Visutin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU W CELACH MEDYCZNYCH VISUTIN (VISUTIN)

Skład:

substancja czynna: sunitinib;

1 kapsułka zawiera maleinian sunitynibu odpowiadający 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg sunitynibu; substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, povidon, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 12,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 4 z korpuskiem i kapselą pomarańczowego koloru, z białym napisem „SNB” oraz napisem „12,5” na korpusie, kapsułka zawiera proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 25 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 3 z korpuskiem pomarańczowego koloru i kapselą koloru karmelowego (jasnobrązowego), z białym napisem „SNB” oraz napisem „25” na korpusie, kapsułka zawiera proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 37,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 2 z korpuskiem i kapselą żółtego koloru, z czarnym napisem „SNB” oraz napisem „37,5” na korpusie, kapsułka zawiera proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 50 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze № 1 (wydłużone) z korpuskiem i kapselą koloru karmelowego (jasnobrązowego), z czarnym napisem „SNB” oraz napisem „50” na korpusie, kapsułka zawiera proszek pomarańczowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych. Kod ATC L01X E04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania.

Sunitinib to mała cząsteczka hamująca wiele receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), z których niektóre są związane z wzrostem nowotworu, patologicznym angiogenezem i metastatycznym postępowaniem raka. Sunitinib oceniano pod kątem jego aktywności hamującej różne kinazy (>80 kinaz) i określono jako inhibitor receptorów czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika komórek macierzystych (KIT), kinazy podobnej do Fms-3 (FLT3), receptora czynnika stymulującego kolonie typu 1 (CSF-1R) oraz receptora czynnika neurotroficznego linii komórek glejowych (RET). Hamowanie aktywności tych RTK przez sunitinib wykazano w analizach biochemicznych i komórkowych, a hamowanie funkcji – w analizie proliferacji komórek. Główny metabolit wykazuje podobną skuteczność w porównaniu z sunitinibem w analizach biochemicznych i komórkowych. Sunitinib hamował fosforylację wielu RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) w ksenotransplantatach guzów wyrażających docelowe RTK in vivo i wykazywał hamowanie wzrostu guza lub regresję guza oraz/lub hamowanie przerzutów w niektórych eksperymentalnych modelach raka. Sunitinib wykazał właściwości hamowania wzrostu komórek guza wyrażających nieregulowane docelowe RTK (PDGFR, RET lub KIT) in vitro oraz hamowanie zależnego od PDGFRβ i VEGFR2 angiogenezy guza in vivo .

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka sunitinibu i sunitinibu malinianu została oceniona u 135 zdrowych ochotników oraz u 266 pacjentów z nowotworami litymi.

Maksymalne stężenie sunitinibu w osoczu (Cmax) obserwuje się ogólnie w ciągu 6–12 godzin (czas do osiągnięcia Cmax [Tmax]) po podaniu doustnym. Pokarm nie wpływa na biodostępność sunitinibu. Sunitinib można przyjmować niezależnie od posiłku.

Łączenie sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi in vitro wynosiło odpowiednio 95% i 90% bez zależności stężeniowej w zakresie 100–4000 ng/ml. Wydzielanie pozorne (Vd/F) dla sunitinibu wynosiło 2230 l. W zakresie dawkowania 25–100 mg pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) i Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki (od 0,5 do 2 razy większe niż odpowiednie wartości przy stosowaniu zalecanej dawki dobowej 50 mg).

Sunitinib jest głównie metabolizowany przez enzym cytochromu P450 CYP3A4, tworząc główny aktywny metabolit, który następnie jest metabolizowany przez CYP3A4. Główny aktywny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitego narażenia. Wydalanie odbywa się głównie z kałem. W badaniu bilansu masy u ludzi [14C]sunitinib 61% podanej dawki wydano z kałem, a 16% – z moczem. Sunitinib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami związanymi z lekiem, wykrytymi w osoczu, moczu i kale, stanowiącymi odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% aktywności promieniotwórczej w połączonych próbkach. Drugorzędne metabolity wykryto w moczu i kale, ale zazwyczaj nie w osoczu. Całkowity klirens doustny (C/F) wahał się od 34 do 62 l/godz., a zmienność międzypacjentowa wynosiła 40%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej u zdrowych ochotników okres półtrwania eliminacji sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin. Przy powtarzanym codziennym przyjmowaniu sunitinibu obserwowano 3–4-krotne nagromadzenie, natomiast nagromadzenie głównego metabolitu – 7–10-krotne. Stężenia stacjonarne sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągane są w ciągu 10–14 dni. Dnia 14. łączne stężenie w osoczu sunitinibu i jego aktywnego metabolitu wahało się od 62,9 do 101 ng/ml. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitinibu lub głównego aktywnego metabolitu przy powtarzanym codziennym przyjmowaniu lub w kolejnych cyklach w schematach dawkowania. Farmakokinetyka była podobna u zdrowych ochotników i u populacji pacjentów z nowotworami litymi uczestniczących w badaniu, w tym u pacjentów z przewlekłym nowotworem mięśniowym (GIST) i rakiem komórkowym nerkowym (RKN).

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych demograficznych wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, klirensu kreatyniny, rasy, płci lub wyniku według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na farmakokinetykę sunitinibu lub głównego aktywnego metabolitu.

Zastosowanie u dzieci. Farmakokinetyka sunitinibu nie była oceniana u dzieci.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie przewidywano ani nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sunitinibu lub jego aktywnego metabolitu u pacjentów z niewydolnością nerek lekką (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowaną (CLcr 30–50 ml/min) lub ciężką (CLcr < 30 ml/min), którzy nie byli na dializie, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). Mimo że sunitinib nie był usuwany za pomocą hemodializy, ekspozycja systemowa na sunitinib była o 47% niższa u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby. Sunitinib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Ekspozycja systemowa po podaniu pojedynczej dawki sunitinibu była podobna u pacjentów z lekką (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Zastosowanie sunitinibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Elektrofizjologia serca.

Sunitinib może powodować zależne od dawki wydłużenie odstępu QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania kliniczne.

Przewlekły nowotwór mięśniowy (GIST).

Badanie 1.

Badanie 1 (NCT#00075218) było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem leku sunitinib u pacjentów z GIST, u których stwierdzono postęp choroby podczas poprzedniego leczenia imatynibem (mesylanem imatynibu) lub którzy nie tolerowali imatynibu. Celem było porównanie czasu do progresji choroby (TTP) u pacjentów otrzymujących sunitinib plus najlepszą terapię wspierającą, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo plus najlepszą terapię wspierającą. Inne cele obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), obiektywną częstotliwość odpowiedzi (ORR) i całkowite przeżycie (OS). Pacjenci byli randomizowani (2:1) w celu otrzymania albo 50 mg sunitinibu, albo placebo doustnie raz na dobę według schematu 4/2 do progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.

Sunitinib wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo pod względem TTP, co odpowiadało pierwotnemu punktowi końcowemu. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki skuteczności w GIST w badaniu 1 (faza podwójnie ślepego leczenia)

*Porównanie uznaje się za istotne statystycznie, jeśli wartość p < 0,00417 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena-Fleminga).

Skróty: CI – przedział ufności; GIST – przewodowy nowotwór mięśniowo-gruczołowy; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; ORR – obiektywna częstość odpowiedzi.

a Czas od randomizacji do progresji; przypadki śmiertelne przed udokumentowaną progresją uznawano za skomplikowane w czasie ostatniej oceny radiologicznej.

b Czas od randomizacji do progresji lub śmierci z dowolnej przyczyny.

c Kryterium chi-kwadrat Pearsona.

Badanie 2.

Badanie 2 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem jednogrupowym (grupa eskalacji dawki), przeprowadzonym u pacjentów z GIST po progresji lub nietolerancji imatinibu. Po ustaleniu zalecanego trybu dawkowania (50 mg raz dziennie w schemacie 4/2) 55 pacjentów w tym badaniu otrzymywało sunitynib w dawce 50 mg według schematu leczenia 4/2. ORR zaobserwowano u 5 z 55 pacjentów (9,1 % ORR, 95 % CI: 3,0 %, 20,0 %).

Nowotwór komórkowy nerek (RCC).

RCC bez wcześniejszego leczenia.

