Vazilip®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO LEKU Vazilip® (Vasilip®)

Skład:

substancja czynna: symwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg lub 20 mg symwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia prażelatynizowana, butylohydroksyanizol (E 320), kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: hydroksypropyloceluloza, talk, glikol propylenowy, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, nieco dwuwypukłe, białe, powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATX C10AA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Po przyjęciu doustnym symwatyna, jako nieaktywny lakton, ulega w wątrobie hydrolizie do odpowiadającej aktywnej formy kwasu beta-hydroksykwasowego, która wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A reduktazę). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian (początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu).

Stwierdzono, że symwatyna obniża zarówno normalne, jak i podwyżyszone stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Lipoproteiny o niskiej gęstości powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są głównie katabolizowane przez receptory LDL o wysokiej powinowactwie. Mechanizm obniżania stężenia LDL przez symwatyne może być związany zarówno ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu VLDL (apoB-VLDL), jak i z indukcją receptorów LDL, co prowadzi do ograniczenia produkcji oraz zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL (apoB-LDL). Ponadto, przy stosowaniu symwatyne znacząco obniża się poziom apolipoproteiny B. Symwatyna umiarkowanie również zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) i obniża poziom trójglicerydów w osoczu krwi. W wyniku tych zmian zmniejszają się stosunki całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.

Farmakokinetyka.

Symwatyna – nieaktywny lakton, in vivo łatwo ulega hydrolizie, tworząc silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy w formie kwasu beta-hydroksykwasowego. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu krwi człowieka jest bardzo niska.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Wchłanianie

Symwatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnej ekstrakcji w wątrobie przy pierwszym przejściu. Ekstrakcja w wątrobie zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Po przyjęciu doustnym symwatyne obecność kwasu beta-hydroksykwasowego w krążeniu ogólnoustrojowym wynosi mniej niż 5 % dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu krwi osiągane jest około 1–2 godziny po przyjęciu symwatyne. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku.

Badania farmakokinetyczne dotyczące przyjęcia jednej lub wielu dawek symwatyne wykazały, że po wielokrotnym przyjmowaniu leku nie dochodzi do jego kumulacji.

Rozkład

Łączenie symwatyne i jego aktywnych metabolitów z białkami osocza krwi wynosi ≥ 95 %.

Eliminacja

Symwatyna jest substytutem CYP3A4. Głównymi metabolitami symwatyne w osoczu krwi człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy i dodatkowe 4 aktywne metabolity. Po przyjęciu doustnym symwatyne znakowanego izotopem radioaktywnym, 13 % leku wydala się z moczem, a 60 % z kałem w ciągu 96 godzin. Substancja wykryta w kale stanowi część leku zaabsorbowanego i wydalanego z żółcią oraz część leku, który nie został wchłonięty. Po wewnątrzżylowym podaniu metabolitu w postaci kwasu beta-hydroksykwasowego, jego okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. Średnio tylko 0,3 % dawki podanej w sposób wewnątrzżylowy wydala się z moczem w formie inhibitorów.

Symwatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty za pomocą białka przenośnika OATP1B1.

Symwatyna jest substytutem białka przenośnika eflluksowego oporności na raka piersi (BCRP).

Pacjenci z grup szczególnych

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie narażenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu symwatynowego – wynosi 120 % u nosicieli heterozygotycznych (CT) allelu C i 221 % u nosicieli homozgotycznych (CC), w porównaniu z pacjentami o najczęstszej konstytucji genetycznej (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18 %, przy czym genotyp homozgotyczny CC występuje z częstością 1,5 %. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na kwas symwatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

* * *

Dane kliniczne.

Wskazania

Hypercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako dodatek do diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne metody leczenia niefarmakologiczne (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie hipercholesterolemii rodzinnej homozygotycznej jako dodatek do diety oraz innych metod obniżających poziom lipidów (np. afereza lipidów o niskiej gęstości), jeśli te metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz zachorowalności u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą, z normalnym lub podwyższonym poziomem cholesterolu, jako terapia wspomagająca w korekcji innych czynników ryzyka oraz w połączeniu z inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek inny składnik leku.
• Ostra choroba wątroby lub trwałe podwyższenie stężenia transaminaz we krwi o nieustalonej etiologii.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5-krotnie lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciąża lub okres laktacji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Pacjentom z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HHR), którzy jednocześnie przyjmują lomitapid i simwastatynę w dawkach przekraczających 40 mg (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Kilka mechanizmów działania leku może sprzyjać potencjalnej interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Leki oraz leki roślinne hamujące działanie niektórych enzymów (np. CYP3A4) i/lub transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego w osoczu krwi, zwiększając ryzyko miopatii/ rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z instrukcjami medycznymi wszystkich jednocześnie stosowanych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji o ich potencjalnej interakcji z simwastatyną i/lub o możliwych zmianach działania enzymów lub transporterów oraz o konieczności dostosowania dawki i schematu stosowania.

