Амбрисентан дженерис: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АМБРИЗЕНТАН ДЖЕНЕРИС (AMBRISENTANO GENERIS)

Состав:

действующее вещество: амбризентан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит амбризентана 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 5 мг: магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102; покрытие OPADRY® II 85G94065 PINK: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129);

таблетки по 10 мг: магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102; покрытие OPADRY® II 85G94101 RED: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовые, квадратной формы, приблизительно 6,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «5» с другой стороны;

10 мг: насыщенно-розовые, овальной формы, приблизительно 9,8 × 4,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «10» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистой системы. Антигипертензивные средства. Прочие антигипертензивные средства. Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Код АТХ C02K X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Амбрисентан представляет собой перорально активное средство класса пропановой кислоты, селективный антагонист рецепторов эндотелина А (ETA). Эндотелин играет важную роль в патофизиологии ЛАГ. Амбрисентан является антагонистом ET_A (приблизительно в 4000 раз селективнее в отношении ET_A, чем ET_B). Амбрисентан блокирует подтип рецепторов ET_A, локализованных преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах. Это предотвращает опосредованную эндотелином активацию вторичных мессенджерных систем, приводящую к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Ожидается, что селективность амбрисентана в отношении рецептора ET_A по сравнению с рецептором ET_B позволит сохранить опосредованное рецептором ET_B выделение вазодилататоров — оксида азота и простациклина.

Клиническая эффективность и безопасность

Были проведены два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования фазы 3 (ARIES-1 и ARIES-2). В исследование ARIES-1 было включено 201 пациент, в котором сравнивали амбрисентан в дозах 5 мг и 10 мг с плацебо. В исследование ARIES-2 было включено 192 пациента, в котором сравнивали амбрисентан в дозах 2,5 мг и 5 мг с плацебо. В обоих исследованиях амбрисентан добавляли к поддерживающей/базисной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию дигоксина, антикоагулянтов, диуретиков, кислорода и вазодилататоров (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ). Включённые пациенты имели идиопатическую ЛАГ или ЛАГ, связанную с заболеванием соединительной ткани (ПАГ-ЗТД). Большинство пациентов имели симптомы функционального класса (ФК) II (38,4 %) или III (55 %) по классификации ВОЗ. Пациенты с наличием заболеваний печени (цирроз или клинически значимое повышение аминотрансфераз) и пациенты, получавшие другую целевую терапию ЛАГ (например, простаноиды), были исключены. Гемодинамические параметры в этих исследованиях не оценивались. Первичной конечной точкой, определённой для исследований фазы 3, было улучшение физической работоспособности, оцениваемое по изменению 6-минутной ходьбы (6MWD) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем. В обоих исследованиях лечение амбрисентаном привело к значительному улучшению 6MWD для каждой дозы амбрисентана.

Скорректированное по плацебо улучшение среднего показателя 6MWD на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило 30,6 м (95 % ДИ: 2,9–58,3; р = 0,008) и 59,4 м (95 % ДИ: 29,6–89,3; р < 0,001) для дозы 5 мг в группах ARIES-1 и ARIES-2 соответственно. Скорректированное по плацебо улучшение среднего показателя 6MWD на 12-й неделе у пациентов в группе 10 мг в исследовании ARIES-1 составило 51,4 м (95 % ДИ: 26,6–76,2; р < 0,001).

Был проведён предварительно определённый комбинированный анализ исследований фазы 3 (ARIES-C). Скорректированное по плацебо среднее улучшение 6MWD составило 44,6 м (95 % ДИ: 24,3–64,9; р < 0,001) для дозы 5 мг и 52,5 м (95 % ДИ: 28,8–76,2; р < 0,001) для дозы 10 мг. В исследовании ARIES-2 амбрисентан (в комбинированной дозе) значительно отсрочил время до клинического ухудшения ЛАГ по сравнению с плацебо (р < 0,001), отношение рисков показало снижение на 80 % (95 % ДИ: 47–92 %). Событие включало: смерть, трансплантацию лёгких, госпитализацию по поводу ЛАГ, предсердную септостомию, добавление других терапевтических средств для ЛАГ и критерии раннего выхода. Статистически значимое увеличение (3,41 ± 6,96) наблюдалось в шкале физического функционирования опросника «SF-36» по сравнению с плацебо (-0,20 ± 8,14; р = 0,005). Лечение амбрисентаном привело к статистически значимому улучшению индекса одышки Борга (ИОБ) на 12-й неделе (ИОБ, скорректированный по плацебо, составил -1,1 (95 % ДИ: от -1,8 до -0,4; р = 0,019; группа комбинированной дозы)).

Долгосрочные данные

Пациенты, включённые в ARIES-1 и ARIES-2, имели право участвовать в длительном открытом расширенном исследовании ARIES-E (n = 383). Общая средняя экспозиция составила приблизительно 145 ± 80 недель, а максимальная экспозиция — около 295 недель. Основными первичными конечными точками этого исследования были частота и тяжесть побочных реакций, связанных с длительным воздействием амбрисентана, включая печеночные пробы (LFT). Данные о безопасности, полученные при длительном применении амбрисентана в этом исследовании, в целом соответствовали тем, что наблюдались в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях.