Badanie 3 (NCT#00083889) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem, w którym porównywano monoterapię sunitynibem z interferonem-α (IFN-α) u pacjentów z RCC bez wcześniejszego leczenia. Celem było porównanie PFS u pacjentów otrzymujących sunitynib i u pacjentów otrzymujących IFN-α. Inne punkty końcowe obejmowały ORR, OS i bezpieczeństwo. 750 pacjentów zostało randomizowanych (1:1) w celu otrzymania albo 50 mg sunitynibu raz dziennie w schemacie 4/2, albo IFN-α podskórnie w dawce 9 milionów jednostek międzynarodowych (MIU) 3 razy w tygodniu. Pacjenci otrzymywali leczenie aż do progresji choroby lub wycofania się z badania. Zaobserwowano istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad IFN-α w punkcie końcowym PFS (patrz tabela 2). W wcześniej określonych czynnikach stratyfikacji, takich jak dehydrogenaza mleczanowa (LDH) (>1,5 UGN (górna granica normy) w porównaniu z ≤1,5 UGN), status funkcjonalny ECOG (0 lub 1) oraz wcześniejsza nefrektomia (tak lub nie), stosunek ryzyka wskazywał na przewagę sunitynibu nad IFN-α. ORR była wyższa w grupie sunitynibu (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki skuteczności w przypadku RCC bez wcześniejszego leczenia (analiza pośrednia), uzyskane w badaniu 3.

Skróty: CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; IFN-α – interferon alfa; NR – nie dotyczy; RCC – rak komórkowy nerek.

a Ocena przeprowadzona przez ślepe laboratorium radiologiczne; obrazy 90 pacjentów nie zostały odczytane w momencie analizy.

b Porównanie uznaje się za istotne statystycznie, jeśli wartość p < 0,0042 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena-Fleminga).

c Test chi-kwadrat Pearsona.

Rak komórkowy nerek oporny na cytokiny.

Zastosowanie sunitinibu jako monoterapii w przypadku raka komórkowego nerek opornego na cytokiny zostało przebadane w dwóch wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą. Wszyscy pacjenci włączony do tych badań nie odpowiadali na wcześniejszą terapię cytokinami. W badaniu 4 (NCT#00077974) nieefektywność poprzedniej terapii cytokinami oparta była na obrazowych oznakach postępu choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach stałych (RECIST) lub kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w ciągu 9 miesięcy od zakończenia pierwszej linii terapii cytokinami (IFN-α, interleukina-2, IFN-α plus interleukina-2; pacjenci, którzy otrzymywali wyłącznie IFN-α, musieli przyjmować leczenie przez co najmniej 28 dni). W badaniu 5 (NCT#00054886) nieefektywność poprzedniej terapii cytokinami definiowana była jako postęp choroby lub nieznośna toksyczność związana z leczeniem. Punktem końcowym w obu badaniach była ORR. Oceny poddano również czas trwania odpowiedzi (DoR). Do badania 4 włączono 106 pacjentów, a do badania 5 – 63 pacjentów. Pacjenci otrzymywali 50 mg sunitinibu według schematu 4/2.

Dane dotyczące ORR i DoR z badań 4 i 5 przedstawiono w tabeli 3. W badaniu 4 stwierdzono 36 ORR, ocenionych przez centralne laboratorium radiologiczne, co odpowiada ORR 34,0% (95% CI: 25,0%, 43,8%). W badaniu 5 stwierdzono 23 ORR, ocenionych przez badaczy, co odpowiada ORR 36,5% (95% CI: 24,7%, 49,6%). Większość (>90%) obiektywnych odpowiedzi na chorobę zaobserwowano w pierwszych 4 cyklach; ostatnia zarejestrowana odpowiedź wystąpiła w cyklu 10. Dane dotyczące DoR w badaniu 4 są wstępne, ponieważ tylko 9 z 36 pacjentów (25%), którzy odpowiedzieli na leczenie, doświadczyło postępu choroby lub zmarło w trakcie zbierania danych.

Tabela 3

Wyniki skuteczności w leczeniu raka komórkowego nerek opornego na cytokiny uzyskane w badaniach 4 i 5.

* Dane nie są wiarygodne do określenia górnego przedziału CI.

Skróty: CI – przedział ufności; N – liczba pacjentów; ND – nie osiągnięto; RCC – rak komórkowy nerkowy.

a Ocena radiologiczna dokonana przez niezależne laboratorium w sposób ślepy.

b Ocena dokonana przez badaczy.

Leczenie uzupełniające RCC

Leczenie uzupełniające sunitinibem zostało zbadane w badaniu S-TRAC (NCT#00375674), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RCC po niefrektomii. Pacjenci musieli mieć histologię z przejrzystych komórek typu jasnokomórkowego i wysokie ryzyko nawrotu, definiowane jako guzy ≥ T3 i/lub N+. Ogółem 615 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 w celu otrzymania sunitinibu w dawce 50 mg raz dziennie według schematu 4/2 lub placebo. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 9 cykli (około 1 rok) lub do nawrotu choroby, wystąpienia nieznośnej toksyczności lub odwołania zgody na udział w badaniu.

Głównym kryterium oceny skuteczności była DFS u pacjentów leczonych sunitinibem w porównaniu z placebo, zgodnie z niezależną oceną centralną w sposób ślepy (BICR). Całkowita przeżywalność była dodatkowym punktem końcowym.

Statystycznie istotna poprawa DFS została zaobserwowana u pacjentów przyjmujących sunitinib w porównaniu z placebo (patrz tabela 4). Analizy podgrup wcześniej określone a priori przedstawiono w tabeli 5. W momencie analizy DFS dane dotyczące przeżycia ogólnego nie były jeszcze wiarygodne, a wskaźnik śmiertelności wśród pacjentów wyniósł 141 na 615 (23%).

Tabela 4

Wyniki DFS ocenione przez BICR w leczeniu uzupełniającym RCC (populacja pacjentów leczonych) w badaniu S-TRAC.

a wartość p na podstawie testu log-rankowego, uwarstwionego według prognostycznej grupy zintegrowanego systemu stadiów Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UISS); HR oparte na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, uwarstwionym według prognostycznej grupy UISS. Skróty: OCIO – ocena niezależna centralna w ślepej próbie; CI – przedział ufności; DFS – przeżycie wolne od choroby; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; RCC – rak komórkowy nerkowy.

Tabela 5

DFS według cech choroby na poziomie wyjściowym

Skróty: CI – przedział ufności; DFS – przeżycie wolne od choroby; HR – hazard ratio; N – liczba pacjentów; n – liczba przypadków; ND – nie osiągnięto.

a HR na podstawie modelu hazardów proporcjonalnych Coxa.

b T3 Średnie: T3, N0 lub NX, M0, dowolna ocena stopnia złośliwości wg Fuhrmana, status funkcjonalny wg ECOG 0 lub T3, N0 lub NX, M0, ocena stopnia złośliwości wg Fuhrmana 1, status funkcjonalny wg ECOG >1.

c T3 Wysokie: T3, N0 lub NX, M0, ocena stopnia złośliwości wg Fuhrmana >2, status funkcjonalny wg ECOG >1.

d T4/Metastatyczna forma: T4, N0 lub NX, M0, dowolna ocena stopnia złośliwości wg Fuhrmana, dowolny status funkcjonalny wg ECOG lub dowolny T, N1-2, M0, dowolna ocena stopnia złośliwości wg Fuhrmana, dowolny status funkcjonalny wg ECOG.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

Badanie 6 (NCT#00428597) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem monoterapii sunitinibem u pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (NET). Pacjenci musieli mieć potwierdzony dokumentalnie postęp choroby według kryteriów RECIST w ciągu ostatnich 12 miesięcy; byli randomizowani (1:1) w celu otrzymania albo 37,5 mg sunitinibu (N=86), albo placebo (N=85) raz dziennie bez zaplanowanego okresu przerwy w leczeniu. Głównym celem była ocena porównawcza PFS u pacjentów otrzymujących sunitinib i u pacjentów otrzymujących placebo. Inne punkty końcowe obejmowały ORR, OS i bezpieczeństwo. W badaniu dopuszczono stosowanie analogów somatostatyny. Zgodnie z zaleceniem Niezależnego Komitetu Monitorowania Danych, badanie zostało przerwane przedwcześnie, zanim przeprowadzono wcześniej zaplanowaną analizę pośrednią. Może to prowadzić do nadmiernej oceny wielkości efektu PFS. Klinicznie istotna poprawa PFS po zastosowaniu sunitinibu w porównaniu z placebo została zauważona zarówno przez badacza, jak i w ocenie niezależnej. Stosunek ryzyka do korzyści z zastosowania sunitinibu obserwowano we wszystkich podgrupach cech wyjściowych. Dane dotyczące OS nie były istotne statystycznie w momencie analizy. W grupie sunitinibu odnotowano 9 zgonów, w grupie placebo – 21 zgonów. Zaobserwowano istotną różnicę statystyczną w OS, wskazującą na korzyść sunitinibu w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki skuteczności badania 6 NET

Skróty: CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; NA – nie dotyczy; NET – neuroendokrynna guza trzustki.

a Dwustronny niestratyfikowany test log-rangowy.

b Dokładny test Fishera.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego (GIST)

Leczenie nowotworu strumieniowego przewodu pokarmowego po postępie choroby lub przy nietolerancji imatynibu mezylatu.

