Таллидомид БМС

Инструкция: информация для пациента

Таллидомид БМС 50 мг твердые капсулы

таллидомид
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ
Таллидомид вызывает врождённые пороки развития и смерть плода. Не принимайте таллидомид, если вы беременны
или если у вас может наступить беременность. Вы должны строго следовать рекомендациям врача по использованию методов контрацепции.
Внимательно прочитайте эту инструкцию, прежде чем начать принимать этот лекарственный препарат, поскольку она содержит важную для вас информацию.

• Сохраните эту инструкцию. Возможно, вам понадобится прочитать её повторно.
• При наличии у вас любых вопросов обращайтесь к врачу, фармацевту или медсестре.
• Этот лекарственный препарат был назначен исключительно вам. Не передавайте его другим лицам, даже если их симптомы аналогичны вашим, поскольку это может быть опасно.
• Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре. См. раздел 4.

Содержание этой инструкции

1. Что такое Таллидомид БМС и для чего он применяется
2. Что вы должны знать перед приёмом Таллидомида БМС
3. Как принимать Таллидомид БМС
4. Возможные побочные эффекты
5. Как хранить Таллидомид БМС
6. Содержимое упаковки и другая информация

1. Что такое Таллидомид БМС и для чего он применяется

Что такое Таллидомид БМС
Таллидомид БМС содержит действующее вещество, называемое «таллидомид». Он относится к группе лекарственных препаратов, влияющих на функционирование иммунной системы.
Для чего применяется Таллидомид БМС
Таллидомид БМС применяется в сочетании с двумя другими лекарственными средствами — мелфаланом и преднизоном — для лечения взрослых пациентов с таким заболеванием, как множественная миелома. Препарат используется у пациентов, у которых недавно диагностировали это заболевание и которым ранее не назначались другие лекарства для лечения множественной миеломы, в возрасте 65 лет и старше, а также у пациентов моложе 65 лет, которым не может быть проведено лечение высокими дозами химиотерапии, поскольку оно может быть слишком тяжёлым для организма.
Что такое множественная миелома
Множественная миелома — это разновидность рака, поражающая определённый тип белых кровяных клеток, называемых плазматическими клетками. Эти клетки накапливаются в костном мозге и размножаются неконтролируемым образом. Это может привести к повреждению костей и почек. Множественная миелома, как правило, неизлечима. Однако признаки и симптомы заболевания могут значительно уменьшиться или исчезнуть на определённый период времени, который называется «ремиссия».
Как действует Таллидомид БМС
Таллидомид БМС действует, помогая иммунной системе организма и непосредственно воздействуя на опухоль. Препарат оказывает действие несколькими различными способами:

• останавливает развитие опухолевых клеток;
• подавляет рост кровеносных сосудов в опухоли;
• стимулирует часть иммунной системы к атаке опухолевых клеток.

2. Что нужно знать перед приемом Таллидомида БМС

Врач предоставит вам конкретную информацию, в частности о воздействии талидомида на плод (описано в Программе профилактики беременности при применении Таллидомида БМС).
Врач также выдаст вам информационные материалы для пациентов. Внимательно прочитайте их и строго соблюдайте изложенные в них инструкции.
Если вы не полностью понимаете эти инструкции, попросите врача дать дополнительные разъяснения до начала приема талидомида. Также обратитесь к дополнительной информации в этом разделе, в подразделах «Предостережения и меры предосторожности» и «Беременность и лактация».

Не принимайте Таллидомид БМС

• если вы беременны, подозреваете беременность или планируете ее, поскольку Таллидомид БМС вызывает врождённые пороки развития и гибель плода
• если вы детородного возраста, если только вы не можете соблюдать или не соблюдаете необходимые меры контрацепции для предотвращения беременности (см. раздел 2 «Предостережения и меры предосторожности» и «Беременность и лактация»)
• если вы детородного возраста, врач при каждом назначении должен зафиксировать, что необходимые меры приняты, и предоставить вам подтверждение этого факта
• если у вас аллергия на талидомид или любой другой компонент препарата (перечислены в разделе 6 «Состав упаковки и другая информация»).