Наблюдаемая вероятность выживаемости пациентов, получавших амбрисентан (группа комбинированных доз амбрисентана), через 1, 2 и 3 года составляла 93 %, 85 % и 79 % соответственно. В открытом исследовании (AMB222) амбрисентан изучался у 36 пациентов с целью оценки частоты повышения концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови у пациентов, ранее прекративших другую терапию ERA из-за аномалий аминотрансфераз. В среднем в течение 53 недель лечения амбрисентаном ни у одного из пациентов не было подтверждённого уровня АЛТ в сыворотке крови > 3×ВГН, требующего окончательного прекращения лечения. Пятьдесят процентов пациентов за это время увеличили дозу амбрисентана с 5 мг до 10 мг. Совокупная частота аномалий сывороточных аминотрансфераз > 3×ВГН во всех исследованиях фазы 2 и 3 (включая соответствующие открытые расширения) составила 17 из 483 субъектов в течение средней продолжительности воздействия 79,5 недель. Это соответствует частоте случаев 2,3 случая на 100 пациенто-лет воздействия амбрисентана. В длительном открытом расширенном исследовании ARIES-E 2-летний риск развития повышения аминотрансфераз в сыворотке крови > 3×ВГН у пациентов, принимавших амбрисентан, составил 3,9 %.

Другая клиническая информация

В исследовании фазы 2 (AMB220) у пациентов с ЛАГ через 12 недель (n = 29) наблюдалось улучшение гемодинамических параметров. Лечение амбрисентаном привело к увеличению среднего сердечного индекса, снижению среднего давления в лёгочной артерии и снижению среднего сопротивления лёгочных сосудов. Во время терапии амбрисентаном сообщалось о снижении систолического и диастолического артериального давления. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение систолического и диастолического артериального давления от исходного уровня до конца лечения составило 3 мм рт. ст. и 4,2 мм рт. ст. соответственно. В длительном открытом исследовании ARIES-E среднее снижение систолического и диастолического артериального давления сохранялось в течение 4 лет лечения амбрисентаном. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику амбрисентана или силденафила, и эта комбинация хорошо переносилась. Количество пациентов, одновременно получавших амбрисентан и силденафил в исследованиях ARIES-E и AMB222, составило 22 пациента (5,7 %) и 17 пациентов (47 %) соответственно. У этих пациентов не было выявлено дополнительных проблем с безопасностью.

Клиническая эффективность в комбинации с тадалафилом

Для оценки эффективности начальной комбинации амбрисентана и тадалафила по сравнению с монотерапией амбрисентаном или тадалафилом отдельно у 500 пациентов было проведено многоцентровое двойное слепое, с активным препаратом сравнения, контролируемое событиями исследование результатов фазы 3 (AMB112565/AMBITION) у пациентов с ЛАГ, рандомизированных в соотношении 2:1:1 соответственно. Ни один пациент не получал только плацебо. Первичным анализом была комбинированная группа против объединённых групп монотерапии. Также было проведено поддерживающее сравнение группы комбинированной терапии с отдельными группами монотерапии. Пациенты со значительной анемией, задержкой жидкости или редкими заболеваниями сетчатки были исключены в соответствии с критериями исследования. Пациенты со значениями АЛТ и АСТ > 2×ВГН на начальном этапе также были исключены. На начальном этапе 96 % пациентов не получали никакого предыдущего специфического лечения ЛАГ, а среднее время от постановки диагноза до участия в исследовании составило 22 дня. Пациенты начинали с амбрисентана 5 мг и тадалафила 20 мг и титровали до 40 мг тадалафила на 4-й неделе и до 10 мг амбрисентана на 8-й неделе, если не было проблем с переносимостью. Средняя продолжительность двойного слепого лечения при комбинированной терапии превышала 1,5 года.

Первичной конечной точкой было время до первого клинического отказа, определяемое как:

смерть или
госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ;
прогрессирование заболевания;
неудовлетворительный отдалённый клинический ответ.

Средний возраст всех пациентов составил 54 года (SD 15; диапазон 18–75 лет). Функциональные классы ВОЗ у пациентов на начальном этапе исследования составляли II (31 %) и III (69 %). Идиопатическая или наследственная ЛАГ была наиболее распространённой этиологией в исследуемой популяции (56 %), за ней следовали ЛАГ, вызванная заболеваниями соединительной ткани (37 %), ЛАГ, связанная с наркотиками и токсинами (3 %), исправленная простая врождённая сердечная патология (2 %) и ВИЧ (2 %). Пациенты с ФК II и III ВОЗ имели среднее исходное значение 6MWD 353 м.

Конечные точки результата

Лечение комбинированной терапией привело к снижению риска на 50 % (коэффициент риска [HR] 0,502; 95 % ДИ: 0,348–0,724; р = 0,0002) по комбинированной конечной точке клинического отказа до окончательного визита для оценки по сравнению с объединённой группой монотерапии. Эффект лечения был обусловлен снижением госпитализаций на 63 % при комбинированной терапии, был установлен на ранней стадии и сохранялся. Эффективность комбинированной терапии по отношению к первичной конечной точке была одинаковой при сравнении с индивидуальной монотерапией и в подгруппах по возрасту, этническому происхождению, географическому региону, этиологии (ИЛАГ/hPAH и PAH-CTD). Эффект был значимым как для пациентов ФК II, так и для пациентов ФК III.

