Адемпас

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства АДЕМПАС® (ADEMPAS®)

Состав:

действующее вещество: риоцигуат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуата;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, диоксид титана (Е 171) или оксид железа красный (Е 172), или оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «1» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «2» — с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «креста Байера» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии.

Код АТХ C02KX05

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) — фермента, присутствующего в сердце, лёгких и являющегося рецептором оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.

Лёгочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, снижением синтеза оксида азота и недостаточной активацией сигнального пути NO – рГЦ – цГМФ.

Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя его связывание с рГЦ, а также непосредственно стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимо от NO.

Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, что приводит к увеличению продукции цГМФ.

Фармакодинамическое действие. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, в результате чего происходит значительное улучшение гемодинамики лёгочных сосудов и повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов.

Существует прямая зависимость между концентрацией риоцигуата в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление, лёгочное сосудистое сопротивление и сердечный выброс.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты с хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III (CHEST‑1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72 %) или стойкой/рецидивирующей ХТЭЛГ после лёгочной эндартерэктомии (28 %). В течение первых 8 недель проводилось титрование риоцигуата 1 раз в 2 недели в зависимости от показателей систолического артериального давления и симптомов гипотензии до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которая применялась в течение последующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденного расстояния в шестиминутной ходьбе (ШМХ) за период от исходного визита до последнего (неделя 16) по сравнению с результатами в группе плацебо.

На момент последнего визита увеличение расстояния в ШМХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составило 46 м (95 % доверительный интервал (ДИ): от 25 м до 67 м; p<0,0001).

В основных исследуемых подгруппах были получены нижеприведённые результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов (ITT-анализ), см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние риоцигуата на показатели ШМХ в ходе исследования CHEST‑1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов	Риоцигуат (n=173)	Плацебо (n=88)
Исходный уровень (м) (стандартное отклонение (СО))	342 (82)	356 (75)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	39 (79)	-6 (84)
Плацебо-скорректированная разница (м) 95% ДИ (значение p)	46 от 25 до 67 (<0,0001)
Пациенты, относящиеся к III ФК	Риоцигуат (n=107)	Плацебо (n=60)
Исходный уровень (м) (СО)	326 (81)	345 (73)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	38 (75)	-17 (95)
Плацебо-скорректированная разница (м) 95% ДИ	56 от 29 до 83
Пациенты, относящиеся ко II ФК	Риоцигуат (n=55)	Плацебо (n=25)
Исходный уровень (м) (СО)	387 (59)	386 (64)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	45 (82)	20 (51)
Плацебо-скорректированная разница (м) 95% ДИ	25 от -10 до 61
Неоперабельные пациенты	Риоцигуат (n=121)	Плацебо (n=68)
Исходный уровень (м) (СО)	335 (83)	351 (75)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	44 (84)	-8 (88)
Плацебо-скорректированная разница (м) 95% ДИ	54 от 29 до 79
Пациенты с ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии	Риоцигуат (n=52)	Плацебо (n=20)
Исходный уровень (м) (СО)	360 (78)	374 (72)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	27 (68)	8 (73)
Плацебо-скорректированная разница средних значений (м) 95% ДИ	27 от -10 до 63

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали установленному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров.

Таблица 2. Влияние риоцигуата на ПСЛ, NT-проВНП и функциональный класс по ВОЗ, отмеченное во время последнего визита в исследовании CHEST-1

PVR	Риоцигуат (n=151)	Плацебо (n=82)
Исходный уровень (дин·с·см-5) (СВ)	790,7 (431,6)	779,3 (400,9)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (дин·с·см-5) (СВ)	-225,7 (247,5)	23,1 (273,5)
Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см-5) 95% ДИ, (p-значение)	-246,4 от –303,3 до –189,5 (<0,0001)
NT‑proBNP	Риоцигуат (n=150)	Плацебо (n=73)
Исходный уровень (нг/л) (СВ)	1508,3 (2337,8)	1705,8 (2567,2)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СВ)	-290,7 (1716,9)	76,4 (1446,6)
Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, (p-значение)	-444,0 от -843,0 до -45,0 (<0,0001)
Изменения функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат (n=173)	Плацебо (n=87)
Улучшение	57 (32,9 %)	13 (14,9 %)
Стабильное состояние	107 (61,8 %)	68 (78,2 %)
Ухудшение	9 (5,2 %)	6 (6,9 %)
p	0,0026

PVR – периферическое сосудистое сопротивление лёгких.