Postępujące raka komórkowe nerek (RKN)

Leczenie postępującego raka komórkowego nerek.

Adiuwantowa terapia raka komórkowego nerek (RKN)

Adiuwantowa terapia u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RKN po nefrektomii.

Postępujące nowotwory neuroendokrynne trzustki (NTP)

Leczenie postępujących, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u pacjentów z chorobą nielеченą chirurgicznie, lokalnie zaawansowaną lub przerzutową.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na sunitynib lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Silne inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Jednoczesne stosowanie sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu o 49 % i 51 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-∞ (sunitynib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce sunitynibu u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycyną, klaritromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, saquinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie sunitynibu. Sok grejpfrutowy może również zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu. Należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki leku Visutin podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Silne induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jednoczesne stosowanie leku Visutin z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną – prowadziło do zmniejszenia o 23 % i 46 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-∞ (sunitynib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce leku Visutin u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leku Visutin z induktorami CYP3A4 (np. z dexametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalą, preparatami z włościenicy) może obniżyć stężenie sunitynibu. Preparaty z włościenicy mogą prowadzić do nieprzewidywalnego obniżenia stężenia sunitynibu w osoczu. Pacjenci przyjmujący Visutin nie powinni jednocześnie przyjmować preparatów z włościenicy. Należy rozważyć zwiększenie dawki leku Visutin, gdy konieczne jest jego stosowanie razem z induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji CYP.

Badania in vitro wykazały, że sunitynib nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów CYP. Badania in vitro w mikrosomach wątrobowych i hepatocytach dotyczące aktywności izoform CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 wykazały, że sunitynib i jego główny aktywny metabolit nie powodują klinicznie istotnych interakcji lekowych z lekami, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Leki wydłużające odstęp QT.

Sunitynib może wydłużać odstęp QT. U pacjentów wymagających leczenia lekami wydłużającymi odstęp QT należy częściej kontrolować odstęp QT za pomocą EKG.

Szczególne środki ostrożności.

Heptotoksyczność.

Sunitinib może powodować ciężką hepatotoksyczność prowadzącą do niewydolności wątroby lub skutku śmiertelnego. W badaniach klinicznych w ogólnej kohorcie bezpieczeństwa u < 1 % pacjentów obserwowano niewydolność wątroby. Do objawów niewydolności wątroby należą żółtaczka, podwyższenie poziomu transaminaz i/lub hiperbilirubinemia w połączeniu z encefalopatią, koagulopatią i/lub niewydolnością nerek. Należy monitorować parametry funkcji wątroby (alaninaminotransferazę [ALT], asparaginianaminotransferazę [AST] oraz bilirubinę) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie każdego cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Visutin w przypadku działań niepożądanych 3 lub 4 stopnia pochodzących ze strony wątroby, związanych z lekiem, oraz zaprzestać jego stosowania, jeśli nie ustępują. Nie należy ponownie rozpoczynać stosowania leku Visutin u pacjentów, u których występują poważne zmiany w badaniach funkcji wątroby lub objawy niewydolności wątroby.

Bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z poziomem ALT lub AST przekraczającym normę górna granicę normy (NGN) o więcej niż 2,5 razy lub przy obecności przerzutów do wątroby – przekraczającym NGN o więcej niż 5,0 razy – nie zostało ustalone.

Zapalenie trzustki.

U pacjentów z różnymi guzami litymi obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy krwi podczas stosowania sunitinibu. Podwyższenie aktywności lipazy miało charakter przejściowy i zazwyczaj nie towarzyszyło mu występowanie objawów zapalenia trzustki u osób z różnymi guzami litymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano poważne przypadki zaangażowania trzustki, niektóre z nich prowadziły do skutku śmiertelnego. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunitinib i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Należy zaprzestać stosowania leku Visutin w przypadku wystąpienia klinicznych objawów niewydolności serca (NLS). Należy przerwać stosowanie leku Visutin i/lub zmniejszyć dawkę pacjentom bez klinicznych objawów NLS, u których frakcja wyrzutu spadła o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % w porównaniu z wartością wyjściową lub spadła poniżej dolnej granicy normy, jeśli nie uzyskano wartości wyjściowej frakcji wyrzutu.

U pacjentów bez czynników ryzyka serca należy rozważyć ocenę frakcji wyrzutu na poziomie wyjściowym. Należy dokładnie monitorować występowanie klinicznych objawów NLS u pacjentów podczas stosowania leku Visutin. Należy również uwzględnić wartość wyjściową oraz okresową ocenę frakcji wyrzutu lewej komory (FWLK) podczas stosowania leku Visutin u tych pacjentów.

Zgłaszano przypadki chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego, niektóre z nich były śmiertelne.

U 3 % pacjentów z grupy otrzymujących sunitinib (N=7527) w przypadku GIST, postępującej RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i PRCC, obserwowano niewydolność serca; u 71 % pacjentów z niewydolnością serca odnotowano wyzdrowienie. Śmiertelna niewydolność serca wystąpiła u <1 % pacjentów.

W badaniu terapii adjuwantowej RCC u 11 pacjentów w każdej grupie obserwowano spadek frakcji wyrzutu lewej komory odpowiadający kryteriom CTCAE dla stopnia 2 (FWLK 40–50 % i spadek o 10–19 % w porównaniu z wartością wyjściową). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano spadku frakcji wyrzutu do stopnia 3–4. U trzech pacjentów w grupie sunitinibu i dwóch pacjentów w grupie placebo wartości frakcji wyrzutu nie wróciły do ≥50 % lub do wartości wyjściowej w momencie ostatniego pomiaru. U żadnego pacjenta otrzymującego sunitinib nie zdiagnozowano niewydolności serca (NLS).

Pacjenci, u których w ciągu 12 miesięcy poprzedzających stosowanie sunitinibu wystąpiły choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa), wszczepienie mostka aorty wieńcowej/obwodowej, objawowa NLS, ostra choroba niedokrwienna mózgu lub przejściowy atak niedokrwienia mózgu, zakrzepica tętnicy płucnej, zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitinibu. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antybiotykami lub radioterapią serca, również zostali wykluczeni z niektórych badań. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi chorobami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej ze stosowaniem leku.

Należy rozważyć możliwość monitorowania FWLK na początku leczenia i okresowo w dalszym ciągu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Dokładnie monitorować występowanie u pacjentów klinicznych objawów i objawów NLS. Należy zaprzestać stosowania leku pacjentom, u których występują kliniczne objawy NLS. Należy przerwać stosowanie leku i/lub zmniejszyć dawkę pacjentom bez klinicznych objawów NLS, u których frakcja wyrzutu jest o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % niższa niż wartość wyjściowa lub niższa niż dolna granica normy, jeśli nie uzyskano wartości wyjściowej frakcji wyrzutu.

Wydłużenie odcinka QT i paroksysmalne tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Sunitinib może powodować zależne od dawki wydłużenie odcinka QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes” wystąpiła u <0,1 % pacjentów stosujących sunitinib. Należy monitorować pacjentów, u których istnieje zwiększony ryzyko wydłużenia odcinka QT, w tym pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z odpowiednią wcześniejszą niewydolnością serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Podczas stosowania sunitinibu należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania elektrokardiogramu i elektrolitów (np. magnezu, potasu) w trakcie leczenia. Częściej kontrolować odcinek QT przy jednoczesnym stosowaniu sunitinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub lekami, które mają znany efekt wydłużania odcinka QT. Rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Visutin (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nadciśnienie tętnicze.

Należy monitorować występowanie objawów nadciśnienia tętniczego u pacjentów i w razie potrzeby przeprowadzać standardowe leczenie przeciwciśnieniowe. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania leku Visutin, aż do kontrolowania nadciśnienia.

U 29 % pacjentów z grupy otrzymujących sunitinib (N=7527) w przypadku GIST, postępującej RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i PRCC, obserwowano nadciśnienie tętnicze. U 7 % pacjentów wystąpiło nadciśnienie 3 stopnia, a u 0,2 % pacjentów – nadciśnienie 4 stopnia. Zwiększona wrażliwość/światka naczynioruchowa.

