INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40 (VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40)

Skład:

substancja czynna: atorwastatyna;

1 tabletka zawiera atorwastatynu wapnia trihydrazu odpowiadającego 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg atorwastatyny;

substancje pomocnicze: węglan wapnia; laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa (PH101); sodowa só kroskarboksymetelową celulozy; Tween 80; hydroksypropyloceluloza; woda do iniekcji; celuloza mikrokryształowa (PH102); laktoza monohydrat DCL-11; stearyna magnezu;

powłoka tabletki: Sheff Coat White PVA (5Y00122), woda do iniekcji.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki o kształcie owalnym, powlekane powłoką filmową, od białego do prawie białego koloru, z wygrawerowanym oznaczeniem „AT” po jednej stronie oraz „10”, „20”, „40” – po drugiej stronie odpowiednio dla tabletek 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA05.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Vastpin 10 to syntetyczny lek hipolipidemiczny. Atorwastatyna jest inhibitorem 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) reduktazy, enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonat – wczesny i limitujący etap biosyntezy cholesterolu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat, substancję-precursor steroli, w tym cholesterolu.

W modelach eksperymentalnych u zwierząt atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie w wątrobie HMG-CoA reduktazy i syntezy cholesterolu oraz poprzez zwiększenie liczby wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL. Atorwastatyna zmniejsza również produkcję LDL i liczbę tych cząstek.

Atorwastatyna, jak również niektóre jej metabolity, są farmakologicznie aktywne u ludzi. Głównym miejscem działania atorwastatyny jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w syntezie cholesterolu i klirensie LDL. Dawkowanie leku, w przeciwieństwie do stężenia systemowego leku, lepiej koreluje z obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Dobór dawki indywidualnej należy przeprowadzać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki leku. Absolutna biodostępność atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 14%, a biodostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%. Niską dostępność systemową atorwastatyny wiąże się z klirensą przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemową biotransformacją w wątrobie. Choć jedzenie zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku odpowiednio o około 25% i 9%, biorąc pod uwagę Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC), obniżenie poziomu cholesterolu LDL (cholesterol LDL) jest podobne niezależnie od przyjmowania leku z posiłkiem lub oddzielnie. Po zastosowaniu atorwastatyny wieczorem stężenie leku we krwi było niższe (o około 30% według Cmax i AUC) niż po przyjęciu rano. Jednak obniżenie poziomu cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od godziny podania leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Ponad 98% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Stosunek stężenia krew/osocze, wynoszący około 0,25, wskazuje na słabe przenikanie leku do erytrocytów. Na podstawie obserwacji u szczurów uważa się, że atorwastatyna może przenikać do mleka matki (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Metabolizm. Atorwastatyna jest intensywnie metabolizowana do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-utleniania. W badaniach in vitro hamowanie HMG-CoA reduktazy przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne hamowaniu przez sam lek. Około 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wiąże się z aktywnymi metabolitami. Badania in vitro wskazują na znaczenie metabolizmu atorwastatyny przez cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4), co potwierdza zwiększone stężenie atorwastatyny w osoczu krwi człowieka po jednoczesnym podaniu z erytromycyną, znanym inhibitorem tego izoenzymu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym, jednak ten lek najprawdopodobniej nie ulega enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi od 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Po doustnym podaniu mniej niż 2% dawki wydala się z moczem.

Osobliwe populacje pacjentów

Pacjenci starsi. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest wyższe (około 40% dla Cmax i 30% dla AUC) u zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne wskazują na większy stopień obniżenia LDL po zastosowaniu dowolnej dawki leku u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi pacjentami (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci. Wyobrażalny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci okazał się podobny do klirensu u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała, ponieważ masa ciała była jedyną istotną kowariantą w populacyjnym modelu farmakokinetycznym atorwastatyny, opartym na danych obejmujących dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat, n = 29), w otwartym badaniu 8-tygodniowym.

Płeć. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około 20% wyższe według Cmax i 10% niższe według AUC). Jednak nie ma klinicznie istotnej różnicy w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL po zastosowaniu leku u mężczyzn i kobiet.