Не принимайте Таллидомид БМС, если какое-либо из перечисленных выше условий относится к вашему случаю. При наличии любых сомнений проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед началом приема Таллидомида БМС.

Предостережения и меры предосторожности
Обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре перед приемом этого препарата в следующих случаях:

Для женщин, принимающих Таллидомид БМС
Перед началом лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом, возможно ли у вас наступление беременности, даже если вы считаете это маловероятным. Даже при отсутствии менструальных кровотечений после противоопухолевой терапии беременность может наступить.

Если вы детородного возраста:

• Врач должен подтвердить проведение тестов на беременность: до начала лечения, каждые 4 недели во время лечения или через 4 недели после его окончания
• Вы должны использовать эффективный метод контрацепции: как минимум за 4 недели до начала лечения, во время лечения и как минимум в течение 4 недель после его окончания. Врач посоветует вам подходящий метод контрацепции.

Если вы детородного возраста, при каждом назначении талидомида врач должен зафиксировать, что необходимые меры контрацепции, описанные выше, приняты.

Для мужчин, принимающих Таллидомид БМС
Талидомид проникает в семенную жидкость. Поэтому вы не должны вступать в незащищённые половые контакты, даже если вам была проведена вазэктомия.

• Необходимо избегать беременности и любого воздействия препарата во время беременности. Всегда используйте презерватив: во время лечения и как минимум в течение 7 дней после его окончания
• Вы не должны сдавать семенную жидкость: во время лечения и как минимум в течение 7 дней после его окончания

Для всех пациентов
Обратитесь к врачу перед приемом Таллидомида БМС, если:

• вы не понимаете рекомендаций врача по контрацепции или не уверены, что сможете их соблюдать
• у вас был инфаркт, в прошлом были тромбы, вы курите, у вас высокое артериальное давление или повышенный уровень холестерина. При лечении Таллидомидом БМС возрастает риск образования тромбов в венах и артериях (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»)
• у вас есть или были в прошлом невропатия, то есть поражение нервов, проявляющееся онемением, покалыванием, нарушением координации или болью в руках и ногах (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»)
• у вас есть или были в прошлом брадикардия (замедленный сердечный ритм)
• у вас повышенное давление в лёгочных артериях (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»)
• у вас снижена концентрация лейкоцитов (нейтропения), сопровождающаяся лихорадкой и инфекцией
• у вас снижена концентрация тромбоцитов. Это повышает риск кровотечений и появления синяков
• у вас есть или были в прошлом поражения печени (печеночные нарушения), включая отклонения в результатах анализов функции печени
• у вас есть или были в прошлом тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (также известная как DRESS или синдром гиперчувствительности к лекарствам). (Описание симптомов см. в разделе 4 «Возможные нежелательные эффекты»)
• у вас была аллергическая реакция на Таллидомид БМС, например, сыпь, зуд, отёк, головокружение или затруднённое дыхание
• у вас была сонливость
• у вас была лихорадка, озноб и сильная дрожь, возможно с низким артериальным давлением и спутанностью сознания (что может быть признаком тяжёлых инфекций)
• у вас есть или были в прошлом вирусные инфекции, особенно ветряная оспа, вирус гепатита В или ВИЧ. В случае сомнений проконсультируйтесь с врачом. Лечение Таллидомидом БМС может привести к реактивации вируса у носителей, с последующим обострением инфекции. Врач должен проверить, были ли у вас инфекции вирусом гепатита В
• у вас есть проблемы с почками или печенью (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»)

Перед началом приема талидомида вам могут назначить обследование функции щитовидной железы и контроль её показателей в ходе лечения.