NT-proBNP – N-терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида.

Частота побочных реакций, приведших к исключению пациентов из исследования, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0–2,5 мг, – 2,9 %; плацебо – 2,3 %).

Длительная терапия ХТЛГ. В открытом расширенном исследовании CHEST-2 приняли участие 237 пациентов, завершивших участие в исследовании CHEST-1. По окончании исследования средняя продолжительность лечения в общей группе составила 1285 (709) дней, медиана – 1174 дня (от 15 до 3512 дней). В общей сложности 221 пациент (93,2 %) получал лечение около 1 года (не менее 48 недель), 205 пациентов (86,5 %) – около 2 лет (не менее 96 недель) и 142 пациента (59,9 %) – около 3 лет (не менее 144 недель). Общая продолжительность лечения составила 834 пациенто-года.

Профиль безопасности риоцигуата в исследовании CHEST-2 был схожим с таковым в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоцигуатом среднее значение шестиминутной ходьбы улучшилось на 53 м через 12 месяцев (n = 208), на 48 м через 24 месяца (n = 182) и на 49 м через 36 месяцев (n = 117) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение показателя шестиминутной ходьбы сохранялось до конца исследования.

В таблице 3 приведена доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ при лечении риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 3. CHEST-2: Изменения функционального класса по ВОЗ

Длительность лечения в исследовании CHEST-2	Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов)
	Улучшение	Стабильный	Ухудшение
1 год (n = 217)	100 (46 %)	109 (50 %)	6 (3 %)
2 года (n = 193)	76 (39 %)	111 (58 %)	5 (3 %)
3 года (n = 128)	48 (38 %)	65 (51 %)	14 (11 %)

* Пациенты участвовали в исследовании до тех пор, пока препарат не был утвержден и коммерчески доступен в их странах.

Вероятность выживания составляла 97 % через 1 год, 93 % — через 2 года и 89 % — после 3 лет лечения риоцигуатом.

Эффективность у пациентов с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III PATENT-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, которые были распределены следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуата до 2,5 мг 3 раза в сутки (n=254), группа плацебо (n=126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуата до 1,5 мг (исследовательская доза, полный статистический анализ не проводился (CT)) (n=63). Из всех пациентов, включённых в исследование, 50 % ранее не получали лечения, 43 % ранее получали терапию антагонистами рецепторов эндотелина, 7 % — аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (требропростинил)); также установлено, что идиопатическую или наследственную форму ЛАГ имели 63,4 % пациентов, включённых в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, — 25,1 %, и врождённые пороки сердца — 7,9 %. В течение первых 8 недель 1 раз в 2 недели проводилось титрование риоцигуата в зависимости от показателей систолического артериального давления пациента и симптомов гипотензии до определения оптимальной индивидуальной дозы (диапазон — от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки), которую применяли в течение последующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были корректированные по плацебо изменения пройденного расстояния в шестиминутной ходьбе (ШМХ), отмеченные во время последнего визита (12-я неделя).

На момент последнего визита увеличение расстояния в ШМХ при индивидуальном титровании дозы (IDT) составило 36 м (95 % ДИ: от 20 м до 52 м; p<0,0001) по сравнению с данными в группе плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечения (n=189), расстояние увеличилось на 38 м, а у пациентов, получавших предыдущую терапию (n=191), — на 36 м (анализ по намерению лечить (ITT), см. таблицу 4). В ходе последующего эксплораторного анализа в подгруппах был выявлен терапевтический эффект, характеризующийся увеличением расстояния на 26 м (95 % ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n=167), и на 101 м (95 % ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, ранее получавших терапию аналогами простациклина (n=27).