Таблица 1

	Амбризентан + тадалафил (N = 253)	Комбинированная монотерапия (N = 247)	Монотерапия амбризентаном (N = 126)	Монотерапия тадалафилом (N = 121)
Время до первой клинической неудачи (определено)
Клинической неудачи нет (%)	46 (18)	77 (31)	43 (34)	34 (28)
Коэффициент риска (95 % ДИ)		0,502 (0,348; 0,724)	0,477 (0,314; 0,723)	0,528 (0,338; 0,827)
P-value, Log-rank тест		0,0002	0,0004	0,0045
Компонент как первая клиническая неудача (решено)
Смерть (по всем причинам)	9 (4 %)	8 (3 %)	2 (2 %)	6 (5 %)
Госпитализация при обострении ЛАГ	10 (4 %)	30 (12 %)	18 (14 %)	12 (10 %)
Прогрессирование заболевания	10 (4 %)	16 (6 %)	12 (10 %)	4 (3 %)
Недостаточный длительный клинический ответ	17 (7 %)	23 (9 %)	11 (9 %)	12 (10 %)
Время до первой госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ (определено)
Первой госпитализации нет (%)	19 (8 %)	44 (18 %)	27 (21 %)	17 (14 %)
Коэффициент риска (95 % ДИ)		0,372	0,323	0,442
P-value, Log-rank тест		0,0002	< 0,0001	0,0124

Вторичные конечные точки

Были протестированы вторичные конечные точки:

Таблица 2

Вторичные конечные точки (изменение от исходного уровня до 24 недели)	Амбризентан + тадалафил	Комбинированная монотерапия	Разница и доверительный интервал	Значение p
NT-proBNP (% снижения)	-67,2	-50,4	% разница -33,8; 95 % ДИ: -44,8; -20,7	p < 0,0001
% пациентов, достигших удовлетворительного клинического ответа на 24-й неделе	39	29	Отношение шансов 1,56; 95 % ДИ: 1,05; 2,32	p = 0,026
6MWD (м, среднее изменение)	49,0	8	22,75 м; 95 % ДИ: 12,00; 33,50	p < 0,0001

Идиопатический легочный фиброз

Было проведено исследование с участием 492 пациентов (амбрисентан N = 329, плацебо N = 163) с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), у 11 % из которых имелась вторичная легочная гипертензия (3-я группа ВОЗ). Однако исследование было преждевременно прекращено, поскольку было установлено, что первичная конечная точка эффективности не может быть достигнута (исследование ARTEMIS-IPF). У 90 пациентов (27 %) наблюдалось прогрессирование ИЛФ (включая госпитализации по поводу дыхательной недостаточности) или смерть в группе амбрисентана по сравнению с 28 случаями (17 %) в группе плацебо. Поэтому амбрисентан противопоказан пациентам с ИЛФ как с вторичной легочной гипертензией, так и без неё (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Исследование AMB112529

Безопасность и переносимость амбрисентана при однократном ежедневном применении в течение 24 недель оценивали в открытом неконтролируемом исследовании с участием 41 педиатрического пациента с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет (медиана: 13 лет). Этиология ЛАГ была идиопатической (n = 26; 63 %), врождённой стойкой ЛАГ, несмотря на хирургическое лечение (n = 11; 27 %), вторичной при заболеваниях соединительной ткани (n = 1; 2 %) или семейной (n = 3; 7,3 %). Среди 11 пациентов с врождёнными пороками сердца у 9 наблюдался дефект межжелудочковой перегородки, у 2 — дефект межпредсердной перегородки и у 1 — стойко открытый артериальный проток. На начало приема исследуемого препарата пациенты относились к функциональному классу (ФК) II (n = 32; 78 %) или ФК III (n = 9; 22 %) по ВОЗ. В начале исследования пациенты получали терапию ЛАГ (чаще всего монотерапия ингибиторами ФДЭ-5 [n = 18; 44 %], комбинированная терапия ингибиторами ФДЭ-5 и простаноидами [n = 8; 20 %]) или монотерапия простаноидами [n = 1; 2 %]; они продолжали получать терапию ЛАГ в ходе исследования. Пациенты были распределены на две группы дозирования: амбрисентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки (низкая доза, n = 21) и амбрисентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки с титрацией до 5 мг, 7,5 мг или 10 мг в зависимости от массы тела (высокая доза, n = 20). Всего 20 пациентов из обеих групп дозирования были титрованы через 2 недели на основании клинического ответа и переносимости; 37 пациентов завершили исследование; 4 пациента выбыли из исследования. Не наблюдалось дозозависимой тенденции влияния амбрисентана на основной показатель физической работоспособности (6МВП). Среднее изменение от исходного уровня к 24-й неделе в 6МВП у пациентов в группах низких и высоких доз с измерениями в исходной точке и на 24-й неделе составило +55,14 м (95 % ДИ: 4,32–105,95) у 18 пациентов и +26,25 м (95 % ДИ: от -4,59 до 57,09) у 18 пациентов соответственно. Среднее изменение от исходного уровня к 24-й неделе в 6МВП у 36 пациентов (обе дозы вместе) составило +40,69 м (95 % ДИ: 12,08–69,31). Эти результаты соответствовали данным, полученным у взрослых. На 24-й неделе 95 % и 100 % пациентов в группах низких и высоких доз соответственно оставались стабильными (функциональный класс не изменился или улучшился). По оценке Каплана-Мейера, вероятность отсутствия событий ухудшения ЛАГ (смерть по любой причине, трансплантация лёгких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ или связанного с ЛАГ ухудшения состояния) через 24 недели составила 86 % и 85 % в группах низких и высоких доз соответственно.

Гемодинамику оценивали у 5 пациентов (группа низких доз). Среднее увеличение сердечного индекса по сравнению с исходным уровнем составило +0,94 л/мин/м², среднее снижение среднего давления в лёгочной артерии — -2,2 мм рт. ст., а среднее снижение лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — -277 дин·с/см⁵ (-3,46 мм рт. ст./(л/мин)).

У педиатрических пациентов с ЛАГ, получавших амбрисентан в течение 24 недель, среднее геометрическое снижение от исходного уровня NT-proBNP составило 31 % в группе низких доз (2,5 и 5 мг) и 28 % в группе высоких доз (5 мг, 7,5 мг и 10 мг).

