптомы

Психотические или маниакальные симптомы, возникающие во время лечения, например, галлюцинации, бредовое мышление, мания или возбуждение, у пациентов, не имевших психотических заболеваний или мании в анамнезе, могут быть вызваны атомоксетином в обычных дозах. Если возникают такие симптомы, следует оценить потенциальную связь с атомоксетином, а также рассмотреть возможность прекращения лечения. Не исключена вероятность того, что атомоксетин может вызвать обострение ранее выявленных психотических или маниакальных симптомов.

Агрессивное поведение, враждебность или эмоциональная лабильность

В клинических исследованиях враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдалась у детей, подростков и взрослых, получавших атомоксетин, по сравнению с теми, кто получал плацебо. В клинических исследованиях эмоциональная лабильность чаще наблюдалась у детей, получавших атомоксетин, чем у детей, получавших плацебо. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью контроля появления или ухудшения агрессивного поведения, враждебности или эмоциональной лабильности.

Сообщалось о тяжелых случаях у пациентов детского возраста, включая сообщения о физическом насилии, угрожающем поведении и мыслях о причинении вреда другим. Семьям и лицам, ухаживающим за педиатрическими пациентами, получающими лечение атомоксетином, следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу, если наблюдаются значительные изменения в настроении или моделях поведения, особенно после начала лечения или изменения дозы. Врачи должны оценить необходимость корректировки дозы или прекращения лечения у пациентов, у которых наблюдаются изменения в поведении.

Возможные аллергические явления

У пациентов, принимавших атомоксетин, аллергические реакции, включая анафилактические реакции, сыпь, ангионевротический отек и крапивницу, возникали с частотой «нечасто».

Раздражитель для глаз

Капсулы нельзя вскрывать. Атомоксетин является раздражителем глаз. В случае попадания содержимого капсул в глаза пораженный глаз следует немедленно промыть водой и обратиться к врачу. Руки и любые потенциально загрязненные поверхности необходимо как можно скорее вымыть.

Судороги

Судороги являются потенциальным риском применения атомоксетина. Необходимо с осторожностью назначать атомоксетин пациентам с анамнезом судорожных припадков. Следует рассмотреть возможность прекращения приема атомоксетина у любого пациента, у которого возник судорожный припадок, или в случае, когда наблюдается увеличение частоты припадков без выявленной причины.

Рост и развитие

Во время лечения атомоксетином следует контролировать рост и развитие детей и подростков. Пациенты, нуждающиеся в длительной терапии, должны находиться под наблюдением, и у детей и подростков, которые не растут или недостаточно набирают массу тела, можно рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии.

Клинические данные не указывают на вредное влияние атомоксетина на познание или половое созревание, однако количество имеющихся долгосрочных данных ограничено. Поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, нуждающихся в длительной терапии.

Развитие или ухудшение сопутствующей депрессии, тревожности или тиков

В контролируемом исследовании с участием детей с СДВГ и сопутствующими хроническими двигательными тиками или синдромом Туретта пациенты, получавшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тиков по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании с участием подростков с СДВГ и большим депрессивным расстройством пациенты, получавшие атомоксетин, не испытывали ухудшения депрессии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В двух контролируемых исследованиях (одно с участием детей и одно с участием взрослых) у пациентов с СДВГ и сопутствующими тревожными расстройствами пациенты, получавшие атомоксетин, не испытывали ухудшения тревожности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Были получены редкие пострегистрационные сообщения о случаях тревожности и депрессии или подавленности настроения и единичные сообщения о тиках у пациентов, принимавших атомоксетин (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, получающие атомоксетин по поводу СДВГ, должны находиться под тщательным наблюдением с целью контроля появления или ухудшения симптомов тревожности, подавленности настроения и депрессии или тиков.

Пациенты в возрасте до 6 лет

Атомоксетин не следует назначать пациентам в возрасте до 6 лет, поскольку его эффективность и безопасность применения в этой возрастной группе не установлены.