W przypadku wystąpienia światki naczynioruchowej w wyniku zwiększonej wrażliwości, leczenie sunitinibem należy przerwać i podać pacjentowi standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Udar.

W badaniach klinicznych sunitinibu oraz w okresie po rejestracji otrzymano zgłoszenia dotyczące napadów drgawek. Pacjenci, którzy mają napady drgawek i objawy zespołu odwrotnej leukoencefalopatii tylnej części mózgu, takie jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, obniżenie aktywności, zaburzenia funkcji poznawczych, utratę wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają monitorowania i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania sunitinibu; po ustąpieniu napadu, na decyzję lekarza, leczenie sunitinibem można wznowić (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy krwawienia i perforacja narządów wewnętrznych.

Objawy krwawienia zgłaszane po rejestracji (niektóre z nich były śmiertelne) obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, guzów, dróg moczowych oraz krwotoki mózgowe. U 30 % pacjentów z grupy otrzymujących sunitinib (N=7527) w przypadku GIST, postępującej RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i PRCC, obserwowano objawy krwawienia, a u 4,2 % pacjentów wystąpiły objawy 3 lub 4 stopnia. Najczęstszym działaniem niepożądanym krwawieniowym była krwawica z nosa, a krwawienia przewodu pokarmowego były najczęstszym objawem ≥3 stopnia.

U pacjentów, którzy otrzymywali sunitinib, obserwowano krwawienia związane z guzem. Krwawienia mogą występować nagle, a w przypadku obecności guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie i zagrożone dla życia kaszel krwisty lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych obserwowano przypadki krwotoku płucnego (niektóre z nich były śmiertelne); zostały one zarejestrowane w okresie po rejestracji u pacjentów, którzy otrzymywali sunitinib w przypadku przerzutowego RCC, GIST i przerzutowego raka płuc. Sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

Ocena kliniczna objawów krwawienia powinna obejmować serię badań krwi i badań fizykalnych.

U pacjentów z wewnątrzbrzusznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali sunitinib, odnotowano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Należy włączyć serię badań krwi i badań fizykalnych do oceny klinicznej przypadków krwawienia.

Zespół lizy guza (ZLG).

Przypadki ZLG, czasem śmiertelne, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji, głównie u pacjentów z RCC lub GIST, którzy otrzymywali sunitinib. Ogólnie ryzyko ZLG istnieje u pacjentów z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. Należy dokładnie monitorować stan takich pacjentów i leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Aneurysmy i rozwarstwienie tętnic.

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego pacjentom z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysm i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem przyjmowania sunitinibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad aneurysmy aorty.

Mikroangiopatia trombotyczna (MAT).

MAT, w tym zespół trombotycznej małopłytkowej purpury i zespół hemolityczno-mocznicowy, czasem prowadzący do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji stosowania sunitinibu jako monoterapii oraz w połączeniu z bevacizumabem. Sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania w połączeniu z bevacizumabem. Należy zaprzestać stosowania leku Visutin pacjentom, u których rozwinęła się MAT. Obserwowano ustępowanie objawów MAT po zaprzestaniu leczenia sunitinibem.

Proteinuria.

Obserwowano proteinurię i zespół nerczy. Niektóre z tych przypadków prowadziły do niewydolności nerek i skutku śmiertelnego. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub pogorszenia proteinurii. Należy przeprowadzić badanie wyjściowe i okresowe analizy moczu podczas leczenia z dalszym pomiarowym poziomu białka w dobowej porcji moczu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Visutin i zmniejszyć dawkę do osiągnięcia poziomu białka w dobowej porcji moczu ≥3 gramów. Należy zaprzestać stosowania leku Visutin pacjentom z zespołem nerczy lub powtarzającymi się epizodami poziomu białka w moczu ≥3 gramów, mimo zmniejszenia dawki. Bezpieczeństwo kontynuacji terapii lekiem Visutin u pacjentów z umiarkowaną i ciężką proteinurią nie zostało systematycznie ocenione.

Toxyczność skórna.

Zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym przypadki erytemu wielopostaciowego (ME), zespołu Stevensa-Johnsona (SSJ) i toksycznego nekrolizy epidermy (TEN), niektóre z nich były śmiertelne. W przypadku wystąpienia objawów ME, SSJ lub TEN (np. postępujące wysypki na skórze, często z pęcherzami lub zaangażowaniem błon śluzowych), należy zaprzestać leczenia sunitinibem. W przypadku podejrzenia rozpoznania SSJ lub TEN nie należy ponownie rozpoczynać leczenia sunitinibem.

Zespół nekrotyczny, w tym przypadki śmiertelne, został zarejestrowany u pacjentów otrzymujących sunitinib, w tym zaangażowanie okolicy krocza i tworzenie przetok. Należy zaprzestać stosowania leku Visutin pacjentom, u których rozwija się zespół nekrotyczny.

Zespół odwrotnej leukoencefalopatii tylnej części mózgu.

Zgłaszano przypadki zespołu odwrotnej leukoencefalopatii tylnej części mózgu (ZOLT) u < 1 % pacjentów, niektóre z nich były śmiertelne. U pacjentów może występować nadciśnienie tętnicze, ból głowy, obniżenie aktywności, zaburzenia funkcji poznawczych i utratę wzroku, w tym ślepotę korową. Do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego. Należy zawiesić stosowanie leku do ustąpienia stanu. Bezpieczeństwo ponownego stosowania leku u pacjentów z ZOLT jest nieznane.

Dysfunkcja tarczycy.

Zalecane jest laboratoryjne oznaczenie funkcji tarczycy na poziomie wyjściowym; pacjenci z hipotyreozą lub hipertrzeozą powinni otrzymać leczenie zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem stosowania leku Visutin. Stan wszystkich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów dysfunkcji tarczycy, w tym hipotyreozę, hipertrzeozę i zapalenie tarczycy, na początku i w trakcie leczenia sunitinibem. Pacjenci z objawami wskazującymi na dysfunkcję tarczycy powinni poddać się laboratoryjnemu monitorowaniu funkcji tarczycy i otrzymać leczenie zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie potrzeby rozpocząć i/lub skorygować terapię w przypadku dysfunkcji tarczycy.

Przypadki hipertrzeozy (niektóre z nimi towarzyszyły hipotyreozie) zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji.

Hipoglikemia.

Sunitinib może powodować objawową hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności lub wymagać hospitalizacji. Hipoglikemia wystąpiła w badaniach klinicznych u 2 % pacjentów otrzymujących sunitinib w celu leczenia postępującej RCC (badanie 3) i GIST (badanie 1) oraz u około 10 % pacjentów otrzymujących sunitinib w celu leczenia PRCC (badanie 6). W badaniu terapii adjuwantowej RCC u pacjentów otrzymujących leczenie sunitinibem nie obserwowano hipoglikemii. W przypadku stosowania sunitinibu w leczeniu PRCC u wszystkich pacjentów z hipoglikemią nie obserwowano anomalii w homeostazie glukozy. Obniżenie poziomu glukozy we krwi może być większe u pacjentów z cukrzycą. Należy regularnie sprawdzać poziom glukozy we krwi na początku leczenia, regularnie w trakcie i po zaprzestaniu leczenia sunitinibem. Należy również rozważyć kwestię konieczności skorygowania dawki leków przeciwdiabeticznych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.

Nekroza żuchwy (NŻ).

Nekroza żuchwy (NŻ) obserwowana była w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji u pacjentów otrzymujących sunitinib. Jednoczesny wpływ innych czynników ryzyka, takich jak stosowanie bisfosfonianów lub choroby zębów/inwazyjne procedury stomatologiczne, może zwiększyć ryzyko NŻ. Należy rozważyć możliwość profilaktycznego badania stomatologicznego i leczenia przed rozpoczęciem stosowania leku Visutin. Pacjentom należy udzielić zaleceń dotyczących odpowiedniej higieny jamy ustnej. Przy możliwosci zawiesić stosowanie sunitinibu co najmniej na 3 tygodnie przed zaplanowaną operacją stomatologiczną lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi. W miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur stomatologicznych podczas leczenia sunitinibem, szczególnie u pacjentów otrzymujących leczenie dożylne bisfosfonianami. Zaprzestać leczenia sunitinibem w przypadku rozwoju NŻ do całkowitego gojenia się.

Utrudnione gojenie ran.

Podczas leczenia sunitinibem obserwowano przypadki utrudnionego gojenia ran (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy zawiesić stosowanie Visutin co najmniej na 3 tygodnie. Nie należy stosować leku co najmniej przez 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i odpowiednim gojeniu rany. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania leku Visutin po usunięciu powikłań związanych z gojeniem rany nie zostało ustalone.