Interakcje badano wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z hipolipemicznymi lekami, które przyjmowane oddzielnie mogą wywołać miopatię

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny z fibratami oraz niacyną (kwas nikotynowy) w dawce ≥ 1 g/dobę. Ponadto istnieje interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia simwastatyny we krwi. Nie ma dowodów, że jednoczesne stosowanie simwastatyny i fenofibratu wiąże się z wyższym ryzykiem miopatii niż stosowanie tych leków oddzielnie. W odniesieniu do innych fibratów – brak wystarczających danych z farmakonadzoru i farmakokinetyki. W pojedynczych przypadkach wystąpienie miopatii/rabdomiolizy wiązano z jednoczesnym stosowaniem simwastatyny i hipolipidemicznej dawki niacyny ≥ 1 g/dobę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Rekomendacje dotyczące stosowania środków wchodzących w interakcje przedstawiono w poniższej tabeli (patrz także sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ innych leków na symwastatynę

Interakcje związane z CYP3A4

Symwastatyna jest substytutem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy z powodu wzrostu stężenia inhibitorów HMG-CoA-reduktazy w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir oraz nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadzi do wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego) ponad 10-krotnie, a telitromycyny – ponad 11-krotnie.

Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (leki zwiększające AUC co najmniej 5-krotnie) nie może być uniknięte, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania terapii. Stosowanie symwastatyny z niektórymi innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. fluikonazolem, werapamilem i dyltiazemem) należy prowadzić ostrożnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Fluikonazol

Rzadko opisywano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i fluikonazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego takie połączenie jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC symwastatyny następuje głównie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol

Z powodu zwiększającego się ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną, takie połączenie jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwastatynowego 1,9-krotnie, prawdopodobnie poprzez hamowanie kaskady reakcji glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrastać przy jednoczesnym przyjmowaniu kwasu fusydowego w formie doustnej lub dożylnej oraz statyn. Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków w osoczu krwi. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany. W trakcie stosowania symwastatyny zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne). Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amiodaron

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu z symwastatyną w dawce 40 lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie werapamilu prowadzi do 2,3-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy, głównie poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z werapamilem.

• Dyltiazem

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu dyltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie dyltiazemu prowadziło do 2,7-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy, głównie poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie dyltiazemem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

• Amlodypina

Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednocześnie z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amlodypiną.

Lotamipid

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lotamipidu i symwastatyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dlatego u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) przy jednoczesnym przepisywaniu z lotamipidem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 jednocześnie z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach symwastatyny, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatynowy jest substytutem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie leków znanych jako inhibitory białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do wzrostu stężenia kwasu symwastatynowego w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka oporności nowotworowej piersi (BCRP)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprevir) może prowadzić do wzrostu stężenia symwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Daptomycyna

Przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy obserwowano przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę stosowany oddzielnie. Pacjentom przyjmującym daptomycynę należy tymczasowo wstrzymać stosowanie symwastatyny.

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem lipidomodyfikujących dawek (≥1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z symwastatyną 20 mg prowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i kwasu symwastatynowego oraz Cmax kwasu symwastatynowego w osoczu krwi.

Tikagrelor

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a Cmax kwasu symwastatynowego – o 64% i AUC – o 52%, z niektórymi indywidualnymi przypadkami wzrostu tych parametrów 2–3-krotnie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwastatyny, dlatego decyzję o jednoczesnym stosowaniu tych leków należy podejmować po ocenie ryzyka w stosunku do potencjalnej korzyści. Nie obserwowano wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg nie jest zalecane.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Spożywanie dużych ilości (ponad 1 l na dobę) soku grejpfrutowego w połączeniu z przyjmowaniem symwastatyny może prowadzić do 7-krotnego wzrostu działania kwasu symwastatynowego. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjmowanie symwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego wzrostu działania. Dlatego należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.