Исследование AMB114588

Долгосрочные данные были получены от 38 из 41 педиатрического пациента с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет, которые принимали амбрисентан в 24-недельном рандомизированном исследовании. Большинство субъектов, перешедших на это долгосрочное продолжение терапии амбрисентаном, имели идиопатическую или наследственную ЛАГ (68 %) по данным исходного уровня в исследовании AMB112529. Средняя продолжительность воздействия (± стандартное отклонение) лечения амбрисентаном составила приблизительно 4 ± 2,5 года (диапазон: от 3 месяцев до 10 лет). Пациенты могли получать дополнительную терапию ЛАГ, если это было необходимо в ходе открытого продолжения, и дозу амбрисентана можно было скорректировать до 2,5 мг. В целом 66 % пациентов, продолживших исследование, оставались на той же дозе амбрисентана, которую они принимали в исследовании AMB112529.

Клиническое ухудшение определялось как смерть (по любой причине), постановка на учёт для трансплантации лёгких или атриосептостомии, или ухудшение ЛАГ, приведшее к госпитализации, изменение дозы амбрисентана, добавление или изменение дозы существующего целевого терапевтического средства для ЛАГ, повышение функционального класса ВОЗ; снижение 6МВП на 20 % или признаки/симптомы правожелудочковой недостаточности. В тот же период у 71 % пациентов не наблюдалось ухудшения ЛАГ, тогда как у 11 участников (29 %) во всех 4 группах дозирования наблюдалось клиническое ухудшение ЛАГ по крайней мере по одному критерию, причём у 5 из 11 участников (45 %) было более одного критерия ухудшения. Оценки выживаемости по Каплану-Мейеру составили 94,74 % и 92,11 % через 3 и 4 года после начала лечения соответственно. Изменения от исходного уровня в исследовании AMB112529 до конца расширенного исследования показали среднее увеличение 6МВП на 58,4 ± 88 метров (улучшение на 17 % по сравнению с исходным уровнем) для всех групп доз.

В исследовании AMB114588 все 4 функциональных класса ВОЗ (I, II, III и IV) были представлены участниками, более половины из которых соответствовали классу II (n = 22; 58 %), а остальные участники — классу I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) или IV (n = 1; 3 %). Изменения от исходного уровня в исследовании AMB112529 до конца расширенного исследования (N = 29) продемонстрировали улучшение (45 %) или отсутствие изменений (55 %) и отсутствие ухудшения функционального класса ВОЗ, а также среднее увеличение 6МВП на 17 % соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

Амбрисентан быстро всасывается в организме человека. После перорального приёма максимальная концентрация амбрисентана в плазме крови (Cmax) обычно достигается примерно через 1,5 часа после приёма как натощак, так и после еды. Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается после 4 дней повторного приёма. Исследование влияния пищи, включавшее приём амбрисентана здоровыми добровольцами натощак и после приёма жирной пищи, показало, что Cmax снижается на 12 %, тогда как AUC остаётся неизменной. Это снижение пиковой концентрации не является клинически значимым, поэтому амбрисентан можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Амбрисентан в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание амбрисентана с белками плазмы крови in vitro в среднем составляло 98,8 % и не зависело от концентрации в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбрисентан преимущественно связывается с альбумином (96,5 %) и в меньшей степени — с альфа-1-кислым гликопротеином.

Распределение амбрисентана в эритроцитах низкое, среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,57 и 0,61 у мужчин и женщин соответственно.

Биотрансформация

Амбрисентан является несульфонамидным (пропановая кислота) антагонистом рецепторов эндотелина (ERA). Амбрисентан подвергается глюкуронированию с участием нескольких изоферментов UGT (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбрисентана (13 %). Амбрисентан также подвергается окислительному метаболизму, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5 и CYP2C19, с образованием 4-гидроксиметиламбрисентана (21 %), который далее глюкуронизируется до 4-гидроксиметиламбрисентан глюкуронида (5 %). Аффинность связывания 4-гидроксиметиламбрисентана с рецептором эндотелина человека в 65 раз ниже, чем у амбрисентана. Таким образом, при концентрациях, наблюдаемых в плазме (приблизительно 4 % от исходного амбрисентана), 4-гидроксиметиламбрисентан не ожидается как вносящий вклад в фармакологическую активность амбрисентана.

Данные in vitro указывают на то, что амбрисентан в концентрации 300 мкМ приводил к менее чем 50 % ингибированию UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30 %) или ферментов цитохрома P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (до 25 %). In vitro амбрисентан не оказывает ингибирующего действия на транспортеры человека при клинически значимых концентрациях, включая P-гликопротеин (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и NTCP. Кроме того, амбрисентан не индуцировал экспрессию белков MRP2, Pgp или BSEP в гепатоцитах крыс. В совокупности данные in vitro свидетельствуют о том, что амбрисентан при клинически значимых концентрациях (Cmax в плазме крови до 3,2 мкМ) не будет влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или ферменты цитохрома P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, а также на транспортеры BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 или NTCP.

