Zercym

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Zercym

Skład:

Substancja czynna: 1 tabletka zawiera magnezu ezomeprazolu dihydrazynę, odpowiadające 20 mg lub 40 mg ezomeprazolu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikryształowa, Starlac (laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana), hydroksypropyloceluloza, makrogol, krospovidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

tabletki 20 mg: Opadry różowy 13G84576 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, parafina, polisorbat 80, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172));

tabletki 40 mg: Opadry różowy 13G84577 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, parafina, polisorbat 80, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki gastrorezystentne.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 20 mg: jasnoróżowe, o kształcie owalnym z zaokrąglonymi krawędziami, z odciskiem „H” po jednej stronie i „186” po drugiej;

tabletki 40 mg: jasnoróżowe, o kształcie owalnym z zaokrąglonymi krawędziami, z odciskiem „H” po jednej stronie i „187” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz choroby refluksowej przełyku. Inhibitory pompy protonowej.

Kod ATC A02B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakodynamiczną.

Mechanizm działania

Esomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w silnie kwasowym środowisku kanałków sekretycznych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – i tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Po podaniu doustnym 20 mg i 40 mg esomeprazolu początek działania leku obserwuje się w ciągu jednej godziny.

Po wielokrotnym stosowaniu 20 mg esomeprazolu raz dziennie przez pięć dni, w piątym dniu średnie maksymalne wydzielanie kwasu po stymulacji pentagastryną zmniejsza się o 90% w pomiarach wykonanych 6–7 godzin po podaniu leku.

Po pięciu dniach stosowania esomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg doustnie u pacjentów z objawowym chorobą refluksową przełyku (GERD) przez 24-godzinny okres, poziom wewnątrżżołądkowego pH powyżej 4 utrzymywał się średnio przez 13 i 17 godzin odpowiednio. Odsetek pacjentów, u których po przyjęciu esomeprazolu w dawce 20 mg pH w żołądku utrzymywało się na poziomie powyżej 4 przez 8, 12 i 16 godzin, wynosił odpowiednio 76%, 54% i 24%. Odpowiednie wartości przy stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg wynosiły 97%, 92% i 56%.

Za pomocą pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi, wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po podaniu leku.

Po zastosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78% pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym reflukskiem wyzdrowiało po czterech tygodniach, a 93% – po ośmiu tygodniach leczenia.

Po jednym tygodniu stosowania esomeprazolu w dawce 20 mg dwa razy dziennie w połączeniu z odpowiednimi antybiotykami, u około 90% pacjentów obserwuje się skuteczną eradykację Helicobacter pylori.

Po eradykacji, przez okres jednego tygodnia, nie ma potrzeby dalszej monoterapii lekami antysekrecyjnymi w celu skutecznego leczenia owrzodzenia i eliminacji objawów u pacjentów z niepowikłanymi owrzodzeniami dwunastnicy.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi poziom gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego. Wzrost poziomu CgA może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Zgodnie z opublikowanymi danymi, co najmniej 5 dni przed oznaczeniem poziomu CgA należy przerwać terapię inhibitorem pompy protonowej (IPP). Jeśli poziomy CgA i gastryny nie wróciły do normy po 5 dniach od przerwania terapii esomeprazolem, należy powtórzyć oznaczenia po 14 dniach od jej przerwania.

Podczas długotrwałej terapii esomeprazolem zarówno u dzieci, jak i u dorosłych obserwowano zwiększenie liczby komórek typu ECL (enterochromaffin-like cells), co najprawdopodobniej było spowodowane podwyższeniem stężenia gastryny w surowicy. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

W trakcie długotrwałego leczenia lekami antysekrecyjnymi zauważono nieco większe występowanie kyst gruczołowych żołądka. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego; są one dobro jakościowe i ustępują po zakończeniu leczenia.

Zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do wzrostu liczby bakterii obecnych zwykle w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów możliwe również Clostridium difficile.

Kliniczna skuteczność

W dwóch badaniach z rytonidyną jako aktywnym porównawczym wykazano lepszą skuteczność leku Zercym w leczeniu owrzodzeń żołądka u pacjentów stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne dla cyklooksygenazy-2 (COX-2) NSAID.

W dwóch badaniach z placebo jako porównawczym wykazano lepszą skuteczność leku w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy u pacjentów (w wieku >60 lat i/lub z już istniejącym owrzodzeniem), którzy stosowali NSAID, w tym selektywne dla COX-2 NSAID.