Kolchicyna

Przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów przyjmujących taką kombinację leków zaleca się dokładne monitorowanie.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale ją przyjmujących (np. w terapii gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym przyjmowaniu z ryfampicyną.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych leków

Symwastatyna nie wywiera działania hamującego na cytochrom P450 3A4. Można zatem oczekiwać, że symwastatyna nie będzie wpływać na stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe doustne

W dwóch badaniach klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z hipercholesterolemią, stwierdzono, że symwastatyna w dawce 2–40 mg/dobę umiarkowanie wzmacnia działanie przeciwkrzepięcze kumaryn: czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stężenie (INR) wzrósł z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników i z 2,6 do 3,4 u pacjentów. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wzrostu INR. U pacjentów przyjmujących kumaryny przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy określić czas protrombinowy, a następnie badać go w okresie początkowym leczenia w celu wykrycia możliwych istotnych zmian czasu protrombinowego. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego badania przeprowadza się w odstępach zalecanych dla pacjentów przyjmujących kumaryny. Jeśli dawkę symwastatyny zmieniono lub jej przyjmowanie przerwano, konieczne jest ponowne potwierdzenie stabilności czasu protrombinowego. Leczenie symwastatyną nie było związane z wystąpieniem krwawień ani zmian czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących przeciwkrzepięcza.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomioliza. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, która objawia się bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni i jest towarzyszone wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnie wyższej niż górna granica normy (GGN). Miopatia czasem przyjmuje postać rabdomiozy z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne. Ryzyko miopatii zwiększa się wskutek wysokiej aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę we krwi (wzrost stężenia symwastatyny i kwasu symwastatynowego we krwi), co częściowo może być związane z interakcją z lekami, które przeszkadzają w metabolizmie i/lub transporcie symwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiozy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których uczestniczyło 41413 pacjentów przyjmujących symwastatynę, z których 24747 (około 60 %) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03 %, 0,08 % i 0,61 % przy dawkach 20, 40 i 80 mg na dobę. Podczas tych badań pacjenci byli dokładnie monitorowani, a wykluczono leki potencjalnie oddziałujące.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z przebytym zawale mięśnia sercowego przyjmowali symwastatynę w dawce 80 mg na dobę (średnia długość obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0 %, w porównaniu do 0,02 % u pacjentów przyjmujących 20 mg na dobę. Oколо połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1 % (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Niepożądane działania”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg symwastatyny w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu cholesterolu LPNŻ. Dlatego dawkę 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli efektu leczenia niższymi dawkami, gdy oczekuje się, że korzyści przewyższać będą potencjalne ryzyka. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którym wymagana jest terapia towarzysząca, należy rozważyć stosowanie niższej dawki symwastatyny lub innego statyny o mniejszym potencjale interakcji z lekami (patrz niżej „Środki ostrożności zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiozy”, patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych przyjmowali symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05 % wśród pacjentów niechińskich (n=7367), w porównaniu do 0,24 % wśród pacjentów chińskich (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja rasy mongolskiej była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy ostrożnie stosować symwastatynę u pacjentów rasy mongolskiej i przepisywać im najniższą dawkę.

W kilku przypadkach stwierdzono, że statyny powodują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczu (patrz sekcja „Niepożądane działania”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku Vazilip®. Opisywano nawroty po ponownym podaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzona funkcja białek transportowych

Przy zaburzonej funkcji białek transportowych wątroby z rodziny OATP może wzrastać AUC kwasu symwastatynowego i zwiększać się ryzyko miopatii i rabdomiozy. Zaburzona funkcja może wynikać z hamowania przez oddziałujące leki (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T>C).

U pacjentów noszących allel genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększone AUC kwasu symwastatynowego i zwiększone ryzyko miopatii. Bez odniesienia do testowania genetycznego ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symwastatyny wynosi około 1 %. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (CC), którzy przyjmują symwastatynę w dawce 80 mg, mają 15 % ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5 %.

Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3 % (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Takie specyficzne genotypowanie nie jest powszechne w praktyce klinicznej. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikania przepisywania wysokich dawek nosicielom genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie należy mierzyć po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku obecności jakiegokolwiek innego powodu podwyższenia CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Przy istotnym wzroście poziomów CK na początku (powyżej 5-krotnie w porównaniu z GGN) poziomy należy ponownie zmierzyć po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem

Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię symwastatyną, a także pacjentów, u których zwiększono dawkę symwastatyny, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia nieuzasadnionego bólu mięśni lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju rabdomiozy. Poziom kinazy kreatynowej należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• wiek pacjenta (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• niekontrolowany hipotyreoz;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o toksycznym uszkodzeniu mięśni spowodowanym przez statynę lub fibrat;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent wcześniej miał zaburzenia mięśni przy stosowaniu fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tej klasy należy rozpocząć ostrożnie.