Влияние амбрисентана (10 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии на фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы варфарина (25 мг), измеренную по ПТ и МНО, изучали у 20 здоровых добровольцев. Амбрисентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. Аналогично, одновременное применение с варфарином не влияло на фармакокинетику амбрисентана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние 7-дневного приёма силденафила (20 мг три раза в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбрисентана и влияние 7-дневного приёма амбрисентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы силденафила изучали у 19 здоровых добровольцев. За исключением повышения Cmax силденафила на 13 % после одновременного применения с амбрисентаном, других изменений в фармакокинетических параметрах силденафила, N-десметилсилденафила и амбрисентана не наблюдалось. Это незначительное повышение Cmax силденафила не считается клинически значимым (см. раздел «Особенности применения»). Влияние амбрисентана (10 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии на фармакокинетику однократной дозы тадалафила и влияние тадалафила в равновесном состоянии (40 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбрисентана изучали у 23 здоровых добровольцев. Амбрисентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику тадалафила. Аналогично, одновременное применение с тадалафилом не влияло на фармакокинетику амбрисентана (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние повторного приёма кетоконазола (400 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы 10 мг амбрисентана изучали у 16 здоровых добровольцев. Экспозиция амбрисентана, измеренная по AUC (0-inf) и Cmax, увеличилась на 35 % и 20 % соответственно. Это изменение экспозиции вряд ли будет иметь какое-либо клиническое значение, поэтому амбрисентан можно применять одновременно с кетоконазолом.

Влияние повторного приёма циклоспорина А (100–150 мг дважды в сутки) на фармакокинетику амбрисентана (5 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии и влияние повторного приёма амбрисентана (5 мг один раз в сутки) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100–150 мг дважды в сутки) изучали у здоровых добровольцев. Cmax и AUC(0-) амбрисентана увеличивались (на 48 % и 121 % соответственно) при применении многократных доз циклоспорина А. Исходя из этих изменений, при одновременном применении с циклоспорином А амбрисентан у взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить дозой 5 мг один раз в сутки; у детей с массой тела от ≥ 20 до < 50 кг дозу следует ограничить до 2,5 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Однако многократные дозы амбрисентана не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А, поэтому коррекция дозы циклоспорина А не требуется.

Влияние однократного и повторного приёма рифампицина (600 мг один раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбрисентана (10 мг один раз в сутки) изучали у здоровых добровольцев. После начальных доз рифампицина наблюдалось временное увеличение AUC(0–) амбрисентана (121 % и 116 % после первой и второй дозы рифампицина соответственно), вероятно, вследствие опосредованного рифампицином ингибирования OATP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию амбрисентана на 8-й день после приёма нескольких доз рифампицина не было. Пациенты, получающие терапию амбрисентаном, должны находиться под тщательным наблюдением при начале лечения рифампицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Влияние повторного приёма амбрисентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина изучали у 15 здоровых добровольцев. Многократные дозы амбрисентана привели к незначительному повышению AUC 0-последней и минимальной концентрации дигоксина и увеличению Cmax дигоксина на 29 %. Увеличение экспозиции дигоксина, наблюдавшееся при применении многократных доз амбрисентана, не считалось клинически значимым, поэтому коррекция дозы дигоксина не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние 12-дневного приёма амбрисентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол (35 мкг) и норэтистерон (1 мг), изучали у здоровых добровольцев. Cmax и AUC (0–∞) были несколько снижены для этинилэстрадиола (на 8 % и 4 % соответственно) и несколько увеличены для норэтистерона (на 13 % и 14 % соответственно). Эти изменения в экспозиции этинилэстрадиола или норэтистерона были незначительными и вряд ли имеют клиническое значение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Элиминация

Амбрисентан и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Примерно 22 % введённой дозы обнаруживается в моче после перорального приёма, при этом 3,3 % составляет неизменённый амбрисентан. Период полувыведения из плазмы крови человека составляет от 13,6 до 16,5 часов. Особые группы пациентов

Взрослые (пол, возраст)

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ, фармакокинетика амбрисентана существенно не зависит от пола или возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрические пациенты

Фармакокинетические данные у детей ограничены. Фармакокинетику изучали у педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 18 лет в одном клиническом исследовании (AMB112529). Фармакокинетика амбрисентана после перорального приёма у пациентов в возрасте от 8 до 18 лет с ЛАГ в целом соответствовала фармакокинетике у взрослых с учётом массы тела. Полученные модели педиатрической экспозиции в равновесном состоянии (AUCss) для низких и высоких доз во всех группах массы тела находились в пределах 5-го и 95-го процентилей исторической экспозиции у взрослых при низкой дозе (5 мг) или высокой дозе (10 мг) соответственно.

Нарушения функции почек

Амбрисентан не подвергается значительному почечному метаболизму или почечному клиренсу (выведению). В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что клиренс креатинина является статистически значимой ковариантой, влияющей на клиренс амбрисентана при пероральном приёме. Величина снижения клиренса при пероральном приёме незначительна (20–40 %) у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому вряд ли она будет иметь какое-либо клиническое значение. Однако пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью следует применять амбрисентан с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени

Основными путями метаболизма амбрисентана являются глюкуронирование и окисление с последующим выведением с желчью, поэтому можно ожидать, что нарушение функции печени приведёт к увеличению экспозиции (Cmax и AUC) амбрисентана. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что клиренс при пероральном приёме снижается как функция повышения уровня билирубина. Однако величина эффекта билирубина умеренная (по сравнению с типичным пациентом со значением билирубина 0,6 мг/дл, пациент с повышенным уровнем билирубина 4,5 мг/дл будет иметь приблизительно на 30 % более низкий клиренс амбрисентана при пероральном приёме). Фармакокинетика амбрисентана у пациентов с нарушениями функции печени (с циррозом или без него) не изучалась. Поэтому начинать лечение амбрисентаном не следует у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью или клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (> 3xULN) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство показано для лечения артериальной лёгочной гипертензии у взрослых пациентов с функциональным классом ВОЗ II–III, включая применение в комбинированной терапии.
Эффективность продемонстрирована при идиопатической артериальной лёгочной гипертензии и артериальной лёгочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, сое или другим компонентам лекарственного средства.
Беременность.
Применение у женщин, не использующих надёжную контрацепцию.
Грудное вскармливание.
Тяжёлая печеночная недостаточность (с циррозом или без него).
Исходные значения уровней печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (> 3×ПНГ).
Идиопатический лёгочный фиброз с вторичной лёгочной гипертензией или без неё.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В доклинических исследованиях in vitro и in vivo амбрисентан не угнетает и не индуцирует ферменты I и II фаз метаболизма лекарственных средств в клинически значимых концентрациях, что указывает на низкий потенциал амбрисентана изменять профиль лекарственных средств, метаболизирующихся по этим путям.