Другие варианты терапевтического применения

Атомоксетин не предназначен для лечения больших депрессивных эпизодов и/или тревожности, поскольку результаты клинических исследований у взрослых с этими состояниями без СДВГ не показали эффективности по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Известно, что исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовой период. Клинические данные о влиянии атомоксетина на беременность ограничены. Этих данных недостаточно для того, чтобы сделать вывод о связи между атомоксетином и неблагоприятным исходом беременности и/или лактации или об отсутствии такой связи. Атомоксетин следует применять во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Атомоксетин и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли атомоксетин в грудное молоко. Из-за недостаточного количества данных следует избегать применения атомоксетина во время лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии лекарственного средства на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами ограничены. Атомоксетин оказывает минимальное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. У детей и взрослых атомоксетин ассоциировался с увеличением показателей утомляемости, сонливости и головокружения по сравнению с плацебо. Пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении автомобилем и работе с опасными механизмами, пока они не будут уверены, что атомоксетин не влияет на их работоспособность.

Способ применения и дозы.

Дозы

Препарат Атомоксин® можно принимать утром в виде однократной суточной дозы. Пациенты, не достигающие удовлетворительного клинического ответа (переносимости (например, при возникновении тошноты или сонливости) или эффективности) при приёме препарата Атомоксин® в виде однократной суточной дозы, могут получить пользу от приёма препарата 2 раза в сутки с равномерно разделёнными дозами утром и после обеда или рано вечером.

Пациенты детского возраста

Подбор доз для пациентов детского возраста с массой тела до 70 кг:

Применение лекарственного средства Атомоксин® следует начинать с общей суточной дозы примерно 0,5 мг/кг. Необходимо принимать эту дозу в течение не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет примерно 1,2 мг/кг/сут (в зависимости от массы тела пациента и имеющихся дозировок атомоксетина). При применении лекарственного средства в дозах, превышающих 1,2 мг/кг/сут, дополнительная польза не отмечалась. Безопасность однократных доз свыше 1,8 мг/кг/сут и общих суточных доз свыше 1,8 мг/кг систематически не оценивалась. В некоторых случаях продолжение лечения во взрослом возрасте может быть целесообразным.

Подбор доз для пациентов детского возраста с массой тела от 70 кг:

Применение препарата Атомоксин® следует начинать с общей суточной дозы 40 мг. Необходимо принимать эту дозу в течение не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. При применении лекарственного средства в дозах, превышающих 80 мг, дополнительная польза не отмечалась. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза составляет 100 мг. Безопасность однократных доз свыше 120 мг и общих суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.

Взрослые пациенты

Применение лекарственного средства Атомоксин® следует начинать с общей суточной дозы 40 мг. Необходимо принимать эту дозу в течение не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет от 80 мг до 100 мг. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза составляет 100 мг. Безопасность однократных доз свыше 120 мг и общих суточных доз свыше 150 мг систематически не оценивалась.

Дополнительная информация по безопасности применения данного лекарственного средства

Предварительное обследование

Перед назначением лечения необходимо собрать соответствующий медицинский анамнез и провести базовую оценку сердечно-сосудистой функции пациента, включая измерение АД и ЧСС (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Постоянный мониторинг

Необходимо регулярно проводить оценку сердечно-сосудистой функции пациента, измеряя АД и ЧСС после каждого случая коррекции дозы, а затем каждые 6 месяцев. Для пациентов детского возраста рекомендуется использовать процентильный метод оценки АД. Для взрослых пациентов следует придерживаться текущих руководств по гипертонии (см. раздел «Особенности применения»).

Отмена лечения

В ходе проведения исследований выраженных симптомов отмены не описано. При развитии значительных побочных эффектов приём атомоксетина можно резко прекратить или постепенно снижать дозу препарата в течение соответствующего периода времени.