Przy istotnym początkowym wzroście poziomu kinazy kreatynowej (powyżej 5-krotnie GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta należy zmierzyć poziomy kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że te poziomy, przy braku poważnego obciążenia fizycznego, są istotnie podwyższone (powyżej 5-krotnie GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziomy kinazy kreatynowej są poniżej 5-krotnie GGN, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiegokolwiek innego powodu, leczenie należy przerwać.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po leczeniu statynami. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn (patrz sekcja „Niepożądane działania”).

Jeśli objawy ustąpiły i poziomy kinazy kreatynowej powróciły do normy, należy rozważyć możliwość ponownego przyjmowania tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłym nadzorem.

Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii bezobjawowych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że taki monitoring może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię symwastatyną należy tymczasowo przerwać u pacjentów kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”)

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobycystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiozy również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiozy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z HGS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny ryzyko to wzrasta.

Stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobycystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC o 5 lub więcej razy) nie można odstawić, należy przerwać terapię symwastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny). Ponadto należy ostrożnie jednoczesnie stosować symwastatynę z niektórymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluokonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego w połączeniu z symwastatyną.

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiozy dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofybratu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Należy ostrożnie przepisywać fenofybrat w połączeniu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię.

Symwastatyny nie należy przyjmować jednoczesnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu stosowania kwasu fuzydowego. Jeśli konieczne jest stosowanie kwasu fuzydowego systemowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fuzydowego. Opisywano przypadki rabdomiozy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia osłabienia lub bólu mięśni, bólu lub bolesności. Lecenie statyną można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z HGS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny ryzyko miopatii wzrasta (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, jednocześnie z symwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symwastatyny, mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC 2–5 razy) może być konieczna korekta dawki symwastatyny. W przypadku stosowania razem z poszczególnymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, np. diltiazemem, zalecana jest maksymalna dawka 20 mg symwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Symwastatyna jest substratem białka transportowego odporności na raka piersi (BCRP).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprevir) może prowadzić do wzrostu stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii, dlatego może być konieczna korekta dawki symwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazopreviru z symwastatyną nie było badane, jednak dobowe dawki symwastatyny nie należy przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiozy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może powodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPNŻ podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 40 mg na dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść dla układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana.

Lekarze przepisujący terapię kombinowaną symwastatyną i lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyka oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, bolesności lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24 % wśród pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 0,24 % pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem kwasu nikotynowego o modyfikowanym uwalnianiu/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich jest wyższa niż u pacjentów niechińskich, nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) u pacjentów rasy mongolskiej.

Acipimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimoks nie był badany, ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie nie jest wykluczone (może być podobne jak przy przyjmowaniu niazyny).

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiozy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Daptomycyna

Opisywano przypadki miopatii i/lub rabdomiozy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy ostrożnie przepisywać inhibitory HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę przy stosowaniu pojedynczym. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie przyjmowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, jeśli korzyści z jednoczesnego stosowania nie przewyższają ryzyka. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania daptomycyny, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (np. symwastatyną) i uzyskać dalsze wskazówki dotyczące monitorowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych dorosłych pacjentów przyjmujących symwastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (powyżej 3-krotnie GGN). Po odstawieniu leku aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo wraca do poziomu wyjściowego. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się wykonanie badań czynności wątroby. U pacjentów, u których planuje się zwiększenie dawki symwastatyny do 80 mg na dobę, badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) przez cały pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz osoczowych. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy przeprowadzać na początku leczenia, a następnie częściej niż zwykle. W przypadkach, gdy poziom transaminaz wzrasta, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotnie GGN, lek należy odstawić. Należy zauważyć, że alaninotransferaza może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alaninotransferazy wraz z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”). Rzadko opisywano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie stwierdzi się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symwastatyną, tak jak i innymi lekami hipolipidemicznymi, obserwowano umiarkowane (poniżej 3-krotnie GGN) zwiększenie aktywności transaminaz osoczowych. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi, u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiperwentylacji, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego przez statyny przewyższają to ryzyko, dlatego nie powinno ono być powodem do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan pacjentów z ryzykiem (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze), zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Choroba płuc międzywistowatych

Wyjątkowe przypadki choroby płuc międzywistowatych obserwowano po przyjmowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym przyjmowaniu. Typowymi objawami choroby płuc międzywistowatych mogą być duszność, kaszel nieproduktywny, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju u pacjenta choroby płuc międzywistowatych leczenie statynami należy przerwać.