Toxyczność dla płodu i zarodka.

Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania sunitinibu, lek ten może powodować szkodę płodowi podczas stosowania u ciężarnych kobiet. Podanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do teratogenności, odpowiednio około 5,5 i 0,3 razy większej niż AUC przy zalecanych dawkach dobowych (RDD) 50 mg/dzień. Należy ostrzec ciężarne kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznego środka zapobiegania ciąży podczas leczenia sunitinibem i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Visutin u dzieci nie zostały ustalone. Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

Spośród 825 pacjentów z GIST lub przerzutową RCC, którzy otrzymywali sunitinib w badaniach klinicznych, 277 pacjentów (34 %) miało 65 lat lub więcej. W badaniu PRCC 22 pacjentów (27 %), którzy otrzymywali sunitinib, miało 65 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku między młodszych a starszych pacjentów. Spośród 158 pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, którzy otrzymywali sunitinib/placbo jako terapię adjuwantową RCC, współczynnik ryzyka przeżycia bez objawów choroby wynosił 0,59 (95 % CI: 0,36; 0,95). Spośród chorych w wieku 65 lat lub więcej, którzy otrzymywali sunitinib/placbo jako terapię adjuwantową RCC, u 50 pacjentów (16 %) z grupy leku sunitinib obserwowano działanie niepożądane 3–4 stopnia w porównaniu z 15 pacjentami (5 %) z grupy placebo.

Niewydolność wątroby.

Podczas stosowania leku Visutin pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby klasy A lub B według klasyfikacji Childa-Pugh nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Sunitinib i jego główny metabolit są metabolizowane głównie w wątrobie. Ekspozycje systemowe po dawce pojedynczej sunitinibu były podobne u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Nie badano stosowania leku Visutin u chorych z ciężkimi (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby. Z badań z udziałem chorych na raka wykluczono pacjentów z ALT lub AST >2,5×NGN lub przy przerzutach do wątroby – >5,0×NGN.

Niewydolność nerek.

Podczas stosowania leku Visutin pacjentom bez dializy z łagodnymi (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowanymi (CLcr 30–<50 ml/min) lub ciężkimi (CLcr <30 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki początkowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U pacjentów z niewydolnością nerek terminalnej poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednak ekspozycja na sunitinib jest o 47 % niższa u pacjentów z niewydolnością nerek terminalnej poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dlatego kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane do 2 razy, biorąc pod uwagę bezpieczeństwo i tolerancję.

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitinibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom, u których rozwija się niezrozumiałe osłabienie lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się pomiar stężenia amoniaku we krwi i odpowiednie leczenie kliniczne.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Informacja o ryzyku.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach i mechanizm działania sunitinib może powodować szkodę płodowi podczas stosowania u ciężarnych kobiet (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie ma żadnych danych dotyczących ciężarnych kobiet informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniu rozwoju i toksyczności rozrodczej na zwierzętach doustne stosowanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do efektów teratogennych (wad rozwojowych embrionalnych, twarzowo-czaszkowych i szkieletowych), które były odpowiednio 5,5 i 0,3 razy większe w porównaniu z takimi przy skojarzonym AUC (skojarzone narażenie systemowe na sunitinib i jego aktywny metabolit) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 50 mg. Należy ostrzec ciężarne kobiety i kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Oczekiwane tło ryzyka wystąpienia głównych wad wrodzonych i poronień dla wymienionych grup jest nieznane. Wszystkie ciężarne kobiety mają tło ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków. Jednak szacuje się, że tło ryzyka głównych wad wrodzonych w ogólnej populacji w Stanach Zjednoczonych (USA) wynosi 2–4 %, a poronień – 15–20 % z klinicznie potwierdzonych ciąż.

Okres karmienia piersią.

Nie ma informacji o obecności sunitinibu i jego metabolitów w mleku matki człowieka. Sunitinib i jego metabolity wydzielane były do mleka szczurów w stężeniach do 12 razy wyższych niż w osoczu krwi. Ze względu na potencjalną możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w wyniku stosowania sunitinibu, kobietom karmiącym piersią nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania leku Visutin i co najmniej przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Badanie w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny przejść badanie na ciążę przed rozpoczęciem stosowania leku Visutin.

Kontracepcja.

Kobiety. Należy poradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznego środka zapobiegania ciąży podczas leczenia sunitinibem i co najmniej przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni. Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach należy poradzić pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznego środka zapobiegania ciąży podczas leczenia sunitinibem i przez 7 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki.

Niepłodność.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona w wyniku leczenia sunitinibem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Lek ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy ostrzec o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy podczas leczenia sunitinibem.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka w przypadku GIST i zaawansowanego RCC.

Zalecana dawka leku Visutin w przypadku GIST i zaawansowanego RCC wynosi 50 mg doustnie 1 raz na dobę według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Visutin można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zalecana dawka w terapii adiuwantnej RCC.

Zalecana dawka leku Visutin w terapii adiuwantnej RCC wynosi 50 mg doustnie 1 raz na dobę według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) przez dziewięć cykli po 6 tygodni. Visutin można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zalecana dawka w NSCLC.

Zalecana dawka leku Visutin w NSCLC wynosi 37,5 mg doustnie 1 raz na dobę aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Visutin można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Modyfikacja dawki.

Przerwanie i/lub modyfikacja dawki z zwiększeniem lub zmniejszeniem o 12,5 mg w zależności od indywidualnej bezpieczeństwa i tolerancji. Maksymalna dawka stosowana w badaniu NSCLC wynosiła 50 mg na dobę. W badaniu terapii adiuwantnej RCC minimalna stosowana dawka wynosiła 37,5 mg na dobę.

Silne inhibitory CYP3A4.

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Visutin z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Visutin do minimalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) do 37,5 mg doustnie raz na dobę według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 25 mg doustnie raz na dobę w przypadku NSCLC.

Silne induktory CYP3A4.

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Visutin z silnym induktorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki leku Visutin do maksymalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) do 87,5 mg doustnie raz na dobę według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 62,5 mg doustnie raz na dobę w przypadku NSCLC. Jeśli dawkę zwiększono, należy uważnie obserwować występowanie objawów działań niepożądanych (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednakże, ze względu na zmniejszoną ekspozycję na lek u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, dawkę można stopniowo zwiększać nie więcej niż dwukrotnie na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Aby otworzyć opakowanie blisterowe, odłóż pojedynczą dawkę leku wzdłuż linii perforacji. Następnie odłóż folię z blistera i wyjmij kapsułkę. Nie naciskaj na kapsułkę przez folię, ponieważ może to spowodować jej uszkodzenie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Visutin u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania. Te przypadki były związane z działaniami niepożądanymi zgodnymi z znanym profilem bezpieczeństwa sunytynibu lub bez działań niepożądanych. Zanotowano celowe przedawkowanie w wyniku przyjęcia 1500 mg sunytynibu w trakcie próby samobójczej bez wystąpienia działania niepożądanego. W badaniach przedklinicznych śmiertelność obserwowano już po podaniu 5 dawek dobowych 500 mg/kg (3000 mg/m²) u szczurów. Przy tej dawce objawy toksyczności obejmowały zaburzenia koordynacji mięśni, drżenie głowy, hipokinezę, wydzielanie z oczu, piloerekcję oraz zaburzenia przewodu pokarmowego. Śmiertelność i podobne objawy toksyczności obserwowano również po podawaniu mniejszych dawek przez dłuższy okres czasu.

Leczenie. Leczenie przedawkowania sunytynibem powinno obejmować ogólne środki wspierające. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie lekiem Visutin. Jeśli istnieją wskazania, usuwanie nieabsorbowanego leku powinno być osiągnięte poprzez wywołanie wymiotów lub przemywanie żołądka.

Reakcje niepożądane.

Najważniejsze poważne reakcje niepożądane (w tym zakończone śmiertelnie), związane z zastosowaniem suktynibu, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienie przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, z guza, z dróg moczowych lub mózgu). Do najczęstszych reakcji niepożądanych dowolnego stopnia (obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerek, guzami przewodu pokarmowego i postępującymi nowotworami tkanek miękkich) należą: spadek apetytu, zaburzenia wrażenia smaku, nadciśnienie tętnicze, osłabienie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, stomatyt, wzdęcia, wymioty), zabarwienie skóry oraz zespół erytrodyzestezji podeszwowo-palców rąk. W miarę dalszego leczenia nasilenie tych objawów może się zmniejszać. Podczas leczenia może rozwinąć się hipotyreozę. Do częstych reakcji niepożądanych związanym z lekiem należą zaburzenia układu krwiotwórczego (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia).