Populacja pediatryczna

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61% dzieci zaobserwowano niewielką hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia atroficznego żołądka ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Esomeprazol jest niestabilny w środowisku kwasowym, dlatego do podania doustnego należy stosować granulki z powłoką opóźniającą uwalnianie. W warunkach in vivo jedynie nieznaczna część esomeprazolu przekształca się w izomer R. Lek jest szybko wchłaniany: maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin po podaniu. Bezpośrednia biodostępność esomeprazolu po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64% i wzrasta do 89% przy codziennym podawaniu raz dziennie. Dla dawki 20 mg esomeprazolu wartości te wynoszą odpowiednio 50% i 68%. Spożycie pokarmu spowalnia i zmniejsza wchłanianie esomeprazolu, jednak nie wpływa istotnie na działanie esomeprazolu na wewnątrżżołądkową kwasowość.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97%.

Biota transformacja

Esomeprazol ulega całkowitemu metabolizmowi za pomocą układu cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznej izoformy CYP2C19, odpowiedzialnej za tworzenie metabolitów hydroksy i desmetylowych esomeprazolu. Metabolizm pozostałej części zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za tworzenie esomeprazolu sulfonu, głównego metabolitu obecnego w osoczu krwi.

Wydalanie

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie charakter farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2C19 (pacjenci z aktywnym metabolizmem).

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu leku i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania (t_1/2) z osocza krwi wynosi około 1,3 godziny przy regularnym przyjmowaniu leku raz dziennie. Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami, a tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu raz dziennie nie obserwuje się.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego. Po doustnym podaniu esomeprazolu do 80% dawki wydala się z moczem w postaci metabolitów, reszta wydala się z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% niezmienionego esomeprazolu.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetykę esomeprazolu badano przy dawkach do 40 mg dwa razy dziennie. AUC wzrasta przy wielokrotnym podawaniu esomeprazolu. Wzrost ten jest zależny od dawki i prowadzi do nieliniowego wzrostu zależności „dawka – AUC” po wielokrotnym podaniu leku. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przy pierwszym przejściu i ogólnego klirensu systemowego, prawdopodobnie związanego z hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Pacjenci z grup szczególnych

Metabolizatorzy wolni

Około 2,9 ± 1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich jako wolnych metabolizatorów. U tych osób metabolizm esomeprazolu jest najprawdopodobniej katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym podawaniu esomeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie średnie AUC było o około 100% wyższe u wolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie Cmax było podwyższone o około 60%. Dane te nie wymagają zmian w dawkowaniu esomeprazolu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Metabolizm esomeprazolu nieznacznie zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (71–80 lat).

Płeć

Po jednorazowym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg średnie AUC u kobiet jest o około 30% wyższe niż u mężczyzn. Nie obserwuje się różnic zależnych od płci przy wielokrotnym podawaniu leku raz dziennie. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Metabolizm esomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest zmniejszona, w wyniku czego AUC wzrasta dwukrotnie. Dlatego maksymalna dawka leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu raz dziennie.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się zmian metabolizmu esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 12–18 lat

Po wielokrotnym stosowaniu esomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg AUC oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi (t_max) u dzieci w wieku 12–18 lat były podobne do wartości AUC i t_max u dorosłych przy stosowaniu obu dawek esomeprazolu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli

Choroba refluksowa przełyku (GERD):

• leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego reflukskiem;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu wyeliminowania Helicobacter pylori:

• leczenie wrzodów dwunastnicy spowodowanych Helicobacter pylori;
• zapobieganie nawrotom wrzodów trawiennych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID):

• gojenie wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NSAID;
• zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym stosowaniem NSAID u pacjentów z grupy ryzyka.

Długotrwałe leczenie po wstrzymaniu dożylnym leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów trawiennych.

Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona.

Dzieci w wieku od 12 lat

GERD:

• leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego reflukskiem;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodów dwunastnicy spowodowanych Helicobacter pylori.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne benzimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Nie należy stosować esomeprazolu jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ esomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Obserwowano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy takich interakcji nie są zawsze znane. Podwyższone wartości pH soku żołądkowego podczas leczenia omeprazolem mogą zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Innym możliwym mechanizmem interakcji jest hamowanie aktywności CYP2C19.