Badanie okulistyczne

W przypadku braku leczenia farmakologicznego zwiększenie powierzchni zmętnienia soczewki uważa się za następstwo procesu starzenia. Istniejące badania kliniczne nie wskazują na szkodliwy wpływ symwastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u osób starszych

Skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas kontrolowanych badań klinicznych oceniano pod kątem obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego i cholesterolu LPNŻ i okazała się taka sama jak w populacji ogólnej. Nie odnotowano zwiększenia częstości działań niepożądanych.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące substancji pomocniczych

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany przez pacjentów z niedoborem laktozy, galaktozemią lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie symwastatyny u kobiet w ciąży jest przeciwwskazane.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży, bezpieczeństwo stosowania nie jest ustalone. Są rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza około 200 ciąż, za którymi prowadzono obserwację prospektywną i w których w pierwszym trymestrze miało miejsce narażenie na symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, wykazała częstość wad wrodzonych porównywalną do tej w populacji ogólnej. Liczba tych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć wzrost liczby wad wrodzonych o 2,5 razy lub więcej w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.

Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość przypadków wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matki symwastatyną może zmniejszyć poziom mewalonianu, który jest prekursorem w syntezie cholesterolu u płodu.

Ateroskleroza to proces przewlekły. Odstawienie leków hipolipidemicznych w czasie ciąży nie powinno znacząco wpływać na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Dlatego symwastatynę nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom próbującym zajść w ciążę lub podejrzewającym, że są w ciąży.

Przyjmowanie symwastatyny należy wstrzymać na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży. Stosowanie symwastatyny należy wstrzymać na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i istnieje możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące symwastatynę powinny przerwać karmienie piersią. (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność człowieka. Symwastatyna nie wpływa na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Symwastatyna nie ma żadnego lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi maszynami należy wziąć pod uwagę rzadkie doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki dobowe Vazilip® – od 5 mg (należy stosować postać lekową o odpowiednim dawkowaniu) do 80 mg doustnie 1 raz na dobę, wieczorem. Dobową dawkę Vazilip® należy dobierać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, stosowanej 1 raz na dobę wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celu leczenia przy zastosowaniu niższych dawek, oraz wtedy, gdy oczekiwany korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia lekiem.

Zwykle dawką początkową jest 10–20 mg na dobę, stosowane jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dawką początkową może być 20–40 mg 1 raz na dobę wieczorem. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Hipercholesterolemia rodzinna typu homozygotycznego

Zalecana dawka początkowa Vazilip® − 40 mg na dobę, stosowane jednorazowo wieczorem. Lek należy stosować jako uzupełnienie innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub wtedy, gdy taka terapia nie jest dostępna.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują lomitapid wraz z lekiem Vazilip®, dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Zwykła dawka Vazilip® u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca (ChNS), z hiperlipidemią lub bez niej, wynosi 20**−**40 mg na dobę, stosowane jednorazowo wieczorem. Terapię lekową można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Terapia wspomagająca

Vazilip® jest skuteczny jako monoterapia, jak również w połączeniu z sequestrantami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu sequestrantu kwasów żółciowych.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują Vazilip® z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt „Przeciwwskazania”) lub fenofibratu, dawka leku nie powinna przekraczać 10 mg na dobę. U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, dobowa dawka Vazilip® nie powinna przekraczać 20 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawkowanie w niewydolności nerek

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowność leczenia dawką 10 mg na dobę, a jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat)

Dzieciom i młodzieży (chłopcom w stadium wiekowym Tanner II i starszym oraz dziewczętom, u których cykl menstruacyjny trwa co najmniej rok) w wieku 10**−**17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg 1 raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać w czasie leczenia symwastatyną.

Zalecane dawki to 10**−**40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dobór dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodniowych. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek przekraczających 40 mg na dobę u dzieci z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną nie zostały zbadane. Długoterminowa skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności w dorosłości nie została ustalona.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem chłopców w stadium wiekowym Tanner II i dziewcząt w okresie dojrzewania, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących symwastatynę był podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W badaniu nie stwierdzono wpływu symwastatyny na wzrost i rozwój płciowy młodzieży ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Dziewczęta należy poinformować o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia symwastatyną.