Do zdarzeń zakończonych śmiercią, które uznano za możliwe powiązane z suktynibem, należą: niewydolność wielonarządowa, rozsiane wewnątrzustawowe krzepnięcie, krwawienie do otrzewnej, niewydolność nadnerczy, napięciowe zapalenie opłucnej, wstrząs i nagła śmierć.

Poniżej przedstawiono listę reakcji niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, przerzutowym rakiem komórkowym nerek i postępującymi nowotworami tkanek miękkich. Informacje o tych reakcjach niepożądanych pochodzą ze zsumowanych danych dotyczących 7115 pacjentów. Reakcje niepożądane są podane według układów narządów, częstości i stopnia nasilenia (zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE). Lista obejmuje również reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych w okresie pozarejestracyjnym. W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Częstość określa się jako bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Reakcje niepożądane zarejestrowane w badaniach klinicznych:

Infekcje i inwazje.

Często: infekcje wirusowe^a, choroby układu oddechowego^b*, zakażenie^c, infekcje grzybicze^d, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry^e (w tym flegmona), sepsa^f*. Rzadko: faszcyt gangrenozny*, infekcje bakteryjne^g.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia.

Często: limfopenia.

Rzadko: pancytopenia.

Bardzo rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa^h*.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu endokrynnego.

Bardzo często: hipotyreozę.

Rzadko: nadczynność tarczycy.

Bardzo rzadko: zapalenie tarczycy.

Zaburzenia metabolizmu i trawienia.

Bardzo często: spadek apetytuⁱ.

Często: odwodnienie, hipoglikemia.

Rzadko: zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne.

Bardzo często: bezsenność.

Często: depresja.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia wrażenia smaku^j.

Często: neuropatia obwodowa, parestezje, hipestezja, hiperstezja.

Rzadko: krwawienie do wnętrza czaszki*, udar*, przejściowy atak niedokrwienny. Bardzo rzadko: zespół odwracalnej encefalopatii tylnej*.

Nieznana częstość: encefalopatia hiperamonemiczna.

Zaburzenia narządu wzroku.

Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierna łzawość.

Zaburzenia serca.

Często: niedokrwienie mięśnia sercowego^k*, zmniejszenie frakcji wyrzutowej^l.

Rzadko: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego^m*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wypływ do osierdzia, wydłużenie odcinka QT na EKG. Bardzo rzadko: niewydolność lewej komory*, tachykardia komorowa typu „pistoletowy obrót”.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, hiperemia.

Rzadko: krwawienie z guza*.

Nieznana częstość: aneurysmy i rozwarstwienie tętnicy*.

Zaburzenia narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel.

Często: zakrzepica tętnicy płucnej*, wypływ do opłucnej*, krwioplucie, duszność podczas wysiłku, ból w jamie ustnej i gardleⁿ (również w gardle i krtani), zatkany nos, suchość błony śluzowej nosa.

Rzadko: krwawienie płucne*, niewydolność oddechowa*.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Bardzo często: stomatyt, ból brzucha^p, wymioty, biegunka, wzdęcia, nudności, zaparcia. Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia brzucha, dyskomfort brzucha, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenia w jamie ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, hemoroidy, ból języka, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, meteorystm, dyskomfort w jamie ustnej, odbijanie.

Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego (i jelitowa)^q*, zapalenie trzustki, przetoka odbytnicy, zapalenie okrężnicy**.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.

Rzadko: niewydolność wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego^r*, zaburzenia funkcji wątroby.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych.

Bardzo często: zmiana koloru skóry^s, zespół erytrodyzestezji podeszwowo-palców rąk, wysypka^t, zmiana koloru włosów, suchość skóry.

Często: łuszczenie się skóry, reakcje skórne^u, egzema, pęcherze, zaczerwienienie, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenia skóry, hiperkeratoza, zapalenie skóry, uszkodzenia paznokci^v. Rzadko: wielopostaciowy rumień*, zespół Stevensa-Johnsona*, piodermia gangrenozna, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Zaburzenia układu kostno-mięśniowego i tkanek łącznych.

Bardzo często: ból kończyn, artalgia, ból pleców.

Często: ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni.

Rzadko: martwica żuchwy, przetoka*.

Bardzo rzadko: rabdomioliza*, miopatia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych.

Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, kolor moczycy, białkomocz. Rzadko: krwawienie z dróg moczowych.

Bardzo rzadko: zespół nerczny.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania.

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej, zwiększone zmęczenie^w (i osłabienie ogólne), obrzęk^x (obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy), gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, ból, choroba typu grypy, dreszcze.

Rzadko: zaburzenia gojenia ran.

Badania laboratoryjne.

Często: spadek masy ciała, spadek liczby białych krwinek, wzrost poziomu lipazy, spadek liczby płytek krwi, spadek poziomu hemoglobiny, wzrost poziomu amylazy^y, wzrost poziomu AST, wzrost poziomu ALT, wzrost poziomu kreatyniny we krwi, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi. Rzadko: wzrost poziomu kreatynofosfokinazy we krwi, wzrost poziomu hormonu tyreotropowego we krwi.

* W tym przypadki śmiertelne.

Połączono następujące terminy:

a Zapalenie gardła i nosa oraz opryszczka jamy ustnej.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcje dróg oddechowych. c Zakażenie, zakażenie kończyn, zakażenie odbytnicy, zakażenie dziąseł, zakażenie wątroby, zakażenie trzustki, zakażenie krocza, zakażenie okołoodbytnicze, zakażenie odbytnicze, zakażenie podskórne i zakażenie zęba. d Kandydoza jamy ustnej i przełyku.

e Celulit i infekcje skóry.

f Sepsa i szok septyczny.

g Zakażenie jamy brzusznej, sepsa brzuszna, zapalenie zatok i osteomielit.

h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowe małopłytkowe purpura i zespół hemolityczno-mocznicowy.

i Spadek apetytu i anoreksja.

j Zmiany wrażenia smaku, utrata wrażenia smaku i zaburzenia wrażenia smaku.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, zamknięcie tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Zmniejszenie/odchylenie od normy frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowy zawał mięśnia sercowego.

n Ból w jamie ustnej i gardle, ból w gardle i krtani.

o Stomatyt i aftowy stomatyt.

p Ból brzucha, ból w dolnym i górnym odcinku brzucha.

q Perforacja przewodu pokarmowego i jelitowa.

** Zapalenie okrężnicy i zapalenie okrężnicy ischemicznej.

r Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

s Żółtaczka skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

t Dermatyt przypominający łuszczycę, wysypki egzfoliatywne, wysypki, wysypki rumieniowe, wysypki folikularne, wysypki uogólnione, wysypki makularne, wysypki makulopapularne, wysypki pączkowe i wysypki z świądem.

u Reakcje skórne i choroby skóry.

v Uszkodzenia paznokci i zmiana koloru paznokci.

w Zmęczenie i osłabienie.

x Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

y Wzrost poziomu amylazy.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

Infekcje i inwazje. Zgłoszono przypadki ciężkich infekcji (na tle neutropenii i bez niej), w tym zakończone śmiercią. Zgłoszono przypadki faszcytu gangrenoznego, w tym jamy brzusznej, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. O zmniejszeniu absolutnej liczby neutrofili 3 i 4 stopnia ciężkości zgłoszono odpowiednio u 10 % i 1,7 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 16 % i 1,6 % pacjentów w badaniu fazy 3 RCC oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 NET. Spadek liczby płytek krwi 3 i 4 stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów w badaniu fazy 3 mRCC oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów w badaniu fazy 3 NET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłoszono krwawienia u 18 % pacjentów przyjmujących suktynib w badaniu fazy 3 GIST, w porównaniu do 17 % pacjentów przyjmujących placebo. U 39 % pacjentów przyjmujących suktynib w leczeniu wcześniej nieleczonych RCC zaobserwowano krwawienia w porównaniu do 11 % pacjentów przyjmujących interferon-α (IFN-α). U 17 (4,5 %) pacjentów przyjmujących suktynib, w porównaniu do 5 (1,7 %) pacjentów przyjmujących IFN-α, zaobserwowano krwawienia 3 stopnia lub wyższego. U 26 % pacjentów z tych, którzy przyjmowali suktynib w leczeniu opornych na cytokiny RCC, zaobserwowano krwawienia. O krwawieniach, z wyjątkiem krwawienia z nosa, zgłoszono u 21,7 % pacjentów przyjmujących suktynib w badaniu fazy 3 NET, w porównaniu do 9,85 % pacjentów przyjmujących placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W badaniach klinicznych u około 2 % pacjentów z GIST zaobserwowano krwawienia z guza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zaobserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu endokrynnego. Zgłoszono reakcję niepożądaną w postaci hipotyreozę u 7 pacjentów (4 %) przyjmujących suktynib w dwóch badaniach opornych na cytokiny RCC; u 61 pacjentów (16 %) przyjmujących suktynib oraz u 3 pacjentów (<1 %) w grupie IFN-α w badaniu wcześniej nieleczonych RCC.