Таблица 4. Влияние риоцигуата на показатели шестиминутной ходьбы в исследовании PATENT-1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов	Риоцигуат IDT (n=254)	Плацебо (n=126)	Риоцигуат CT (n=63)
Исходный уровень (м) (СО)	361 (68)	368 (75)	363 (67)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	30 (66)	-6 (86)	31 (79)
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ, (p-значение)	36 от 20 до 52 (<0,0001)
Пациенты, относящиеся к III ФК	Риоцигуат IDT (n=140)	Плацебо (n=58)	Риоцигуат CT (n=39)
Исходный уровень (м) (СО)	338 (70)	347 (78)	351 (968)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	31 (64)	-27 (98)	29 (94)
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	58 от 35 до 81
Пациенты, относящиеся ко II ФК	Риоцигуат IDT (n=108)	Плацебо (n=60)	Риоцигуат CT (n=19)
Исходный уровень (м) (СО)	392 (51)	393 (61)	378 (64)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	29 (69)	19 (63)	43 (50)
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	10 от -11 до 31
Пациенты, ранее не получавшие лечение	Риоцигуат IDT (n=123)	Плацебо (n=66)	Риоцигуат CT (n=32)
Исходный уровень (м) (СО)	370 (66)	360 (80)	347 (72)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	32 (74)	-6 (88)	49 (47)
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	38 от 14 до 62
Пациенты, ранее получавшие лечение	Риоцигуат IDT (n=131)	Плацебо (n=60)	Риоцигуат CT (n=31)
Исходный уровень (м) (СО)	353 (69)	376 (68)	380 (57)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО)	27 (58)	-5 (83)	12 (100)
Разница, скорректированная по плацебо (м) 95% ДИ	36 от 15 до 56

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали установленному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров (см. таблицу 5).

Таблица 5. Влияние риоцигуата на ПСС и NT-роВNP, отмеченное во время последнего визита в исследовании PATENT-1

PVR	Риоцигуат IDT (n=232)	Плацебо (n=107)	Риоцигуат CT (n=58)
Исходный уровень (дин·с·см-5) (СВ)	791 (452,6)	834,1 (476,7)	84,8 (548,2)
Изменение среднего значения PVR по сравнению с исходным уровнем (дин·с·см-5) (СВ)	-223 (260,1)	-8,9 (316,6)	-167,8 (320,2)
Корректированная по плацебо разница (дин·с·см-5) 95% ДИ, (p-значение)	-225,7 от -281,4 до -170,1 (<0,0001)
NT‑proBNP	Риоцигуат IDT (n = 228)	Плацебо (n = 106)	Риоцигуат CT (n=54)
Исходный уровень (нг/л) (СВ)	1026,7 (1799,2)	1228,1 (1774,9)	1189,7 (1404,7)
Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СВ)	-197,9 (1721,3)	232,4 (1011,1)	-471,5 (913,0)
Корректированная по плацебо разница (нг/л) 95% ДИ, (p-значение)	-431,8 (от -781,5 до -82,1) (<0,0001)
Изменения функционального класса по ВОЗ	Риоцигуат IDT (n = 254)	Плацебо (n = 125)	Риоцигуат CT (n=63)
Улучшение	53 (20,9 %)	18 (14,4 %)	15 (23,8 %)
Стабильное состояние	192 (75,6 %)	89 (71,2 %)	43 (68,3 %)
Ухудшение	9 (3,6 %)	18 (14,4 %)	5 (7,9 %)
p-значение	0,0033

У пациентов, получавших риоцигуат, спостерігалося значно пізніше настання клінічного погіршення порівняно з хворими групи плацебо (p=0,0046; стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 6).

Таблиця 6. Вплив риоцигуату на явища клінічного погіршення в ході дослідження PATENT-1

Явления клинического ухудшения	Риоцигуат IDT (n=254)	Плацебо (n=126)	Риоцигуат CT (n=63)
Пациенты, у которых отмечено любое клиническое ухудшение	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)	2 (3,2 %)
Летальные случаи	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)	1 (1,6 %)
Госпитализации вследствие лёгочной гипертензии (ЛГ)	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)	0
Снижение показателей дистанции в шестиминутной ходьбе вследствие ЛГ	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)	1 (1,6 %)
Стойкое ухудшение функционального класса вследствие ЛГ	0	1 (0,8%)	0
Начало новой терапии ЛГ	1 (0,4%)	5 (4,0%)	1 (1,6%)

У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Боргу CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (ИУ): риоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022).

Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании, наблюдались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, по сравнению с группой плацебо (риоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; риоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %).