Zgłaszano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy krwi przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. W badaniach u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg zaobserwowano istotne obniżenie ekspozycji na atazanawir (wartości AUC, Cmax i Cmin zmniejszyły się o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano obniżenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją przy codziennym stosowaniu 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) powodowało zmniejszenie średnich wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 zmniejszały się o 75–92%. Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych oraz właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i esomeprazolu nie zaleca się stosowania esomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); jednoczesne stosowanie esomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas wspomagania terapii omeprazolem (40 mg dziennie) zgłaszano wzrost stężenia sakwinawiru (w połączeniu z rytonawirem) w surowicy krwi (o 80–100%). Leczenie omeprazolem w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję darunawiru (w połączeniu z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Leczenie esomeprazolem w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem i bez niego). Leczenie omeprazolem w dawce 40 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

U niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie stężenia metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorem pompy protonowej (IPP).

W przypadku stosowania metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć tymczasowe odstawienie esomeprazolu.

Takrolimus

Przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny), a w razie potrzeby dostosować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego podczas leczenia esomeprazolem i innymi lekami z grupy IPP może zmniejszać lub zwiększać wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH żołądka. Podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających kwasowość w żołądku, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol oraz erlotynib może się zmniejszać, natomiast wchłanianie takich leków jak digoksyna może wzrastać podczas leczenia esomeprazolem. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) i digoksyny u zdrowych ochotników zwiększało biodostępność digoksyny o 10% (u dwóch z dziesięciu badanych osób – do 30%). Rzadko odnotowano przypadki toksyczności spowodowanej stosowaniem digoksyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu wysokich dawek esomeprazolu pacjentom starszym. Konieczne jest wzmocnione monitorowanie terapeutyczne digoksyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego esomeprazol. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina, może dochodzić do wzrostu ich stężenia w osoczu krwi i może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Należy to szczególnie uwzględnić przy przepisywaniu esomeprazolu w trybie „na żądanie”.

Diazepam

Jednoczesne stosowanie esomeprazolu w dawce 30 mg powodowało zmniejszenie klirensu diazepamu, substratu CYP2C19, o 45%.

Fenytoina

Przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg u chorych na padaczkę zaobserwowano wzrost minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu krwi o 13%. Zaleca się kontrolę stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii esomeprazolem lub w przypadku jej odstawienia.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) zwiększało Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostatol

Omeprazol, a także esomeprazol działają jako inhibitory CYP2C19. W badaniu krzyżowym u zdrowych ochotników stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg zwiększało Cmax i AUC cylostatolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29% i 69%.

Cizapryd

U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu z esomeprazolem (40 mg) AUC wzrastała o 32%, a t1/2 wzrastał o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydu w osoczu krwi. Nie zaobserwowano również nieznacznego wydłużenia odstępu QTc, które obserwowano przy monoterapii cizaprydem (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Warfaryna

W badaniu klinicznym wykazano, że przy jednoczesnym stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg u pacjentów leczonych warfaryną czas krzepnięcia pozostał w dopuszczalnych granicach. Jednak w okresie po rejestracji zgłoszono kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Zaleca się monitorowanie na początku i po zakończeniu jednoczesnego stosowania esomeprazolu u pacjentów leczonych warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki badań farmakokinetycznych (FK)/farmakodynamicznych (FD) dotyczących interakcji między klopidogrelem (dawka załadowcza 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg dziennie) i esomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), przeprowadzonych u zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, w którym klopidogrel stosowano razem z esomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%.

Jednak maksymalne poziomy inhibicji (indukowanej ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z esomeprazolem i ASA.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji FK/FD esomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina i chinidyna

Stwierdzono, że esomeprazol nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny.

Naproxen lub rofekoksib

W krótkotrwałych badaniach jednoczesnego stosowania esomeprazolu z naproxenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę esomeprazolu

Leki hamujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Esomeprazol jest metabolizowany przez enzymy CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie esomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) – prowadzi do podwojenia AUC esomeprazolu. Jednoczesne stosowanie esomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu AUC esomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – powodował wzrost AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki esomeprazolu zazwyczaj nie jest potrzebna w żadnej z tych sytuacji. Należy jednak rozważyć korektę dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oraz w przypadku długotrwałego leczenia.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki, które znane są z indukcji aktywności CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu enzymów (takie jak ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny), mogą powodować obniżenie stężenia esomeprazolu w surowicy krwi poprzez przyśpieszenie tempa jego metabolizmu.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji lek-lek przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W przypadku występowania jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczącej samoistnej utraty masy ciała, napadowego wymiotowania, dysfagii, wymiotów z domieszką krwi lub melena), a także przy obecności wrzodu żołądka lub podejrzeniu jego obecności, należy wykluczyć możliwość obecności nowotworu złośliwego, ponieważ stosowanie leku Zercym może prowadzić do zatarcia objawów i opóźnienia postawienia diagnozy.