Ponadto, wzrost poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) zaobserwowano u 4 pacjentów z opornymi na cytokiny RCC (2 %). Ogólnie, 7 % pacjentów z RCC miało dane kliniczne lub laboratoryjne dotyczące hipotyreozę rozwijającej się podczas leczenia. Nabyta hipotyreozę zaobserwowano u 6,2 % pacjentów z GIST przyjmujących suktynib, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. W badaniu fazy 3 NET hipotyreozę zarejestrowano u 6 pacjentów (7,2 %) przyjmujących suktynib oraz u 1 pacjenta (1,2 %) przyjmującego placebo. W dwóch badaniach u kobiet z rakiem piersi prowadzono prospektywne monitorowanie funkcji tarczycy. Suktynib nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu hipotyreozę zarejestrowano u 15 kobiet (13,6 %) przyjmujących suktynib oraz u 3 (2,9 %) kobiet przyjmujących standardowe leczenie. Wzrost poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 1 (0,9 %) kobiety przyjmującej suktynib i nie zaobserwowano u kobiet przyjmujących standardowe leczenie. Nie zgłaszano nadczynności tarczycy u kobiet przyjmujących suktynib i u 1 (1,0 %) kobiety przyjmującej standardowe leczenie. W innym badaniu hipotyreozę zaobserwowano u 31 (13 %) kobiet przyjmujących suktynib oraz u 2 (0,8 %) kobiet przyjmujących kapacytabinę. Wzrost TSH we krwi zarejestrowano u 12 (5 %) kobiet przyjmujących suktynib i nie zaobserwowano u kobiet przyjmujących kapacytabinę. Nadczynność tarczycy zaobserwowano u 4 (1,7 %) kobiet przyjmujących suktynib i nie zaobserwowano u kobiet przyjmujących kapacytabinę. Spadek poziomu TSH we krwi zaobserwowano u 3 (1,3 %) kobiet przyjmujących suktynib i nie zaobserwowano u kobiet z grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T4 zaobserwowano u 2 (0,8 %) kobiet przyjmujących suktynib oraz u 1 (0,4 %) kobiety z grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T3 zaobserwowano u 1 (0,8 %) kobiety przyjmującej suktynib i nie zaobserwowano u kobiet z grupy kapacytabiny. Wszystkie reakcje ze strony tarczycy były 1–2 stopnia ciężkości (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia metabolizmu i trawienia. U pacjentów z NET zaobserwowano wyższą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z przerzutowym RCC i guzem przewodu pokarmowego. Jednak większość tych reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych uznano za niepowiązane z badanym leczeniem.

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniach klinicznych suktynibu i w okresie pozarejestracyjnym otrzymano niewiele doniesień (<1 %), niektóre zakończone śmiercią, o pacjentach z napadami padaczkowymi i danymi radiologicznymi wskazującymi na zespół odwracalnej encefalopatii bocznej. Napady padaczkowe obserwowano u pacjentów z lub bez danych radiologicznych o przerzutach do mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia serca. W badaniach klinicznych zgłoszono zmniejszenie EFWS ≥20 % i poniżej dolnej granicy normy u około 2 % pacjentów z GIST przyjmujących suktynib, u 4 % pacjentów z opornymi na cytokiny RCC i u 2 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Te odchylenia EFWS nie są postępujące i często poprawiają się w trakcie kontynuacji leczenia. W badaniu wcześniej nieleczonych RCC u 27 % pacjentów przyjmujących suktynib i u 15 % pacjentów przyjmujących IFN-α zaobserwowano zmniejszenie poziomu EFWS poniżej dolnej granicy normy. U dwóch pacjentów (<1 %) przyjmujących suktynib zdiagnozowano CHF.

U pacjentów z GIST zaobserwowano niewydolność serca, CHF lub niewydolność lewej komory: u 1,2 % – w grupie przyjmujących suktynib, u 1 % – w grupie placebo. W głównym badaniu fazy 3 GIST (N=312) zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią, związane z lekiem, zaobserwowano u 1 % pacjentów w każdej grupie badawczej (w grupach suktynibu i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z opornymi na cytokiny RCC u 0,9 % chorych zaobserwowano śmiertelny zawał mięśnia sercowego związany z lekiem, a w badaniu fazy 3 u chorych z wcześniej nieleczonym RCC 0,6 % z grupy IFN-α i 0 % z grupy suktynibu miały zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią. W badaniu fazy 3 NET 1 (1 %) pacjent przyjmujący suktynib miał śmiertelną niewydolność serca związaną z lekiem.

Zaburzenia naczyniowe.

Nadciśnienie tętnicze.

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nadciśnienie tętnicze. Dawkę suktynibu zmniejszano lub tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów, u których zaobserwowano nadciśnienie tętnicze. U żadnego z tych pacjentów nie odstawiono ostatecznie suktynibu. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg) zaobserwowano u 4,7 % pacjentów z nowotworami litymi. Nadciśnienie tętnicze zaobserwowano u około 33,9 % pacjentów przyjmujących suktynib w leczeniu wcześniej nieleczonych RCC, w porównaniu do 3,6 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze zaobserwowano u 12 % pacjentów wcześniej nieleczonych i u <1 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zarejestrowano u 26,5 % pacjentów przyjmujących suktynib w badaniu fazy 3 NET, w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących placebo. O ciężkim nadciśnieniu tętniczym zgłoszono u 10 % pacjentów z NET przyjmujących suktynib i u 3 % pacjentów z grupy placebo.

Zakrzepica żylna.

W badaniach klinicznych GIST i RCC zgłoszono reakcje w postaci zakrzepicy żył, związane z lekiem, u około 1,0 % pacjentów z nowotworami litymi przyjmujących suktynib.

W badaniu fazy 3 GIST przypadki zakrzepicy żył zaobserwowano u 7 pacjentów (3 %) przyjmujących suktynib i nie zaobserwowano u żadnego pacjenta z grupy placebo; 5 z 7 pacjentów miało zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) 3 stopnia i 2 – 1 lub 2 stopnia. 4 z tych 7 pacjentów z GIST przerwało leczenie po pierwszym przypadku ZŻG. 13 pacjentów (3 %) przyjmujących suktynib w badaniu fazy 3 wcześniej nieleczonych RCC oraz 4 pacjentów (2 %) z dwóch badań opornych na cytokiny RCC zgłosiło zakrzepicę żył. 9 z tych pacjentów miało zakrzepicę tętnicy płucnej: 1 pacjent – 2 stopnia i 8 pacjentów – 4 stopnia. 8 z tych pacjentów miało ZŻG: 1 pacjent – 1 stopnia, 2 pacjenci – 2 stopnia, 4 pacjenci – 3 stopnia i 1 pacjent – 4 stopnia. 1 pacjent z zakrzepicą tętnicy płucnej w badaniu opornych na cytokiny RCC przerwał terapię.

U pacjentów z wcześniej nieleczonym RCC przyjmujących IFN-α zarejestrowano 6 (2 %) przypadków zakrzepicy żył: u 1 pacjenta (<1 %) zaobserwowano ZŻG 3 stopnia, a u 5 pacjentów (1 %) – zakrzepicę tętnicy płucnej 4 stopnia.

Zgłoszono zakrzepicę żył u 1 (1,2 %) pacjenta z grupy suktynibu i u 5 (6,1 %) pacjentów z grupy placebo w badaniu fazy 3 NET. 2 pacjentów z grupy placebo miało ZŻG: 1 pacjent – 2 stopnia i 1 pacjent – 3 stopnia.

W rejestracyjnych badaniach klinicznych GIST, RCC, NET nie zgłoszono przypadków zakończonych śmiercią. Przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

Przypadki zakrzepicy tętnicy płucnej zaobserwowano u około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z RCC przyjmujących suktynib w badaniach fazy 3. U pacjentów z NET przyjmujących suktynib w badaniu fazy 3 nie zgłoszono zakrzepicy tętnicy płucnej. Rzadkie przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

Pacjenci z zakrzepicą tętnicy płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli wykluczeni z klinicznych badań suktynibu.