Лечение препаратом Атомоксин® не должно быть бессрочным. Через год применения препарата необходимо провести повторную оценку необходимости продолжения терапии, особенно если пациент достиг длительного удовлетворительного ответа.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Применение атомоксетина пациентам в возрасте от 65 лет систематически не оценивалось.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Child-Pugh) начальные и целевые дозы следует снизить до 50 % от обычной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) начальную дозу и целевые дозы следует снизить до 25 % от обычной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с терминальной стадией почечной болезни системная экспозиция атомоксетина была выше, чем у здоровых лиц (примерно на 65 %), однако при коррекции экспозиции на дозу мг/кг разницы не было. Следовательно, пациентам с СДВГ с терминальной стадией почечной болезни или менее выраженной степенью почечной недостаточности препарат Атомоксин® может быть назначен в стандартных дозах. Атомоксетин может усиливать артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной болезни (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Около 7 % пациентов европеоидной расы имеют генотип, соответствующий нефункциональному ферменту CYP2D6 (таких лиц называют медленными метаболизаторами CYP2D6). У пациентов с этим генотипом экспозиция атомоксетина в несколько раз превышает экспозицию у пациентов с функциональным ферментом. Следовательно, медленные метаболизаторы подвергаются высокому риску возникновения побочных реакций (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Для пациентов с известным генотипом медленного метаболизатора можно рассмотреть возможность назначения более низкой начальной дозы и постепенного повышения дозы.

Способ применения

Для перорального приёма. Препарат Атомоксин® можно применять независимо от приёма пищи.

Капсулы не вскрывать, содержимое капсул не следует извлекать и принимать иным способом.

Дети.

Безопасность и эффективность применения атомоксетина у детей и подростков в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому лекарственное средство Атомоксин® не следует назначать детям данной возрастной категории (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Признаки и симптомы

Известно, что в период пострегистрационного применения были зарегистрированы нелетальные случаи острого и хронического передозировки атомоксетином при его применении в виде монотерапии. Наиболее частыми симптомами, сопровождавшими острую и хроническую передозировку, были желудочно-кишечные расстройства, сонливость, головокружение, тремор и нарушения поведения. Также сообщалось о гиперактивности и возбуждении. Кроме того, наблюдались признаки и симптомы, соответствующие лёгкой или умеренной активации автономной нервной системы (например, тахикардия, повышение АД, мидриаз, сухость во рту), а также поступали сообщения о зуде и сыпи. Большинство случаев имели лёгкую или умеренную степень тяжести. В некоторых случаях передозировки, связанной с атомоксетином, сообщалось об эпилептиформных приступах, крайне редко — о удлинении интервала QT и серотониновом синдроме. Также были зарегистрированы летальные случаи в результате острой передозировки, связанной со смешанным приёмом атомоксетина и по меньшей мере одного другого лекарственного средства.

Опыт, связанный с передозировкой атомоксетина в процессе клинических исследований, ограничен.

Лечение

Необходимо обеспечить надлежащую вентиляцию лёгких. В течение 1 часа после передозировки можно применить активированный уголь для уменьшения всасывания. Рекомендуется контроль сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также применение соответствующих симптоматических и поддерживающих мероприятий. Пациент должен находиться под наблюдением не менее 6 часов. Поскольку атомоксетин в значительной степени связывается с белками, лечение передозировки путём диализа, вероятно, будет неэффективным.

Побочные реакции.

Пациенты детского возраста

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении атомоксетина, о которых известно по результатам исследований, были головная боль, боль в животе¹ и снижение аппетита, которые наблюдались примерно у 19 %, 18 % и 16 % пациентов соответственно, но редко приводили к прекращению применения препарата (частота прекращения терапии составляет 0,1 % при головной боли, 0,2 % — при боли в животе и 0 % — при снижении аппетита). Случаи боли в животе и снижения аппетита, как правило, носили временный характер.

Из-за снижения аппетита на ранних этапах терапии отмечалась задержка увеличения массы тела и роста. В среднем после начального снижения прироста массы тела и роста у пациентов, получавших атомоксетин, наблюдалось повышение до средних показателей нормы, как ожидалось по групповым исходным данным при длительном лечении.

Тошнота, рвота и сонливость² могут возникать примерно у 10–11 % пациентов, особенно в течение первого месяца терапии. Однако эти эпизоды, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер, и не привели к прекращению лечения в значительном числе случаев (частота прекращения терапии составляет ≤ 0,5 %).