Потенциал амбрисентана индуцировать активность CYP3A4 изучался у здоровых добровольцев; результаты свидетельствуют об отсутствии индукционного эффекта амбрисентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А

Одновременное применение амбрисентана и циклоспорина А в состоянии равновесия привело к двукратному увеличению экспозиции амбрисентана у здоровых добровольцев. Это может быть связано с ингибированием циклоспорином А транспортёров и метаболических ферментов, участвующих в фармакокинетике амбрисентана. Поэтому при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбрисентана для взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки; для детей с массой тела от ≥ 20 до < 50 кг дозу следует ограничить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Многократные дозы амбрисентана не оказывали влияния на экспозицию циклоспорина А, поэтому коррекция дозы циклоспорина А не требуется.

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина (ингибитора полипептида, переносящего органические анионы [OATP], мощного индуктора CYP3A и 2C19, а также индуктора P-gp и уридин-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз [UGT]) было связано с временным (приблизительно двукратным) увеличением экспозиции амбрисентана после начальных доз у здоровых добровольцев. Однако к 8-му дню применения рифампицина в равновесном состоянии не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию амбрисентана. За пациентами, получающими терапию амбрисентаном, следует тщательно наблюдать при начале лечения рифампицином (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Одновременное применение амбрисентана с ингибитором фосфодиэстеразы или силденафилом, или тадалафилом (оба — субстраты CYP3A4) у здоровых добровольцев не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ингибитора фосфодиэстеразы или амбрисентана (см. раздел «Фармакокинетика»).

Другие целевые методы лечения ЛАГ

Эффективность и безопасность амбрисентана при одновременном применении с другими лекарственными средствами для лечения ЛАГ (например, простаноидами и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы) специально не изучались в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЛАГ (см. раздел «Фармакодинамика»). На основании известных данных о биотрансформации не ожидается каких-либо специфических взаимодействий между амбрисентаном и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы или простаноидами (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако специальные исследования взаимодействия этих лекарственных средств не проводились. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении.

Оральные контрацептивы

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесное дозирование амбрисентана в дозе 10 мг 1 раз в сутки не оказывало существенного влияния на фармакокинетику однократной дозы компонентов этинилэстрадиола и норэтина дрона комбинированного перорального контрацептива (см. раздел «Фармакокинетика»). На основании этого фармакокинетического исследования не ожидается, что амбрисентан будет существенно влиять на экспозицию контрацептивов на основе эстрогенов или прогестагенов.

Варфарин

В исследовании с участием здоровых добровольцев амбрисентан не оказывал влияния на фармакокинетику в равновесном состоянии и антикоагулянтную активность варфарина (см. раздел «Фармакокинетика»). Варфарин также не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику амбрисентана. Кроме того, у пациентов амбрисентан не оказывал общего влияния на недельную дозу антикоагулянта варфарина, протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО).

Кетоконазол

Применение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) в равновесном состоянии не привело к клинически значимому увеличению экспозиции амбрисентана (см. раздел «Фармакокинетика»). Влияние амбрисентана на транспортёры ксенобиотиков

In vitro амбрисентан не оказывает ингибиторного действия на транспортёры человека в клинически значимых концентрациях, включая P-gp, белок резистентности к раку молочной железы (BCRP), белок 2, связанный с устойчивостью к нескольким лекарственным средствам (MRP2), насос экспорта жёлчных кислот (BSEP), полипептиды, переносящие органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3), и натрий-зависимый полипептид, переносящий таурохолат (NTCP).

Амбрисентан является субстратом для P-gp-опосредованного оттока.

Исследования in vitro на гепатоцитах крыс также показали, что амбрисентан не индуцирует экспрессию белка P-gp, BSEP или MRP2.

Применение амбрисентана здоровыми добровольцами в равновесном состоянии не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина — субстрата для P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Амбрисентан не изучался в достаточном количестве пациентов для установления соотношения польза/риск при ЛАГ ФК I по ВОЗ.

Эффективность амбрисентана в качестве монотерапии у пациентов с ЛАГ ФК IV по ВОЗ не установлена. При тяжелой стадии заболевания следует рассмотреть применение терапии, рекомендованной при тяжелом течении (например, эпопростенол), если клиническое состояние ухудшается.

Функция печени

Нарушения функции печени связаны с ЛАГ. При применении амбрисентана наблюдались случаи аутоиммунного гепатита, включая возможное обострение основного аутоиммунного гепатита, поражения печени и повышения уровня печеночных ферментов, потенциально связанные с терапией (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Таким образом, перед началом лечения амбрисентаном следует оценить уровни печеночных аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), и лечение не следует начинать у пациентов с исходными значениями АЛТ и/или АСТ > 3 × ВГН (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков поражения печени, а также рекомендуется ежемесячный мониторинг АЛТ и АСТ. Если у пациентов развивается стойкое, необъяснимое, клинически значимое повышение АЛТ и/или АСТ, или если повышение АЛТ и/или АСТ сопровождается признаками или симптомами поражения печени (например, желтуха), терапию амбрисентаном следует прекратить. У пациентов без клинических симптомов поражения печени или желтухи возможно повторное применение амбрисентана после нормализации показателей печеночных ферментов. Рекомендуется консультация гепатолога.