U chorych przyjmujących suktynib w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy 3 zaburzenia płucne (duszność, wypływ do opłucnej, zakrzepica tętnicy płucnej lub obrzęk płuc) zarejestrowano u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z RCC i 12 % pacjentów z NET.

U około 22,2 % pacjentów z nowotworami litymi, w tym GIST i RCC, przyjmujących suktynib w badaniach klinicznych zaobserwowano zaburzenia płucne.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Zapalenie trzustki obserwowano rzadko (<1 %) u pacjentów przyjmujących suktynib w leczeniu GIST lub RCC. W badaniu fazy 3 NET nie zgłoszono zapalenia trzustki związanego z lekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zgłoszono przewodowe krwawienia zakończone śmiercią u 0,98 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy 3 GIST.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Zgłoszono przypadki zaburzeń funkcji wątroby, które mogą obejmować odchylenia wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Zaobserwowano przypadki piodermii gangrenoznej, które zazwyczaj były odwracalne po odstawieniu leczenia suktynibem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu kostno-mięśniowego i tkanek łącznych. Zgłoszono przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z nich towarzyszyła ostra niewydolność nerek. Pacjentom z objawami toksyczności mięśni należy udzielać pomocy zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.

Zgłoszono przypadki powstawania przetok (fistul), czasem związanych z martwicą i regresją guza, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do śmierci. U pacjentów przyjmujących leczenie suktynibem opisano przypadki rozwoju ONJ, głównie w przypadku obecności czynników ryzyka rozwoju ONJ (w szczególności wpływ wewnątrzwennie podawanych bisfosfonianów i/lub obecność w wywiadzie chorób zębów wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania laboratoryjne. Dane pochodzące z badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) leku w dawkach przekraczających zalecaną dawkę dla człowieka wykazały, że suktynib może hamować proces repolaryzacji potencjału serca (np. wydłużenie odcinka QT).

Wydłużenie QTc powyżej 500 ms obserwowano u 0,5 %, a zmiany w stosunku do wartości początkowych powyżej 60 ms obserwowano u 1,1 % z 450 pacjentów z nowotworami litymi; oba te parametry uznano za potencjalnie istotne zmiany. Suktynib w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne wydłuża QTcF (QT skorygowany wg wzoru Frederici).

Wydłużenie QTc badano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium. Wyniki tego badania wykazały, że suktynib wpływał na QTc (określone jako średnia zmiana skorygowana za pomocą placebo >10 ms z 90 % CI, górna granica >15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) z wykorzystaniem metody korekty zerowej w ciągu doby i przy stężeniu przekraczającym terapeutyczne (dzień 9), z wykorzystaniem obu metod korekty zerowej. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano QTc >500 ms. Choć wpływ na QTcF obserwowano w dniu 3 po 24 godzinach od podania dawki (tj. przy stężeniu terapeutycznym w osoczu, oczekiwanym po zalecanej dawce początkowej 50 mg) z wykorzystaniem metody korekty zerowej w ciągu doby, kliniczne znaczenie tego wniosku jest niejasne.

Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie ani u pacjentów randomizowanych (ITT) nie zaobserwowano wydłużenia QTc uznawanego za ciężkie (tj. ≥3 stopnia według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE], wersja 3.0). Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej QTcF (skorygowanego wg wzoru Frederici) wynosiła 9 ms (90 % CI: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w stosunku do wartości początkowej QTcF wynoszącą 5,6 ms. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano wpływu na QTc przekraczającego 2 stopnie (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Długoterminowa bezpieczność podczas leczenia RCC.

Długoterminową bezpieczność suktynibu u pacjentów z RCC analizowano w 9 ukończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych w trybach terapii pierwszego rzutu, leczenia opornego na bevacizumab i leczenia opornego na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) przyjmowało leczenie od 2 do 6 lat. U 807 pacjentów przyjmujących długotrwałe leczenie suktynibem większość zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem rozwijała się początkowo w pierwszych 6 miesiącach – 1 roku, a następnie pozostawała stabilna lub ich częstość zmniejszała się z czasem, z wyjątkiem hipotyreozę, która stopniowo postępowała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6-letniego okresu. Długotrwałe leczenie suktynibem nie było związane z nowymi typami zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem.

Dzieci.

Przeprowadzono badanie fazy I dotyczące doustnego stosowania suktynibu z eskalacją dawki z udziałem 35 pacjentów, z których 30 to dzieci (wiek od 3 do 17 lat) i 5 to młodzi dorośli (wiek od 18 do 21 lat) z opornymi nowotworami litymi, z których większość miała pierwotną diagnozę guza mózgu. U wszystkich uczestników badania zaobserwowano reakcje niepożądane, a u pacjentów, którzy wcześniej stosowali antybiotyki antybiotykowe lub byli napromieniani w okolicy serca, większość reakcji była ciężka (toksyczność ≥3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstsze reakcje niepożądane to toksyczność przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększone zmęczenie, wzrost poziomu ALT. Ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony serca było wyższe u dzieci, które wcześniej były napromieniane w okolicy serca i stosowały antybiotyki antybiotykowe, w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla tej grupy pacjentów nie ustalono maksymalnej dawki tolerowanej suktynibu ze względu na toksyczność ograniczającą dawkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dla grupy pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali antybiotyków antybiotykowych ani nie byli napromieniani w okolicy serca, ustalono maksymalną dawkę tolerowaną.

Leczenie adjuwantowe RCC.

Bezpieczeństwo stosowania suktynibu oceniano w badaniu S-TRAC, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo, w którym pacjenci po nefrektomii z powodu RCC przyjmowali suktynib 50 mg na dobę (N=306) według schematu 4/2 lub placebo (N=304). Średni czas leczenia wynosił 12,4 miesiąca (zakres: 0,13–14,9) dla suktynibu i 12,4 miesiąca (zakres: 0,03–13,7) dla placebo. Odstawienie leku z powodu reakcji niepożądanej miało miejsce u 28 % pacjentów przyjmujących suktynib i u 6 % pacjentów przyjmujących placebo. Reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku u >2 % pacjentów obejmują zespół erytrodyzestezji podeszwowo-palców rąk i zmęczenie/osłabienie. Przerwanie stosowania leku obserwowano u 54 %, a zmniejszenie dawki – u 46 % pacjentów przyjmujących suktynib.

W Tabeli 7 podsumowano reakcje niepożądane w badaniu S-TRAC.

Tabela 7

Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniu S-TRAC u ≥10 % pacjentów z RCC przyjmujących suktynib i częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo* w badaniu S-TRAC.

* Ogólne kryteria terminologii dotyczące działań niepożądanych (CTCAE), wersja 3.0.

Skróty: DN – działania niepożądane; N – liczba pacjentów; NKK – nowotwór komórkowy nerek.

a W tym obrzęk miejscowy, obrzęk twarzy, powiek, obszaru wokół oczu, obrzęk twarzy i oczu.

b W tym zapalenie błony śluzowej, aftowy owrzodzenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, języka, ból gardła i jamy ustnej.

c W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha oraz ból górnej części brzucha.

d W tym nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie skurczowe, podwyższone ciśnienie rozkurczowe oraz kryz nadciśnieniowy.

e W tym zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, wysypkę z łuszczynami, wysypkę narządów płciowych, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, ogólnoustrojową wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę makularną i grudkową, wysypkę grudkową oraz wysypkę z świądem.

f W tym agewzję, hipogewzję i dizeuzję.

g W tym krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, kaszel krwią, krwawienie z odbytu, krwawienie z górnych odcinków przewodu pokarmowego, hematurię.

Działania niepożądane stopnia 4 u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały zespół dłoniowo-stopy (1%), zmęczenie (<1%), ból brzucha (<1%), stomatyt (<1%) oraz gorączkę (<1%). Działania niepożądane stopnia 4 u pacjentów otrzymujących placebo obejmowały osłabienie (<1%) oraz nadciśnienie tętnicze (<1%).

Zmiany laboratoryjne stopnia 3–4 występujące u ≥2% pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały neutropenię (13%), trombocytopenię (5%), leukopenię (3%), limfopenię (3%), podwyższone ALAT (2%), podwyższone ASPAT (2%), hiperglikemię (2%) oraz hiperkaliemię (2%).

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka danego leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres przydatności do użycia. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym lub po 10 kapsułek w blistrze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Síntesis España, S.L.

oraz

Síntesis B.V.

Miejsce położenia producentów oraz adresy siedzib prowadzących działalność.

Ulica C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania

oraz

Microweg 22, Nijmegen, 6545 SM, Holandia.