Во время или после лечения немедленно сообщите врачу или медсестре, если у вас появятся: нечёткость зрения, потеря зрения или двоение в глазах, затруднения речи, слабость в одной руке или ноге, нарушения походки или равновесия, постоянное онемение, снижение чувствительности или потеря ощущений, потеря памяти или спутанность сознания. Эти симптомы могут указывать на тяжёлое заболевание мозга, которое может привести к смерти — прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ). Если у вас уже были такие симптомы до начала лечения Таллидомидом БМС, сообщите врачу о любых изменениях в их проявлении.

Врач может проверить, есть ли у вас высокая опухолевая нагрузка во всём организме, включая костный мозг. Это может привести к развитию синдрома лизиса опухоли — состоянию, при котором опухоли распадаются и вызывают накопление необычных химических веществ в организме, что может привести к почечной недостаточности (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»).

Врач должен оценить возможность развития у вас других видов опухолей крови (так называемых острый миелоидный лейкоз и миелодиспластические синдромы) во время лечения Таллидомидом БМС (см. также раздел 4 «Возможные нежелательные эффекты»).

Вы не должны сдавать кровь во время лечения Таллидомидом БМС и как минимум в течение 7 дней после его окончания.

Если вы не уверены, относится ли какое-либо из перечисленных выше состояний к вашему случаю, проконсультируйтесь с врачом перед началом приема Таллидомида БМС.

Дети и подростки
Применение Таллидомида БМС не рекомендуется у детей и подростков младше 18 лет.

Другие лекарства и Таллидомид БМС
Сообщите врачу или фармацевту, если вы принимаете или недавно принимали другие лекарства, включая безрецептурные препараты и растительные средства.

Обязательно сообщите врачу, если вы принимаете другие препараты, которые:

• вызывают сонливость, поскольку талидомид может усиливать этот эффект. К ним относятся седативные средства (например, анксиолитики, снотворные, антипсихотики, антигистаминные H₁, опиоиды и барбитураты)
• замедляют сердечный ритм (вызывают брадикардию, например, антихолинэстеразные препараты и бета-блокаторы)
• используются при сердечных заболеваниях (например, дигоксин) или для разжижения крови (например, варфарин)
• связаны с развитием невропатии, например, другие противоопухолевые препараты
• используются для контрацепции

Таллидомид БМС, пища, напитки и алкоголь
Не употребляйте алкоголь во время лечения Таллидомидом БМС, поскольку алкоголь может вызывать сонливость, которая может усиливаться под действием Таллидомида БМС.

Беременность и лактация
Если вы беременны, подозреваете беременность, планируете её или кормите грудью, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом перед приемом этого препарата.

Беременность
Талидомид вызывает тяжёлые врождённые пороки или гибель плода.

• Уже одна капсула, принятая беременной женщиной, может вызвать тяжёлые врождённые дефекты у новорождённого.
• Эти дефекты могут включать укорочение рук или ног, аномалии кистей или стоп, пороки глаз или ушей и нарушения внутренних органов. Если вы беременны, вы не должны принимать Таллидомид БМС. Кроме того, если вы принимаете Таллидомид БМС, вы должны избегать наступления беременности.

Если вы женщина детородного возраста, вы должны использовать эффективный метод контрацепции (см. раздел 2 «Что нужно знать перед приемом Таллидомида БМС»).

Вы должны немедленно прекратить лечение и сообщить об этом врачу, если:

• вы пропустили менструацию или подозреваете, что пропустили её, или заметили необычное менструальное кровотечение, или подозреваете беременность
• вы ведёте половую жизнь без использования эффективного метода контрацепции. Если беременность наступила во время лечения талидомидом, вы должны прекратить лечение и немедленно сообщить об этом врачу.

Для мужчин, принимающих Таллидомид БМС, чья партнёрша детородного возраста, см. раздел 2 «Что нужно знать перед приемом Таллидомида БМС». Если ваша партнёрша забеременела во время вашего лечения талидомидом, вы должны немедленно сообщить об этом врачу.

Лактация
Не кормите грудью во время приема Таллидомида БМС, поскольку не установлено, проникает ли талидомид в грудное молоко.