Концентрация гемоглобина

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита было связано с антагонистами рецепторов эндотелина (ERA), включая амбрисентан. Большинство таких снижений выявлялось в течение первых 4 недель лечения, после чего уровень гемоглобина, как правило, стабилизировался. Среднее снижение от исходного уровня (от 0,9 до 1,2 г/дл) концентрации гемоглобина сохранялось в течение 4 лет лечения амбрисентаном в долгосрочном открытом продолжении основных клинических исследований фазы 3. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с клинически значимой анемией не рекомендуется начинать лечение амбрисентаном. Рекомендуется измерять уровень гемоглобина и/или гематокрита во время лечения амбрисентаном, например через 1 месяц, 3 месяца и периодически после этого в соответствии с клинической практикой. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина или гематокрита и другие причины исключены, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения. Частота анемии увеличивалась при применении амбрисентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 15 %) по сравнению с частотой анемии при применении амбрисентана и тадалафила в качестве монотерапии (7 % и 11 % соответственно).

Задержка жидкости

При применении ERA, включая амбрисентан, наблюдался периферический отек. Большинство случаев периферического отека в клинических исследованиях амбрисентана были легкой или умеренной степени тяжести, хотя он может возникать с большей частотой и тяжестью у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Периферические отеки чаще наблюдались при применении 10 мг амбрисентана в краткосрочных клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Получены постмаркетинговые сообщения о задержке жидкости, возникшей в течение нескольких недель после начала приема амбрисентана, и в некоторых случаях это требовало вмешательства с применением диуретиков или госпитализации для удаления жидкости или декомпенсированной сердечной недостаточности. Если у пациентов уже имеется избыточное накопление жидкости, его следует устранить до начала приема амбрисентана в соответствии с клиническими рекомендациями. Если во время терапии амбрисентаном развивается клинически значимая задержка жидкости с увеличением массы тела или без него, необходимо провести дополнительное обследование для определения причины, например, амбрисентан или основная сердечная недостаточность, а также возможной необходимости специального лечения или прекращения терапии амбрисентаном. Частота периферических отеков увеличивалась при применении амбрисентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 45 %) по сравнению с частотой периферических отеков при монотерапии амбрисентаном и тадалафилом (38 % и 28 % соответственно). Возникновение периферических отеков было наиболее высоким в течение первого месяца после начала лечения.

Женщины репродуктивного возраста

Лечение амбрисентаном не должно начинаться у женщин репродуктивного возраста, если результат теста на беременность перед лечением не отрицательный и не используется надежная контрацепция. Если есть какие-либо сомнения относительно того, какую контрацепцию следует рекомендовать конкретному пациенту, следует рассмотреть вопрос о консультации с гинекологом. Во время лечения амбрисентаном рекомендуется ежемесячное проведение тестов на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Легочная венооклюзионная болезнь

Сообщалось о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих лекарственных средств, таких как ERA, у пациентов с легочной венооклюзионной болезнью. Следовательно, если у пациентов с ЛАГ развивается острый отек легких во время лечения амбрисентаном, следует учитывать возможность легочной венооклюзионной болезни.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Пациенты, получающие терапию амбрисентаном, должны находиться под тщательным наблюдением при начале лечения рифампицином (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Важная информация о вспомогательных веществах

Лактоза. Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Лецитин (соевый). Данное лекарственное средство содержит лецитин, полученный из сои. Если у пациента повышенная чувствительность к сое, применение амбрисентана не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Натрий. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Allura red AC алюминиевое озеро. Таблетки содержат азокраситель алура красный AC алюминиевый лак (E 129), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста

Беременность

Амбрисентан противопоказан во время беременности (см. раздел «Особенности применения»). Исследования на животных показали, что амбрисентан является тератогенным средством. Опыт применения у человека отсутствует. Женщин, получающих амбрисентан, необходимо предупредить о риске повреждения плода и начать альтернативную терапию, если наступит беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лактация

Неизвестно, выделяется ли амбрисентан в грудное молоко человека. Выведение амбрисентана с молоком у животных не изучалось. Поэтому кормление грудью противопоказано пациентам, принимающим амбрисентан (см. раздел «Особенности применения»).

Мужская фертильность

Развитие атрофии канальцев яичек у самцов животных связано с длительным применением ERA, включая амбрисентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было выявлено четких доказательств вредного влияния длительного применения амбрисентана на количество сперматозоидов, постоянное применение амбрисентана было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. Наблюдалось снижение концентрации ингибина-В в плазме крови и повышение концентрации ФСГ в плазме крови. Влияние на мужскую фертильность неизвестно, однако нельзя исключить ухудшение сперматогенеза. В клинических исследованиях длительное применение амбрисентана не ассоциировалось с изменением уровня тестостерона в плазме крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами

Амбрисентан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При оценке способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных или когнитивных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций амбрисентана (таких как артериальная гипотензия, головокружение, астения, утомляемость) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны знать, как амбрисентан может на них повлиять, прежде чем управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетку рекомендуется глотать целиком, её можно принимать независимо от приёма пищи. Не рекомендуется измельчать или разжёвывать таблетку. Начинать лечение должен врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Дозировка

Монотерапия амбрисентаном

Лекарственное средство следует принимать перорально, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки, которую можно увеличить до 10 мг в сутки в зависимости от клинической реакции и переносимости пациентом.