Длительное лечение ЛГС. В открытое расширенное исследование PATENT-2 включили 396 пациентов, которые завершили участие в исследовании PATENT-1. В ходе исследования PATENT-2 средняя продолжительность лечения в общей группе (без учёта экспозиции в PATENT-1) составила 1375 (772) дней, а медиана продолжительности — 1331 день (от 1 до 3565 дней). В целом, продолжительность лечения составила приблизительно 1 год (не менее 48 недель) у 90 % пациентов, 2 года (не менее 96 недель) — у 85 % пациентов и 3 года (не менее 144 недель) — у 70 % пациентов. Общая продолжительность лечения составила 1491 человек-год.

Профиль безопасности риоцигуата в ходе исследования PATENT-2 был схожим с тем, что наблюдался в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоцигуатом средний показатель ЧТШ улучшился на 50 м за 12 месяцев (n = 347), на 46 м за 24 месяца (n = 311) и на 46 м за 36 месяцев (n = 238) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение ЧТШ сохранялось до конца исследования.

В таблице 7 показано доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ в ходе лечения риоцигуатом по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 7. PATENT-2: Изменения функционального класса по ВОЗ

Длительность лечения в исследовании PATENT-2	Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов)
	Улучшение	Стабильный	Ухудшение
1 год (n = 358)	116 (32 %)	222 (62 %)	20 (6 %)
2 года (n = 321)	106 (33 %)	189 (59 %)	26 (8 %)
3 года (n = 257)	88 (34 %)	147 (57 %)	22 (9 %)

* Пациенты участвовали в исследовании, пока препарат не был одобрен и коммерчески доступен в их странах.

Вероятность выживания составляла 97 % через 1 год, 93 % — через 2 года и 88 % — после 3 лет лечения риоцигуатом.

Пациенты с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатическим интерстициальным пневмонитом (ЛАГ-ИИП). Завершение исследования II фазы с рандомизацией, двойным слепым, плацебо-контролируемым (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности применения риоцигуата пациентам с симптоматической ЛАГ-ИИП было прекращено досрочно из-за повышенного риска смертности и серьёзных побочных реакций у лиц, получавших риоцигуат, а также из-за отсутствия эффективности. В ходе основной фазы исследования у пациентов, принимавших риоцигуат, чаще наблюдались летальные исходы (11 % по сравнению с 4 %) и серьёзные побочные реакции (37 % по сравнению с 23 %). При длительном применении у большего числа пациентов, перешедших из группы плацебо в группу риоцигуата (21 %), наблюдались летальные исходы по сравнению с теми, кто продолжал принимать риоцигуат (3 %).

Поэтому риоцигуат противопоказан для применения пациентам с ЛАГ-ИИП (см. раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Риоцигуат обладает высокой абсолютной биодоступностью (94 %). Абсорбция риоцигуата происходит быстро, а максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–1,5 часа после приёма таблетки. Приём препарата вместе с пищей незначительно снижает AUC риоцигуата и уменьшает Cmax на 35 %.

Биодоступность (AUC и Cmax) препарата Адемпас® при пероральном применении в виде измельчённых таблеток с яблочным пюре или водой и целых таблеток сопоставима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека является высоким и составляет почти 95 %, при этом основными связывающими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объём распределения умеренный и в состоянии равновесия составляет около 30 л.

Биотрансформация. Основным путём биотрансформации риоцигуата является N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 и CYP2J2, в результате которого образуется основной циркулирующий активный метаболит M1 (фармакологическая активность — от 1/10 до 1/3 от активности риоцигуата), который далее метаболизируется до фармакологически неактивного N-глюкуронида.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и лёгких и, как известно, индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, присутствующими, например, в табачном дыме.

Выведение. Выведение риоцигуата (исходного соединения и метаболитов) происходит как почечным путём (33–45 %), так и с желчью/калом (48–59 %). Около 4–19 % введённой дозы выводится почками в неизменённом виде, 9–44 % обнаруживаются в неизменённой форме в кале.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). С учётом системного клиренса, составляющего приблизительно 3–6 л/ч, риоцигуат может быть отнесён к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет около 7 часов у здоровых лиц и около 12 часов у пациентов.

Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуата (AUC) при всех дозах составляет около 60 %.

Особые группы

Пол. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные полом пациента.

Дети. Исследования фармакокинетики риоцигуата у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечались более высокие концентрации в плазме крови, чем у более молодых пациентов, со средним увеличением значений AUC почти на 40 %, в основном за счёт снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические различия. С учётом фармакокинетических данных, значимых межэтнических различий выявлено не было.

Различия, связанные с массой тела. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные массой тела.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Child–Pugh) наблюдалось увеличение среднего значения AUC риоцигуата на 35 % по сравнению с таковым у здоровых добровольцев контрольной группы, что не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Среднее значение AUC риоцигуата у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Child–Pugh) было на 51 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют.

Применение риоцигуата пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза) не изучалось (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованные по дозе и массе тела средние значения экспозиции риоцигуата были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов, которые не курят и имеют почечную недостаточность лёгкой (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина <50–30 мл/мин) или тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), наблюдалось повышение концентрации риоцигуата в плазме крови (AUC) на 53 %, 139 % и 54 % соответственно. Сведения по пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены, а данные по пациентам на диализе отсутствуют.

С учётом высокого связывания риоцигуата с белками плазмы крови, выведение препарата во время диализа маловероятно.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуата (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующее действие на гладкую мускулатуру).

У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной частей костей, а у незрелых животных отмечалось общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдались.

В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, превышавшей экспозицию у человека почти в 7 раз, при этом не наблюдалось никакого влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное проникновение препарата через плацентарный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность риоцигуата. У животных при системной экспозиции в организме матери, превышавшей экспозицию у человека почти в 7 раз (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось увеличение частоты врождённых пороков развития и сокращение продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. При системной экспозиции, превышавшей экспозицию у человека примерно в 3 раза, у животных отмечались выкидыши и токсическое действие на плод.

Клинические характеристики.

Показания.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

Для лечения взрослых пациентов, относящихся ко II–III функциональному классу по классификации ВОЗ и имеющих

• неоперабельную ХТЭЛГ,
• стойкую или рецидивирующую ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью повышения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

В качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физической нагрузке.

Эффективность препарата была установлена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

• Совместное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например, силденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Child–Pugh).
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).
• Совместное применение с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы.
• Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. в начале лечения.
• Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатическим интерстициальным пневмонитом (ЛАГ-ИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

В ходе клинического исследования при применении максимальной дозы лекарственного средства Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдалось усиление гипотензивного действия сублингвального нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8 часов после приема Адемпас®. Поэтому одновременное применение Адемпас® с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы», противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)

Данные доклинических исследований на животных показали наличие аддитивного эффекта в отношении снижения артериального давления при применении риоцигуата в комбинации с силденафилом или варденафилом. В некоторых случаях при увеличении доз наблюдался чрезмерный аддитивный эффект в отношении снижения артериального давления.

В ходе исследовательского исследования лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших силденафил в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуата (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании дозы риоцигуата выше 1 мг не изучались.

В ходе 12-недельного исследования комбинированной терапии сравнивали применение комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуата (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) у 18 пациентов с ЛАГ и монотерапию силденафилом. В ходе длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемая фаза) при совместном применении силденафила и риоцигуата наблюдалась высокая частота выхода из исследования, преимущественно вследствие гипотензии. Свидетельств клинической пользы комбинации в исследуемой группе не было. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE с участием 61 пациента с ЛАГ проводилось с целью изучения перехода от применения ингибиторов ФДЭ-5 к применению риоцигуата.

Все пациенты имели III функциональный класс по ВОЗ, и 82 % получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). При переходе от ингибиторов ФДЭ-5 к риоцигуату средняя продолжительность перерыва в терапии составляла 1 сутки для силденафила и 3 суток для тадалафила. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе исследования, был сопоставим с таковым в основных исследованиях; серьезных побочных реакций в период перехода не сообщалось. У шести пациентов (10 %) наблюдалось по крайней мере одно ухудшение клинического состояния, включая 2 летальных исхода, не связанных с исследуемым лекарственным средством. Изменения по сравнению с исходным уровнем указывают на положительное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов шестиминутной ходьбы (+31 м), уровней (–347 пг/мл) N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и функционального класса по ВОЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), сердечного индекса (+0,3 л/мин/м²).