Stosowanie symwastatyny nie było badane u pacjentów w wieku do 10 lat ani u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączkowania.

U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni. Wpływ długotrwałego stosowania na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany.

Przedawkowanie.

Do tej pory znane są pojedyncze przypadki przedawkowania, maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g; u żadnego z pacjentów nie stwierdzono specyficznych objawów. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez powikłań. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspierające, ponieważ nie istnieje specyficzne leczenie.

Efekty uboczne.

Częstotliwość poniższych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i/lub w okresie postmarketingowym sklasyfikowano na podstawie oceny ich częstości w dużych, długotrwałych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W HPS odnotowano jedynie poważne działania niepożądane, a także mialgia, podwyższenie transaminaz osocza i kinazy kreatynowej. W 4S rejestrowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli w trakcie tych badań częstość występowania działań przy stosowaniu simwastatyny była niższa lub podobna niż przy stosowaniu placebo, a także jeśli zgłaszano spontaniczne przypadki zjawisk, które miały uzasadnioną przyczynową zależność, działania te sklasyfikowano jako rzadkie.

W trakcie badania HPS (patrz sekcja „Farmakodynamika”) z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg simwastatyny na dobę (n=10269) lub placebo (n=10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę i u pacjentów przyjmujących placebo, średnio przez 5 lat trwania badania. Stopy przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były porównywalne (4,8% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość miopatii wynosiła < 0,1% u pacjentów przyjmujących simwastatynę. Podwyższenie poziomu transaminaz (>3-krotnie wyższe niż górna granica normy, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21% (n=21) pacjentów przyjmujących simwastatynę, w porównaniu z 0,09% (n=9) pacjentów przyjmujących placebo.

Kategorie częstości działań niepożądanych: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Rzadko: anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko: bezsenność. Nieznana: depresja.

Zaburzenia układu nerwowego. Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: pogorszenie pamięci, miastenia gravis.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Nieznana: choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych. Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: ostra i przewlekła niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Rzadko: wysypka, swędzenie, alopecia. Bardzo rzadko: likenoidalne wysypki lekowe.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: miopatia* (w tym miocyty), rabdomioliza z niewydolnością nerek lub bez niej, mialgia, skurcze mięśni, drgawki, miocyty, polimiocyty. Bardzo rzadko: pęknięcie mięśnia.

* W trakcie badań klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 20 mg na dobę (0,1% vs. 0,02%).

Nieznana: tendinopatia, czasem powikłana pęknięciami, (IMNM)**.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki IMNM, miopatii autoimmunologicznej podczas lub po leczeniu statynami. IMNM klinicznie charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej we krwi, które nie ustępuje pomimo zaprzestania przyjmowania statyn, objawami nekrotycznej miopatii w biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego, poprawą pod wpływem leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo rzadko: ginekomastia*. Nieznana: dysfunkcja erekcji.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Rzadko: zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia. Bardzo rzadko: miastenia oczna.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Rzadko: osłabienie. Rzadko zgłaszano przypadki wyraźnego zespołu nadwrażliwości obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, toczeń, polimialgia reumatyczna, dermatomiozyc, naczyniakrzewica, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), artretyzm i artrologia, pokrzywka, fotosensybilizacja, gorączka, flush, duszność i osłabienie.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych.

Rzadko: zwiększenie poziomu transaminaz we krwi (alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy, γ-glutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Wpływ na wątrobę”), podwyższenie poziomu fosfatazy zasadowej, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podczas stosowania statyn, w tym Vazilip®, zgłaszano podwyższenie HbA1c i poziomów glukozy we krwi na czczo.

Zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki były niepoważne i odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyny; czas od początku objawów (od jednego dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był zmienny.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po przyjmowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne;
• zaburzenia seksualne;
• cukrzyca: częstość zależy od obecności/braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (10–17 lat)

W trakcie 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium wiekowym II wg Tanner i starsi oraz dziewczęta z co najmniej rocznym cyklem miesięcznym) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany. Brak wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 10 mg: po 7 tabletek w blistrze, po 2 lub po 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Tabletki 20 mg: po 7 tabletek w blistrze, po 2 lub po 4, lub po 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.