Długotrwałe stosowanie leku

Pacjenci przyjmujący lek przez dłuższy okres (szczególnie ci, którzy leczą się nim ponad rok) powinni być regularnie obserwowani przez lekarza.

Leczenie okazjonalne

Pacjentom stosującym lek Zercym okazjonalnie należy przekazać informację o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zmiany charakteru objawów.

Eradykacja Helicobacter pylori

Przy przepisywaniu ezomeprazolu w celu eradykacji Helicobacter pylori należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji lekowych między wszystkimi składnikami terapii trójskładnikowej. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego przy przepisywaniu terapii trójskładnikowej pacjentom przyjmującym inne leki metabolizowane przy udziale CYP3A4 (np. cyzapryd) należy uwzględnić możliwe przeciwwskazania i interakcje klarytromycyny z tymi lekami.

Zakażenia przewodu pokarmowego

Stosowanie inhibitorek pompy protonowej (IP) może nieco zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń przewodu pokarmowego, takich jak Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące działanie kwasu solnego, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku rozwoju hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić w przypadku długotrwałego leczenia pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub pacjentów z czynnikami ryzyka obniżonego wchłaniania witaminy B12.

Hipomagnezemia

O hipomagnezemii w ciężkiej postaci donoszono u pacjentów leczonych lekami IP, takimi jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Mogą występować poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tetania, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, jednak objawy te mogą mieć nieznaczny początek i mogą zostać przeoczone. W większości przypadków stan pacjentów z hipomagnezemią poprawiał się po podaniu uzupełniającego magnezu i przerwaniu leczenia lekami IP.

U pacjentów, u których przewiduje się długotrwałe leczenie, oraz u pacjentów przyjmujących leki IP w połączeniu z digitalisem lub lekami, które mogą powodować rozwój hipomagnezemii (np. z diuretykami), pracownicy medyczni powinni rozważyć konieczność oznaczenia stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia lekami IP oraz okresowo w trakcie terapii.

Ryzyko złamań

Leki IP, szczególnie przy stosowaniu w dużych dawkach i przez dłuższy czas (> 1 rok), mogą w pewnym stopniu zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub przy obecności innych czynników ryzyka. Dane z badań obserwacyjnych wskazują, że leki IP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. Niektóre przypadki zwiększonej liczby złamań mogą być związane z innymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem rozwoju osteoporozy powinni otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi oraz otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre rumień poskręcany skóry. Stosowanie leków IP wiązano z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego rumienia poskrętego skóry. W przypadku wystąpienia zmian, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła słonecznego, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, który rozważy konieczność przerwania stosowania leku Zercym. Wystąpienie podostrego rumienia poskrętego skóry u pacjentów podczas wcześniejszej terapii lekami IP może zwiększać ryzyko jego rozwoju przy stosowaniu innych leków IP.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli nie można uniknąć połączenia atazanawiru z lekami IP, zaleca się staranne monitorowanie pacjentów w warunkach szpitalnych oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z 100 mg rytonawiru; dawki ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19, dlatego na początku lub podczas zakończenia leczenia ezomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji ezomeprazolu z lekami, których metabolizm odbywa się przy udziale CYP2C19. Obserwowano interakcję między klopidogrelem a ezomeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niejasne. Jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Przepisując ezomeprazol w trybie okazjonalnym, ze względu na wahania stężenia ezomeprazolu w osoczu, należy uwzględnić skutki interakcji leku z innymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Laktoza

W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na podwyższenie stężenia CgA możliwy jest wpływ na wyniki badań laboratoryjnych mających na celu wykrycie nowotworów neuroendokrynnych. Aby uniknąć takiego wpływu, leczenie ezomeprazolem należy przerwać co najmniej 5 dni przed oznaczeniem stężenia CgA (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ciężkie reakcje skórne (CRS)

W wyniku stosowania ezomeprazolu bardzo rzadko donoszono o ciężkich skórnych reakcjach niepożądanych (CRS), takich jak wieloformowa erytema (ME), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny nekroliz epidermy (TEN), lekowo wywołana eozynofilia z objawami systemowymi (DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objętości ciężkich reakcji skórnych.