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Одновременное применение риоцигуата с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Варфарин/фенпрокумон

При совместном применении риоцигуата с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для изменений, вызванных варфарином. Также не ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуата и других производных кумарина (например, фенпрокумона).

В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 — варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

При совместном применении риоцигуата с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для изменений, вызванных ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ на риоцигуат

Клиренс риоцигуата в основном происходит за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), прямого выведения неизмененного риоцигуата с желчью/калом и почечной экскреции неизмененного риоцигуата посредством клубочковой фильтрации.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренц, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибируют CYP1A1 и метаболизм риоцигуата (препараты перечислены в порядке уменьшения силы ингибирования (абакавир — наиболее сильный ингибитор). Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы CYP3A. Ритонавир также проявляет ингибирующее действие на P-gp.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включающей различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренца, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата изучалось в специальном исследовании у пациентов с ВИЧ. Совместное применение комбинаций ВААРТ приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) риоцигуата до около 160 % и увеличению средней Cmax примерно на 30 %. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ВИЧ, принимавших однократную дозу 0,5 мг риоцигуата одновременно с различными комбинациями лекарственных средств для лечения ВИЧ, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым у других групп пациентов.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, входящих в состав высокоактивной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Противогрибковые средства

In vitro установлено, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-gp, также проявляет ингибирующие свойства в отношении метаболических путей CYP и P-gp/BCRP при метаболизме и выведении риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). После совместного применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдалось увеличение среднего значения AUC для риоцигуата на 150 % (диапазон до 370 %) и рост среднего показателя Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличился с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс снизился с 6,1 до 2,4 л/ч.

Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Адемпас® у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например кетоконазол, позаконазол или итраконазол, следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет симптомов артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Совместное применение с другими ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Препараты, мощно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуата). При совместном применении с этими веществами следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Среди исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 наиболее эффективно катализирует образование основного метаболита риоцигуата. Установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, причем эрлотиниб и гефитиниб проявляют наибольшую ингибирующую активность in vitro. Поэтому в результате лекарственных взаимодействий при ингибировании CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуата, особенно у курильщиков (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять мощные ингибиторы CYP1A1 (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка

Риоцигуат имеет меньшую растворимость при нейтральном рН, чем в кислой среде. Совместное применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению пероральной биодоступности.

Совместное применение антацидов, таких как гидроксид алюминия/гидроксид магния, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуата на 34 % и среднего Cmax на 56 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать не ранее чем за 2 часа до или не ранее чем через 1 час после приема риоцигуата.

Совместное применение с индукторами CYP3A4

Бозентан, являющийся умеренным индуктором CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуата в плазме крови на 27 % (см. разделы «Показания», «Фармакологические свойства»). При одновременном применении с бозентаном следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение риоцигуата с мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Курение

У курильщиков экспозиция риоцигуата снижается на 50–60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние риоцигуата на другие вещества

In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не проявляют ингибирующих или индуцирующих свойств в отношении основных изоформ CYP (включая CYP3A4) или транспортеров (например, P-gp/BCRP).

Пациенткам во время терапии препаратом Адемпас® не следует планировать беременность (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на уровни в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при их одновременном применении у здоровых женщин. На основании этого исследования и с учетом того, что риоцигуат не является индуктором каких-либо соответствующих метаболических ферментов, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с другими гормональными контрацептивными средствами.

Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Следовательно, нельзя исключить возможность возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий при совместном применении препаратов, клиренс которых существенно повышается в ходе биотрансформации с участием CYP1A1, таких как эрлотиниб или гранисетрон.

Особенности применения.

Исследования применения риоцигуата при ЛАГ проводились преимущественно с участием пациентов с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других формах ЛАГ, которые не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При ХТЭЛГ эндартерэктомия легочной артерии является методом выбора. В соответствии с общепринятой медицинской практикой перед началом лечения риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности пациента.

Веноокклюзионное заболевание легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионным заболеванием легких. Поэтому применение риоцигуата у таких пациентов не рекомендуется. При появлении признаков отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциированного веноокклюзионного заболевания легких и, в случае подтверждения диагноза, прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышенный риск развития кровотечений из дыхательных путей, особенно у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практикой.

Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние эпизоды кровохарканья (включая случаи, потребовавшие эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуата у пациентов с анамнезом кровохарканья или у пациентов, которым ранее проводили эмболизацию бронхиальных артерий. При возникновении кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно оценивать соотношение пользы и риска продолжения лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4 % (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, по сравнению с 0/214 пациентов в группе плацебо. При терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечалось у 1 % (5/490) пациентов, включая один летальный случай, по сравнению с 0/214 пациентов при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления также включали вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровотечения в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутреннего кровотечения.

Гипотензия

Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуата врач должен тщательно учитывать все сопутствующие заболевания пациента, на которые может негативно влиять вазодилатация (например, прием пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии в покое, гиповолемии, тяжелого стеноза выходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции).

Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов в возрасте от 65 лет отмечается увеличение риска развития гипотензии. Поэтому риоцигуат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов.

Почечная недостаточность

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а по пациентам, получающим диализную терапию, отсутствуют вообще. Поэтому применение риоцигуата у таких пациентов не рекомендуется. В базовых исследованиях участвовали пациенты с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. У таких пациентов отмечалось увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью) не изучались, и поэтому применение риоцигуата у таких пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда–Пью) фармакокинетические данные показывают увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование дозы необходимо проводить с особой осторожностью.

Клинический опыт применения риоцигуата у пациентов, имевших до начала лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; не рекомендуется назначать риоцигуат таким пациентам.

Беременность/контрацепция

Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®. Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Курение

Концентрации риоцигуата в плазме крови пациентов, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить в ходе лечения риоцигуатом, может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами

• Совместное применение риоцигуата с сильными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), приводит к существенному увеличению экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
• Перед назначением препарата Адемпас® необходимо индивидуально оценивать соотношение пользы и риска для каждого пациента при одновременном применении стабильных доз сильных ингибиторов CYP/P-gp/BCRP. Для снижения риска развития артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов гипотензии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Пациентам, получающим стабильные дозы препарата Адемпас®, не рекомендуется начинать терапию сильными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP, поскольку из-за ограниченности данных отсутствуют рекомендации по дозировке. Следует рассмотреть альтернативные методы терапии.
• При совместном применении риоцигуата с сильными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммунносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата.

Адемпас® содержит лактозу

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать данный лекарственный препарат.

Содержание натрия в лекарственном средстве Адемпас®

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению риоцигуата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®.

Кормление грудью

Данные по применению риоцигуата у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Адемпас® не применяют у женщин, кормящих грудью. Нельзя исключить наличие рисков для младенца. Во время лечения этим препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования применения риоцигуата у человека с целью оценки его влияния на фертильность не проводились. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечали снижение массы семенников, однако без какого-либо влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Значение этих данных для человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Адемпас® оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас®, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЕЛГ или ЛАГ.

Дозировка

Титрование дозы

Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза в сутки в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в сутки с интервалом между приемами около 6–8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если систолическое артериальное давление составляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, дозу необходимо повышать на 0,5 мг 3 раза в сутки один раз в 2 недели до достижения максимальной дозы, составляющей 2,5 мг 3 раза в сутки. У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный ответ на терапию риоцигуатом может быть достигнут при применении дозы 1,5 мг 3 раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст., дозу оставляют на предыдущем уровне при условии отсутствия у пациента симптомов гипотензии. Если в любой момент в ходе фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается ниже 95 мм рт. ст. и у пациента появляются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в сутки.

Поддерживающая доза

Необходимо принимать установленную индивидуальную дозу, за исключением случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в сутки. При пропуске дозы следующую дозу принимают в обычное время.

Если выявляется непереносимость, вопрос о снижении дозы можно рассмотреть в любой момент.

Влияние пищи

Обычно таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Однако пациентам, склонным к гипотензии, в качестве профилактической меры рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (до еды или после еды), поскольку при приеме натощак по сравнению с приемом после еды отмечается повышение максимальной концентрации риоцигуата в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Перерыв в лечении

Если лечение необходимо прервать на 3 суток или более, терапию препаратом возобновляют, начиная с дозы 1 мг 3 раза в сутки в течение 2 недель, с последующим продолжением лечения в соответствии с вышеуказанным порядком титрования дозы.