Upośledzenie funkcji nerek. Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na obniżenie cholesterolu LDL, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Hemodializa. Mimo że badania z udziałem pacjentów z zaawansowanym schyłkowym stadium choroby nerek nie były prowadzone, uważa się, że hemodializa nie zwiększa istotnie klirensu atorwastatyny, ponieważ lek silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi jest znacząco podwyższone u pacjentów z przewlekłą alkoholową chorobą wątroby. Wartości Cmax i AUC są 4-krotnie wyższe u pacjentów z chorobą wątroby klasy A według skali Childa-Pugh. U pacjentów z chorobą wątroby klasy B według skali Childa-Pugh wartości Cmax i AUC są zwiększane odpowiednio około 16- i 11-krotnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania interakcji leków. Atorwastatyna jest substancją podstawową wątrobowych transporterów OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowana jako substrat efluksyjnego transportera białka oporności nowotworu piersi (BCRP), który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na farmakokinetykę atorwastatyny

& Stosunek metod leczenia (stosowanie leku w połączeniu z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

* Zgłaszano większe wzrosty AUC (stosunek AUC do 2,5) i/lub Cmax (stosunek Cmax do 1,71) przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (750 ml – 1,2 litra na dobę lub więcej).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

† Z uwagi na mechanizm podwójnej interakcji ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

‡ Dawka kombinacji leków sakwinawir + rytonawir w tym badaniu nie jest klinicznie stosowaną dawką. Wzrost ekspozycji na atorwastatynę w warunkach klinicznych będzie prawdopodobnie wyższy niż zaobserwowany w tym badaniu. Dlatego lek należy stosować ostrożnie i w najniższej wymaganej dawce.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

Aby uzyskać informacje dotyczące istotności klinicznej, należy zapoznać się z sekcją „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Stosowanie atorwastatyny nie miało klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie warfaryną.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

U dorosłych pacjentów bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) lub występowanie wcześniejszej choroby niedokrwotnej serca w wywiadzie rodzinnym, lek Vastpin jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji oraz wystąpienia choroby wieńcowej.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez klinicznie wyrażonej choroby niedokrwotnej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwotnej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek Vastpin jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

U dorosłych pacjentów z klinicznie wyrażoną chorobą niedokrwotną serca lek jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia niemortalnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i niemortalnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B oraz trójglicerydów oraz w celu zwiększenia poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierydzinną) oraz z mieszana dyslipidemią (typ IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w leczeniu pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów w surowicy (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie przynosi wystarczającego efektu.
• W celu obniżenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako dodatek do innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia poziomu cholesterolu całkowitego, LDL-C oraz apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) LDL-C pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) LDL-C ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz

• w wywiadzie rodzinnym występują wcześniejsze choroby sercowo-naczyniowe lub
• u dziecka występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przeciwwskazania

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o nieustalonej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik tego leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna jest substytutem CYP3A4 oraz transporterów (np. OATP1B1/1B3, glikoproteina P (P-gp) lub BCRP). Stężenie atorwastatyny w osoczu może istotnie wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 i transporterów. W tabeli 3 przedstawiono listę leków, które mogą zwiększyć ekspozycję na atorwastatynę i ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu, oraz zalecenia dotyczące leczenia i zapobiegania tym ryzykom (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tabela 3

Interakcje z innymi lekami, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania atorwastatyny

Tabela 4

Interakcje z lekami, które mogą obniżać ekspozycję na atorwastatynę

Tabela 5

Wpływ atorwastatyny na inne leki

Chlorkowodorek diltiazemu

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (40 mg) i diltiazemu (240 mg) wiąże się ze zwiększeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykazano oznak interakcji między atorwastatyną a cy­metydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne stosowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazowego zawierającej wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. W tym czasie działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu. W tym czasie działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przewyższało efekt uzyskany przy stosowaniu każdego z tych leków oddzielnie.

Azitromycyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg raz na dobę) i azitromycyny (500 mg raz na dobę) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transporterowych nagromadzających się na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu takich pacjentów.

Kwas fuzydowy

Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest obecnie nieznany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących kombinację tych leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fuzydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fuzydowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne leki

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny i leków obniżających ciśnienie tętnicze oraz stosowanie atorwastatyny w trakcie hormonalnej terapii zastępczej nie wiązało się z wystąpieniem klinicznie istotnych działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności

Miopatia i rabdomioliza

Atorwastatyna może powodować miopatię (ból mięśni, bolesność lub osłabienie w połączeniu ze wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotnej górnej granicy normy (GGN)) oraz rabdomiolizę (z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej w wyniku mioglobinurii). Zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelne w wyniku rabdomiolizy podczas stosowania statyn, w tym atorwastatyny.