В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием как детей, так и взрослых у пациентов, принимавших атомоксетин, наблюдалось повышение ЧСС, систолического и диастолического артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

В связи с влиянием на норадренергический тонус у пациентов, получавших атомоксетин, наблюдались ортостатическая гипотензия (0,2 %) и обмороки (0,8 %). Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам с состояниями, способствующими развитию ортостатической гипотензии.

Ниже приведены побочные реакции, основанные на сообщениях о нежелательных явлениях и результатах лабораторных исследований, проведенных в ходе клинических испытаний, а также на спонтанных пострегистрационных сообщениях о применении у детей и подростков.

Категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — анорексия (потеря аппетита).

Психические расстройства: часто — раздражительность, колебания настроения, бессонница³, возбуждение*, тревожность, депрессия и подавленность настроения*, тики*; нечасто — суицидальные явления, агрессия, враждебность, эмоциональная лабильность*, психоз (включая галлюцинации)*, частота неизвестна — бруксизм.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, сонливость²; часто — головокружение; нечасто — обмороки, тремор, мигрень, парестезия*, гипоестезия*, припадки**.

Со стороны органов зрения: часто — мидриаз; нечасто — помутнение зрения.

Со стороны сердца: нечасто — учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT**.

Со стороны сосудов: редко — болезнь Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — боль в животе¹, рвота, тошнота; часто — запор, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня билирубина в крови*; редко — патологические уровни/повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — дерматит, зуд, сыпь; нечасто — аллергические реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — затрудненное мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — приапизм, генитальная боль у пациентов мужского пола.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто — утомляемость, апатия, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»); нечасто — астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение артериального давления⁴, увеличение ЧСС⁴; часто — снижение массы тела.

¹ Также включает боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в эпигастрии.

² Также включает седацию.

³ Включает нарушения засыпания, нарушения сна ночью и нарушения пробуждения (раннее утреннее пробуждение).

⁴ Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.

*См. раздел «Особенности применения».

**См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Медленные метаболизаторы (ПМ) CYP2D6:

Ниже перечисленные побочные реакции наблюдались как минимум у 2 % пациентов, являющихся медленными метаболизаторами (ПМ) CYP2D6, и их частота была статистически значимо выше у пациентов-ПМ по сравнению с пациентами, являющимися быстрыми метаболизаторами (БМ) CYP2D6: снижение аппетита (24,1 % ПМ, 17 % БМ); бессонница в комплексе (включая бессонницу, расстройства сна, нарушения засыпания, 14,9 % ПМ, 9,7 % БМ); депрессия в комплексе (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, симптомы депрессии, подавленность настроения и дисфорию, 6,5 % ПМ и 4,1 % БМ), снижение массы тела (7,3 % ПМ, 4,4 % БМ), запор (6,8 % ПМ, 4,3 % БМ), тремор (4,5 % ПМ, 0,9 % БМ), седация (3,9 % ПМ, 2,1 % БМ), зуд (3,9 % ПМ, 1,7 % БМ), энурез (3 % ПМ, 1,2 % БМ), конъюнктивит (2,5 % ПМ, 1,2 % БМ), обмороки (2,5 % ПМ, 0,7 % БМ), раннее утреннее пробуждение (2,3 % ПМ, 0,8 % БМ), мидриаз (2 % ПМ, 0,6 % БМ). Следующее явление не соответствовало установленным критериям, но заслуживает упоминания: генерализованное тревожное расстройство (0,8 % ПМ и 0,1 % БМ). Кроме того, в испытаниях продолжительностью до 10 недель потеря массы тела была более выраженной у пациентов-ПМ (в среднем 0,6 кг у БМ и 1,1 кг у ПМ).

Взрослые

Краткое описание профиля безопасности

В ходе клинических испытаний с участием взрослых пациентов с СДВГ частота побочных реакций при лечении атомоксетином была наиболее высокой в следующих системно-органных классах: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, со стороны нервной системы и психические расстройства. Наиболее часто (≥ 5 %) сообщали о таких побочных реакциях, как снижение аппетита (14,9 %), бессонница (11,3 %), головная боль (16,3 %), сухость во рту (18,4 %) и тошнота (26,7 %). Большинство из этих явлений имели легкую или умеренную степень тяжести, а наиболее частыми побочными реакциями тяжелой степени были тошнота, бессонница, утомляемость и головная боль. Жалобы на задержку мочи или затрудненное мочеиспускание у взрослых следует рассматривать как потенциально связанные с применением атомоксетина.