Вождение транспортных средств и управление механизмами
Не управляйте транспортными средствами и не используйте механизмы, если у вас появляются нежелательные эффекты, такие как головокружение, усталость, сонливость или нечёткость зрения.

3. Как принимать Таллидомид БМС

Принимайте этот препарат строго в соответствии с указаниями врача или фармацевта. Если у вас есть сомнения, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Сколько препарата принимать
Рекомендуемая доза составляет 200 мг (4 капсулы по 50 мг) в день для взрослых в возрасте 75 лет и младше, и 100 мг (2 капсулы по 50 мг) в день для взрослых старше 75 лет. Однако именно врач определяет вашу дозу, контролирует течение лечения и может изменить дозировку. Врач сообщит вам, как принимать Таллидомид БМС и в течение какого времени (см. раздел 2 «Что следует знать перед применением Таллидомида БМС»).

Таллидомид БМС принимается ежедневно в лечебных циклах продолжительностью 6 недель каждый, в комбинации с мельфаланом и преднизоном (которые принимаются в 1-й и 4-й день каждого 6-недельного цикла).

Как принимать этот препарат

• Не разламывайте, не вскрывайте и не разжёвывайте капсулы. Если порошок из повреждённой капсулы Таллидомида БМС попал на кожу, немедленно и тщательно промойте поражённый участок водой с мылом.
• Медицинский персонал, ухаживающие за пациентом и члены семьи должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Перчатки следует затем осторожно снять, чтобы избежать контакта кожи с препаратом, поместить в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными нормативами. После этого тщательно вымойте руки водой с мылом. Беременным женщинам, у которых беременность подтверждена или подозревается, запрещается обращаться с блистером или капсулой.
• Принимайте этот препарат внутрь.
• Проглатывайте капсулы целиком, запивая полным стаканом воды.
• Не раздавливайте и не разжёвывайте капсулу.
• Принимайте капсулу однократно перед сном. Это снижает вероятность сонливости в другое время суток.

Чтобы извлечь капсулу из блистера, надавите только с одной стороны капсулы, протолкнув её сквозь алюминиевую плёнку. Не нажимайте на центр капсулы, чтобы не повредить её.

Если вы приняли больше Таллидомида БМС, чем нужно
Если вы приняли больше Таллидомида БМС, чем положено, немедленно обратитесь к врачу или в больницу. По возможности, возьмите с собой упаковку препарата и данный лист-вкладыш.

Если вы забыли принять Таллидомид БМС
Если вы забыли принять Таллидомид БМС в обычное время:

• если прошло менее 12 часов: немедленно примите капсулы.
• если прошло более 12 часов: не принимайте пропущенные капсулы. Продолжайте приём следующих капсул в обычное время на следующий день.

Если у вас возникли какие-либо сомнения относительно применения этого препарата, обратитесь к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные эффекты

Как и все лекарственные средства, данный препарат может вызывать побочные эффекты, хотя
они возникают не у всех пациентов.
Прием этого препарата может вызвать следующие побочные эффекты:
Прекратите прием Таллидомида БМС и немедленно обратитесь к врачу, если заметите появление
следующих серьезных побочных эффектов. Вам может потребоваться неотложная медицинская помощь:

• Очень тяжелые и выраженные кожные реакции. Нежелательная реакция на коже может проявляться в виде высыпаний с пузырями или без них. Возможны раздражение кожи, язвы или отеки в ротовой полости, горле, глазах, носу и области гениталий, отек, лихорадка и симптомы, схожие с гриппом. Эти симптомы могут быть признаками редких и тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или синдром DRESS.
• Аллергические реакции, такие как локализованные или генерализованные высыпания с зудом, ангионевротический отек и анафилактическая реакция (разновидности тяжелых аллергических реакций, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожных высыпаний, отека глаз, рта или лица, затрудненного дыхания или зуда).