ME/SJS/TEN/DRESS oraz o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub objawów stosowania ezomeprazolu należy natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych, a w razie potrzeby – zapewnić dodatkową pomoc medyczną i staranne monitorowanie. Nie należy ponownie przepisywać ezomeprazolu pacjentom z rozpoznaniem ME/SJS/TEN/DRESS.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Do chwili obecnej nie ma wystarczającej liczby danych dotyczących stosowania leku Zercym w okresie ciąży. Nieco większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w okresie ciąży wskazuje na brak wad wrodzonych i fetotoksycznego wpływu. W badaniach ezomeprazolu na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny/fetalny. W badaniach racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego wpływu na przebieg ciąży, porodu i rozwoju poporodowego. Lek należy przepisywać z ostrożnością kobietom w ciąży.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/stan noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego toksyczny wpływ.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje informacji o skutkach wpływu ezomeprazolu na noworodki/dzieci karmiące piersią. Ezomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Zaobserwowano następujące reakcje niepożądane: zawroty głowy (rzadko) i nieostre widzenie (rzadko) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli takie zaburzenia występują, pacjenci nie powinni kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki Zercym należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilość płynu. Nie wolno żuć ani mielić tabletek. Pacjentom mającym trudności z połykaniem można zalecić rozpuszczenie tabletki w 100 ml wody niegazowanej. Nie wolno używać żadnych innych płynów.

Pacjentom mającym trudności z połykaniem można podawać tabletkę przez zgłębnik nosowożołądkowy po uprzednim rozpuszczeniu jej w pół szklanki wody niegazowanej. Bardzo ważne jest, aby strzykawka i zgłębnik stosowane w tej procedurze były odpowiednie.

Podawanie leku przez zgłębnik nosowożołądkowy:

1. Umieścić tabletkę w odpowiedniej strzykawce i napełnić ją około 25 ml wody oraz 5 ml powietrza. W przypadku niektórych zgłębników może być wymagane 50 ml wody, aby ułatwić przepływ tabletki przez zgłębnik.
2. Potrząsać strzykawką przez 2 minuty, aby tabletkę się rozpadła.
3. Trzymać strzykawkę pionowo, końcówką do góry, sprawdzić przepustowość końcówki.
4. Przyłożyć strzykawkę do zgłębnika, trzymając ją pionowo.
5. Potrząsnąć strzykawką i odwrócić ją końcówką do dołu. Szybko wstrzyknąć 5-10 ml płynu. Po wstrzyknięciu odwrócić strzykawkę i ponownie potrząsnąć (strzykawkę należy trzymać pionowo, aby nie zapchać końcówki).
6. Odwrócić ponownie strzykawkę i wstrzyknąć kolejne 5-10 ml płynu do zgłębnika. Powtarzać procedurę, aż strzykawka będzie pusta.
7. Aby spłukać wszystkie pozostałości leku, należy napełnić strzykawkę 25 ml wody i 5 ml powietrza, potrząsnąć strzykawką, odwrócić ją i szybko wstrzyknąć płyn. W przypadku niektórych zgłębników może być wymagane 50 ml wody.

Dorośli

ChPRP

• Leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego refluks
  40 mg 1 raz dziennie przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym zapaleniem przełyku lub ze stałymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

• Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom
  20 mg 1 raz dziennie.

• Leczenie objawowe ChPRP
  Dawka dla pacjentów bez zapalenia przełyku wynosi 20 mg 1 raz dziennie. Jeśli po 4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć kontroli objawów, pacjent powinien przejść dodatkowe badania. Po ustąpieniu objawów dalszą kontrolę można osiągnąć stosując 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby można przejść na tryb stosowania „na żądanie”, tj. stosować lek w dawce 20 mg 1 raz dziennie. Nie zaleca się stosowania leku „na żądanie” w celu dalszej kontroli objawów u pacjentów z ryzykiem rozwoju wrzodów żołądka i dwunastnicy przyjmujących leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ).