Переход с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата

Необходимо отменить применение силденафила не менее чем за 24 часа или тадалафила не менее чем за 48 часов до применения риоцигуата. Отменить применение риоцигуата необходимо не менее чем за 24 часа до применения ингибиторов ФДЭ-5. Рекомендуется наблюдение за появлением симптомов артериальной гипотензии после любого перехода (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Применение у особых групп пациентов

Индивидуальное титрование дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечается повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) не участвовали в клинических исследованиях, поэтому применение препарата Адемпас® у этих больных противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс В по классификации Child–Pugh) отмечалось повышение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование дозы необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, отсутствуют вообще. Поэтому применение риоцигуата у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 80–30 мл/мин) отмечалось увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование дозы у таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Пациенты, принимающие стабильные дозы сильных ингибиторов CYP/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

В начале терапии препаратом Адемпас® пациентам, получающим стабильные дозы сильных ингибиторов CYP/P-gp и BCRP, таких как азолсодержащие противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 0,5 мг три раза в сутки для снижения риска развития артериальной гипотензии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов гипотензии в начале и в течение периода лечения.

Пациентам, которые принимают препарат Адемпас® в дозировке выше или эквивалентной 1,0 мг, следует рассмотреть возможность снижения дозы при развитии симптомов артериальной гипотензии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения риоцигуата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в период роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата у детей (см. раздел «Дети»).

Применение у курильщиков

Пациентам, которые курят, во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуата в плазме крови у пациентов, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые курят, или начинающих курить в ходе лечения, может возникнуть необходимость в повышении дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в сутки) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты, которые бросили курить, могут нуждаться в снижении дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку препарата Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения риоцигуата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в период роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата у детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата Адемпас® для лечения легочной гипертензии в одной или нескольких подгруппах детей.

Передозировка.

Сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки с приемом общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Отмеченные побочные реакции не отличались от побочных реакций, наблюдаемых при более низких дозах (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки, при необходимости, проводят стандартные поддерживающие мероприятия.

При выраженной гипотензии может возникнуть необходимость в активной коррекции гемодинамических параметров. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови выведение риоцигуата во время диализа маловероятно.

Побочные реакции.

Безопасность применения препарата Адемпас® оценивали в ходе исследований фазы III с участием 681 пациента с ХТЭЛГ и ЛАГ, которые получили по крайней мере одну дозу риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При более длительном наблюдении в ходе неконтролируемых продолженных расширенных исследований профиль безопасности риоцигуата был схожим с тем, что наблюдался в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III.

Подавляющее большинство побочных реакций было обусловлено миорелаксацией гладких мышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях (встречавшихся у ≥10 % пациентов, получавших терапию препаратом Адемпас® в дозе до 2,5 мг 3 раза в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферические отеки, тошнота, диарея и рвота. У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом Адемпас®, отмечались случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата Адемпас® у пациентов с ХТЭЛГ и у больных с ЛАГ оказался схожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований, представлены суммарной частотой в таблице ниже (см. таблицу 8).

Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас®, приведены в таблице ниже по классификации систем органов (MedDRA) и частоте возникновения.

По частоте выделяют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Таблица 8. Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас® в исследованиях фазы III

MedDRA Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции и инвазии		Гастроэнтерит
Расстройства со стороны кровоносной и лимфатической систем		Анемия (в том числе по лабораторным показателям)
Расстройства со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль
Сердечные расстройства		Учащённое сердцебиение
Сосудистые расстройства		Гипотензия
Расстройства со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки		Кровохарканье, носовое кровотечение, затруднение носового дыхания	Лёгочное кровотечение*
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Диспепсия, диарея, тошнота, рвота	Гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль по ходу желудочно-кишечного тракта и боль в животе, запор, метеоризм
Общие расстройства	Периферические отёки

*О смертельном легочном кровотечении сообщалось в неконтролируемых продолжительных расширенных исследованиях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в пострегистрационный период являются очень важными. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, или 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг; по 42 (21×2) или 84 (21×4) таблетки в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.