Если вы заметили появление любого из следующих серьезных побочных эффектов, немедленно сообщите об этом врачу:

• Онемение, покалывание, нарушение координации или боль в руках и ногах. Эти симптомы могут быть вызваны поражением нервов («периферическая нейропатия») — очень частый побочный эффект. Он может стать очень тяжелым, болезненным и привести к инвалидности. При появлении таких симптомов немедленно обратитесь к врачу, который может снизить дозу или прекратить лечение. Этот побочный эффект обычно возникает при длительном приеме препарата (в течение нескольких месяцев), но может появиться и раньше. Кроме того, он может развиться спустя некоторое время после прекращения терапии. Улучшение может не наступить или происходить медленно.
• Внезапная боль в груди или затрудненное дыхание. Может быть вызвана тромбами в артериях, кровоснабжающих легкие («легочная эмболия») — частый побочный эффект. Тромбы могут образовываться как во время лечения, так и после его окончания.
• Боль или отек в ногах, особенно в нижней части ног или икроножных мышцах. Может быть вызван тромбами в венах нижних конечностей («тромбоз глубоких вен») — частый побочный эффект. Тромбы могут образовываться как во время лечения, так и после его окончания.
• Боль в груди, отдающая в руки, шею, нижнюю челюсть, спину или живот, с ощущением потливости и одышки, чувством недомогания или рвотой. Эти симптомы могут указывать на сердечный приступ/инфаркт миокарда (который может быть вызван тромбами в коронарных артериях).
• Временные трудности с речью или зрением.

Могут быть симптомами инсульта (который может быть вызван тромбом в церебральной артерии).

• Лихорадка, озноб, боль в горле, кашель, язвы во рту или любые другие признаки инфекции.
• Кровотечения или синяки без видимой травмы.

Другие побочные эффекты перечислены ниже:
Следует учитывать, что небольшое число пациентов с множественной миеломой может развить другие виды рака, особенно опухоли крови, и этот риск может возрастать при лечении Таллидомидом БМС; поэтому врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска при назначении Таллидомида БМС.
Очень часто (может встречаться более чем у 1 из 10 пациентов)

• Запор.
• Головокружение.
• Сонливость, ощущение усталости.
• Дрожание (тремор).
• Повышенная или измененная чувствительность (дизестезия).
• Отеки рук и ног.
• Снижение количества клеток крови. Это может означать, что у вас выше вероятность развития инфекций. Во время лечения Таллидомидом БМС врач может контролировать количество клеток крови.

Часто (может встречаться у 1 из 10 пациентов)

• Расстройство пищеварения, ощущение недомогания (тошнота), состояние недомогания (рвота), сухость во рту.
• Покраснение, сухость кожи.
• Снижение количества лейкоцитов (нейтропения), сопровождающееся лихорадкой и инфекцией.
• Одновременное снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (панцитопения).
• Ощущение слабости, обмороки или неустойчивость, отсутствие энергии или силы, низкое артериальное давление.
• Лихорадка, ощущение общего недомогания.
• Судороги.
• Головокружение, при котором трудно стоять прямо и двигаться нормально.
• Нарушение зрения.
• Инфекция легких (пневмония), заболевание легких.
• Низкая частота сердечных сокращений, сердечная недостаточность.
• Депрессия, спутанность сознания, нарушения настроения, тревожность.
• Снижение слуха или глухота.
• Заболевание почек (почечная недостаточность).

Нечасто (может встречаться у 1 из 100 пациентов)

• Воспаление и отек бронхиальных путей (бронхит).
• Воспаление клеток, выстилающих стенку желудка.
• Прободение части толстой кишки (ободочной кишки), которое может вызвать инфекцию.
• Кишечная непроходимость.
• Снижение артериального давления в вертикальном положении, что может привести к обмороку.
• Нарушение ритма сердца (сердечная блокада или фибрилляция предсердий), ощущение обморока или обморок.

Частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных)

• Недостаточность функции щитовидной железы (гипотиреоз).
• Сексуальная дисфункция, например импотенция.
• Тяжелое инфицирование крови (сепсис), сопровождающееся лихорадкой, ознобом и сильным дрожанием, возможные осложнения — низкое артериальное давление и спутанность сознания (септический шок).
• Синдром лизиса опухоли — метаболические осложнения, которые могут возникать во время противоопухолевого лечения и иногда — даже без лечения. Эти осложнения вызваны продуктами распада погибающих опухолевых клеток и могут включать следующее: изменения химических показателей крови; повышенные уровни калия, фосфора и мочевой кислоты; низкий уровень кальция, что приводит к нарушению функции почек, нарушению сердечного ритма, судорогам и иногда — к летальному исходу.
• Повреждение печени (печеночные нарушения), включая изменения показателей функции печени.
• Кровотечение из желудка или кишечника (желудочно-кишечное кровотечение).
• Ухудшение симптомов болезни Паркинсона (таких как тремор, депрессия или спутанность сознания).
• Боль в верхней части живота и/или спины, которая может быть сильной и длиться несколько дней, и которая может сопровождаться тошнотой, рвотой, лихорадкой и учащенным пульсом: эти симптомы могут быть связаны с воспалением поджелудочной железы (панкреатит).
• Повышение давления в сосудах, снабжающих кровью легкие, что может вызывать одышку, усталость, головокружение, боль в груди, учащенное сердцебиение или отеки ног или лодыжек (легочная гипертензия).
• Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес (также известный как «лихорадка Святого Антония» — вирусное заболевание, вызывающее болезненную высыпание с пузырьками) и рецидив инфекции гепатита В (которая может вызывать желтуху, мочу темно-коричневого цвета, боль в животе справа, лихорадку и ощущение тошноты или недомогания).
• Состояние, поражающее головной мозг, симптомы которого включают нарушения зрения, головную боль, судороги и спутанность сознания, с или без повышения артериального давления (обратимый задний лейкоэнцефалопатический синдром или PRES).
• Заболевание, поражающее кожу, вызванное воспалением мелких кровеносных сосудов, с болью в суставах и лихорадкой (лейкоцитокластический васкулит).

Сообщение о побочных эффектах
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данном листке-вкладыше, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему уведомления, указанную в приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы помогаете предоставить больше информации о безопасности данного лекарственного средства.

5. Как хранить Таллидомид БМС

Храните этот лекарственный препарат в недоступном для детей месте и вне поля их зрения.
Не используйте этот лекарственный препарат после даты, указанной на упаковке-блистере и на индивидуальной упаковке после надписи «Срок годности/EXP». Дата окончания срока годности относится к последнему дню указанного месяца.
Не используйте этот лекарственный препарат, если вы заметили, что упаковка повреждена или на ней имеются признаки вскрытия.
Для хранения этого лекарственного препарата не требуются особые условия.
По окончании лечения верните все неиспользованные капсулы в аптеку или отнесите врачу. Эти меры предотвращают неправильное использование препарата.

6. Содержание упаковки и другая информация

Что содержит Таллидомид БМС

• Действующее вещество — талидомид. Каждая капсула содержит 50 мг талидомида.
• Другие компоненты:
  o Внутренняя часть капсулы содержит прежелатинизированный крахмал и стеарат магния.
  o Оболочка капсулы содержит желатин и диоксид титана (Е171).
  o Печатная краска состоит из шеллака, оксида железа чёрного (Е172) и пропиленгликоля.

Описание внешнего вида Таллидомида БМС и содержание упаковки
Таллидомид БМС представляет собой твёрдые белые капсулы, маркированные надписью «Thalidomide BMS 50 mg». Капсулы поставляются в упаковках-викетах, содержащих 28 капсул (2 блистера по 14 капсул каждый).

Держатель регистрационного удостоверения
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ирландия

Производитель
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Нидерланды

Другие источники информации
Более подробная информация об этом лекарственном препарате доступна на веб-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам: http://www.ema.europa.eu. Кроме того, приведены ссылки на другие веб-сайты, посвящённые редким заболеваниям и соответствующим методам лечения.