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu eradykacji Helicobacter pylori, a także w celu:

• leczenia wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori;
• zapobiegania nawrotom wrzodów peptycznych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori:
  20 mg leku Zercym w połączeniu z 1 g amoksycyliny i 500 mg klarotromycyny 2 razy dziennie przez 7 dni.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania NLPZ

• Leczenie wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ:
  zwykła dawka to 20 mg 1 raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 4-8 tygodni.

• Profilaktyka wrzodów żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem NLPZ u pacjentów zaliczanych do grupy ryzyka:
  20 mg 1 raz dziennie.

Długotrwałe leczenie po wstrzyknięciu dożylnym leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów peptycznych:
40 mg 1 raz dziennie przez 4 tygodnie po wstrzyknięciu dożylnym leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów peptycznych.

Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona
Zalecana początkowa dawka leku Zercym wynosi 40 mg 2 razy dziennie. Dawkę należy następnie dostosować indywidualnie; leczenie kontynuuje się do ustąpięcia wskazań klinicznych. Na podstawie dostępnych danych klinicznych u większości pacjentów kontrolę stanu można osiągnąć przy dawkach od 80 mg do 160 mg ezomeprazolu dziennie. Jeśli dawka przekracza 80 mg dziennie, należy ją podzielić i podawać 2 razy dziennie.

Pacjenci z grup szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby
U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o stopniu łagodnym do umiarkowanego nie jest wymagana korekta dawki. Maksymalna dawka leku Zercym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki leku.

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku od 12 lat

ChPRP

• Leczenie erozyjnego zapalenia przełyku:
  40 mg 1 raz dziennie przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym zapaleniem przełyku lub ze stałymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

• Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom:
  20 mg 1 raz dziennie.

• Leczenie objawowe ChPRP
  Dawka dla pacjentów bez zapalenia przełyku wynosi 20 mg 1 raz dziennie. Jeśli po 4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć kontroli objawów, pacjent powinien przejść dodatkowe badania. Po ustąpieniu objawów dalszą kontrolę można osiągnąć stosując lek w dawce 20 mg 1 raz dziennie.

Leczenie wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori
Przy doborze odpowiedniej terapii skojarzonej należy wziąć pod uwagę oficjalne krajowe, regionalne i lokalne zalecenia dotyczące oporności bakterii, czasu trwania leczenia (zwykle 7 dni, ale czasem do 14 dni) oraz właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Leczenie należy prowadzić pod nadzorem specjalisty.

Tabela 1

Zalecenia dotyczące dawkowania leku

Dzieci.

Lek Zercym nie powinien być stosowany u dzieci w wieku do 12 lat z powodu braku danych dotyczących stosowania u tej grupy wiekowej.

Stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat w następujących wskazaniach:

Choroba refluksowa przełyku (GERD):

• leczenie erozyjnego zapalenia przełyku spowodowanego reflukskiem;
• długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
• leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodów dwunastnicy spowodowanych przez Helicobacter pylori.

Przedawkowanie.

Do tej pory dane dotyczące celowego przedawkowania są bardzo ograniczone. Objawy opisane po przyjęciu dawki 280 mg obejmowały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie ezomeprazolu w dawce 80 mg nie wywołało żadnych negatywnych skutków. Nie zna się specyficznego przeciwjadu. Ezomeprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego wyprowadzenie go za pomocą dializy jest niewielkie. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Spośród niepożądanych reakcji najczęściej występujących podczas (a także w okresie po rejestracyjnym stosowania leku) zauważa się ból głowy, ból brzucha, biegunkę i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leczniczych, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie wykryto niepożądanych reakcji zależnych od dawki.

Wykaz niepożądanych reakcji przedstawiony w formie tabeli

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje na ezomeprazol, których wystąpienie rejestrowano lub podejrzewano podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracyjnym stosowania leku. Żadna z reakcji nie okazała się zależna od dawki. Reakcje wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (>1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Nie stosować, jeśli jesteś uczulony na esomeprazol. Esomeprazol może powodować ciężkie reakcje skórne. Objawy mogą obejmować:

• zaczerwienienie skóry;
• pęcherze;
• wysypkę.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przestać stosować lek i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze, 4 blistery w tece kartonowej.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Unit-III, Formulations Plot No. 22-110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055, Telangana, Indie.