Амбрисентан в комбинации с тадалафилом

При применении в комбинации с тадалафилом дозу амбрисентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки. В исследовании AMBITION пациенты получали 5 мг амбрисентана ежедневно в течение первых 8 недель, после чего доза увеличивалась до 10 мг в зависимости от переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»). При применении в комбинации с тадалафилом пациенты начинали с 5 мг амбрисентана и 20 мг тадалафила. В зависимости от переносимости дозу тадалафила увеличивали до 40 мг через 4 недели, а дозу амбрисентана — до 10 мг через 8 недель. Более 90 % пациентов достигли этой дозы. Дозы также могут быть уменьшены в зависимости от переносимости.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что внезапное прекращение приёма амбрисентана не связано с рикошетным ухудшением ЛАГ.

Амбрисентан в комбинации с циклоспорином А

У взрослых при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбрисентана следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки, и за пациентом необходимо тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения амбрисентана у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничен; терапию следует начинать с осторожностью в этой подгруппе и особенно внимательно, если дозу увеличивают до 10 мг амбрисентана.

Пациенты с нарушениями функции печени

Амбрисентан не изучался у лиц с нарушениями функции печени (с циррозом или без него). Поскольку основными путями метаболизма амбрисентана являются глюкуронидация и окисление с последующим выведением с желчью, можно ожидать, что нарушение функции печени приведёт к увеличению экспозиции (Cmax и AUC) амбрисентана. Поэтому начинать лечение амбрисентаном не следует у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью или с клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (> 3xULN); см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется у детей.

Передозировка

Симптомы. У здоровых добровольцев однократные дозы 50 мг и 100 мг (в 5–10 раз превышавшие максимальную рекомендованную дозу) ассоциировались с головной болью, приливами крови, головокружением, тошнотой и заложенностью носа. Из-за механизма действия передозировка амбрисентана потенциально может привести к артериальной гипотензии.

Лечение. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться активная поддержка сердечно-сосудистой системы. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Периферические отеки (37 %) и головная боль (28 %) были наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении амbrisентана. Более высокая доза (10 мг) была связана с более высокой частотой этих побочных реакций, а периферические отеки были более тяжелыми у пациентов в возрасте ≥ 65 лет в краткосрочных клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Серьезные побочные реакции, связанные с применением амbrisентана, включают анемию (снижение гемоглобина, снижение гематокрита) и гепатотоксичность.

Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (10 %) отмечалось при применении ЭРА, включая амbrisентан. Большинство таких снижений наблюдались в течение первых 4 недель лечения, после чего уровень гемоглобина, как правило, стабилизировался (см. раздел «Особенности применения»).

При применении амbrisентана отмечалось повышение уровня печеночных ферментов (2 %), поражение печени и аутоиммунный гепатит, включая обострение основного заболевания (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Все побочные реакции приведены по системе классов органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Для дозозависимых побочных реакций категория частоты отражает более высокую дозу амbrisентана. В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Класс системы органов	Частота	Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Анемия (снижение гемоглобина, снижение гематокрита)1
Со стороны иммунной системы	Часто	Реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, сыпь, зуд)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль (включая синусовую головную боль, мигрень)2, головокружение
Со стороны органов зрения	Часто	Расплывчатость зрения, нарушение зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Шум в ушах3
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко	Внезапная потеря слуха3
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Очень часто	Ощущение сердцебиения, покраснение5
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Часто	Сердечная недостаточность 4, артериальная гипотензия, синкопе
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка6, заложенность верхних дыхательных путей (например, носа, пазух)7, назофарингит7
	Часто	Носовое кровотечение, ринит7, синусит7
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея, рвота5
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, запор
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Повышение печеночных трансаминаз
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Редко	Поражение печени (см. раздел «Особенности применения»), аутоиммунный гепатит (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Сыпь8
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Периферический отек, задержка жидкости, боль/дискомфорт в груди5, утомление
Общие расстройства и реакции в месте введения	Часто	Астения

1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 Частота головной боли была выше при применении 10 мг амбрисентана.

3 Случаи наблюдались только в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбрисентана в комбинации с тадалафилом.

4 Большинство зарегистрированных случаев сердечной недостаточности были связаны с задержкой жидкости.

5 Частоты наблюдались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбрисентана в комбинации с тадалафилом. Более низкая частота наблюдалась при монотерапии амбрисентаном.

6 Сообщалось о случаях усиления одышки неясной этиологии вскоре после начала терапии амбрисентаном.

7 Частота заложенности носа была дозозависимой при терапии амбрисентаном.

8 Высыпания включают эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь и сыпь со зудом.

Описание отдельных побочных реакций

Снижение гемоглобина

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения»). Частота снижения гемоглобина (анемии) была выше при приеме 10 мг амбрисентана. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы средняя концентрация гемоглобина снижалась у пациентов в группах амбрисентана и была выявлена уже на 4-й неделе (снижение на 0,83 г/дл); средние изменения от исходного уровня стабилизировались в течение последующих 8 недель. В целом у 17 пациентов (6,5 %) в группах лечения амбрисентаном наблюдалось снижение уровня гемоглобина на ≥ 15 % от исходного уровня, которое опускалось ниже нижней границы нормы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ответственный за выпуск серии.

АПЛ Свифт Сервисез (Мальта) Лимитед.

Производство, первичная упаковка, вторичная упаковка.

АПЛ Хелскер Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Хф26, Хал Фар Индастриал Эстейт, Квасам Индустриали Хал Фар, Бирзеббуджа, ББГ 3000, Мальта.

Юнит IV Плот No 16, Апиик Мульти Продукт Спешл Экономик Зон, Менакуру Вилледж Наидупета Мандал Тирупати Дистрикт, Наидупета, Андхра Прадеш, 524421, Индия.