Ниже перечисленные побочные реакции основаны на сообщениях о нежелательных явлениях и результатах лабораторных исследований, проведенных в ходе клинических испытаний, а также на спонтанных пострегистрационных сообщениях о применении у взрослых.

Категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Психические расстройства: очень часто — бессонница²; часто — возбуждение*, снижение либидо, расстройства сна, депрессия и подавленность настроения*, тревожность; нечасто — суицидальные явления*, агрессия, враждебность и эмоциональная лабильность*, беспокойство, тики*; редко — психоз (включая галлюцинации)*.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость (включая седацию), тремор; нечасто — обмороки, мигрень, гипоестезия*; редко — припадки**.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения.

Со стороны сердца: часто — учащенное сердцебиение, тахикардия; нечасто — удлинение интервала QT**.

Со стороны сосудов: часто — гиперемия, приливы; нечасто — похолодание конечностей; редко — болезнь Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — сухость во рту, тошнота; часто — боль в животе¹, запор, диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — патологические уровни/повышение уровней печеночных ферментов, желтуха, гепатит, поражение печени, острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина в крови*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — дерматит, гипергидроз, сыпь; нечасто — аллергические реакции⁴, зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: нечасто — мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия, полиурия, затрудненное мочеиспускание, задержка мочи; нечасто — позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, простатит, генитальная боль у пациентов мужского пола; нечасто — невозможность эякуляции, нерегулярный менструальный цикл, нарушение оргазма; редко — приапизм.

Общие расстройства и реакции в месте применения: часто — астения, утомляемость, апатия, озноб, ощущение беспокойства, раздражительность, жажда; нечасто — ощущение холода, боль в груди (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение артериального давления³, увеличение ЧСС³; часто — снижение массы тела.

¹ Также включает боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, абдоминальный дискомфорт и дискомфорт в эпигастрии.

² Включает нарушения засыпания, нарушения сна ночью и нарушения пробуждения (раннее утреннее пробуждение).

³ Результаты показателей ЧСС и АД приведены в соответствии с основными показателями жизнедеятельности.

⁴ Включает анафилактические реакции и ангионевротический отек.

*См. раздел «Особенности применения».

**См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Медленные метаболизаторы (ПМ) CYP2D6

Ниже перечисленные нежелательные явления наблюдались как минимум у 2 % пациентов, являющихся медленными метаболизаторами (ПМ) CYP2D6, и их частота была статистически значимо выше у пациентов-ПМ по сравнению с пациентами, являющимися быстрыми метаболизаторами (БМ) CYP2D6: нечеткость зрения (3,9 % ПМ, 1,3 % БМ), сухость во рту (34,5 % ПМ, 17,4 % БМ), запор (11,3 % ПМ, 6,7 % БМ), ощущение беспокойства (4,9 % ПМ, 1,9 % БМ), снижение аппетита (23,2 % ПМ, 14,7 % БМ), тремор (5,4 % ПМ, 1,2 % БМ), бессонница (19,2 % ПМ, 11,3 % БМ), расстройства сна (6,9 % ПМ, 3,4 % БМ), нарушения сна ночью (5,4 % ПМ, 2,7 % БМ), раннее утреннее пробуждение (3 % ПМ, 0,9 % БМ), задержка мочеиспускания (5,9 % ПМ, 1,2 % БМ), эректильная дисфункция (20,9 % ПМ, 8,9 % БМ), нарушение эякуляции (6,1 % ПМ, 2,2 % БМ), гипергидроз (14,8 % ПМ, 6,8 % БМ), похолодание конечностей (3 % ПМ, 0,5 % БМ).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка.

Для капсул 10 мг: по 7 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Для капсул 18 мг, 25 мг и 40 мг: по 7 капсул в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А.

ФАРМАТЕН С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустриал Парк Сапес, префектура Родопи, блок № 5, Родопи 69300, Греция.

Дервенакион 6, Паллини Аттика 15351, Греция.