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii

Czynniki ryzyka rozwoju miopatii obejmują wiek 65 lat i więcej, nieleczony hipotyreozę, zaburzenia funkcji nerek, stosowanie współbieżne z niektórymi innymi lekami oraz podawanie wyższych dawek atorwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zapobieganie ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy

Ekspozycja na atorwastatynę może wzrosnąć w wyniku interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i/lub transporterów (np. białka oporności na nowotwory piersi [BCRP], organicznego transportera peptydowego anionowego [OATP1B1/OATP1B3] oraz P-gp), co zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny z cyklosporyną, gemfibrozylem, kombinacjami telaprewir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir. Modyfikacja dawkowania atorwastatyny jest zalecana u pacjentów przyjmujących pewne leki przeciwwirusowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli lub antybiotyki z grupy makrolidów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z lekami lipidomodyfikującymi w dawkach (> 1 g/dobę) niacyny, fibratami, kolchicyną oraz kombinacją ledypaswir + sofosbuvir. Należy ocenić, czy korzyści z leczenia tymi lekami przeważają nad zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie) przez pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy przerwać leczenie, jeśli stwierdzono znaczne podwyższenie stężenia CK lub zdiagnozowano miopatię lub istnieje podejrzenie jej wystąpienia. Objawy mięśniowe i podwyższenie CK ustępują po odstawieniu atorwastatyny. Należy tymczasowo odstawić lek u pacjentów z ostrym lub ciężkim stanem klinicznym z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. sepsa, wstrząs, ciężka hipowolemia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynne lub elektrolitowe, niekontrolowana padaczka).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju miopatii i rabdomiolizy na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki leku. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich niezwykłych bóli mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała.

Miopatia nekrotyczna o pośrednictwie immunologicznym

Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii nekrotycznej o pośrednictwie immunologicznym (IMNM), autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IMNM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo odstawienia leczenia statynami; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko HMG-CoA-reduktazie; biopsja mięśni wykazuje miopatię nekrotyczną, a poprawa po stosowaniu leków immunosupresyjnych. Może być konieczne wykonanie dodatkowych badań nerwowo-mięśniowych i serologicznych. Może być wymagana terapia lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie rozważyć ryzyko rozwoju IMNM przed rozpoczęciem stosowania innego statyny. Jeśli rozpoczęto terapię innym statynem, konieczna jest kontrola objawów i oznak IMNM.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny mogą indukować „de novo” lub nasilać istniejącą miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Zgłaszano nawroty po ponownym podaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami biochemicznych parametrów funkcji wątroby. Utrzymane podwyższenie (powyżej 3-krotnej GGN, występujące dwukrotnie lub więcej) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących lek w badaniach klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Podczas badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości badań czynności wątroby (LFT) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu leczenia lub jego całkowitym odstawieniu stężenie transaminaz wracało do poziomu sprzed leczenia lub zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych skutków. 18 z 30 pacjentów z utrzymującym się podwyższeniem badań czynności wątroby kontynuowało leczenie w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem zaleca się wykonanie badań enzymów wątrobowych i powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Zgłaszano rzadkie przypadki po rejestracji pojawienia się śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie ustalono alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie chorobę wątroby. Lek jest przeciwwskazany w aktywnym schorzeniu wątroby lub utrzymującym się podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych o nieustalonej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym tego leku.

Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie steroidów nadnerczy i/lub steroidów gonadalnych. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u odpowiedniej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa lub czy w ogóle wpływa na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton czy cyklotydyna.

Stosowanie atorwastatyny u pacjentów po niedawnym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym (TIA)

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Zapobieganie udarom poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu), w którym atorwastatynę w dawce 80 mg stosowano 4731 pacjentom bez choroby niedokrwiennej serca, którzy mieli w wywiadzie udar mózgu lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaobserwowano wyższą częstość przypadków udaru krwotocznego w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo (55 przypadków, 2,3 % w grupie atorwastatyny w porównaniu z 33 przypadkami, 1,4 % w grupie placebo; HR: 1,68, 95 % CI: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna we wszystkich grupach leczenia (17 i 18 odpowiednio dla grup atorwastatyny i placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38, 1,6 %) w porównaniu z grupą placebo (16, 0,7 %). Niektóre wstępne cechy, w tym występowanie udarów krwotocznych i lakunarnych w momencie włączenia do badania, były związane z wyższą częstością udarów krwotocznych w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Spośród 39828 pacjentów, którzy otrzymywali atorwastatynę w badaniach klinicznych, 15813 (40 %) pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 2800 (7 %) pacjentów miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leku między tymi pacjentami a młodszej grupie, podobnie jak nie odnotowano różnic w odpowiedzi na leczenie między starszymi pacjentami a młodszej grupie zgodnie z innym doświadczeniem klinicznym, jednak nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych starszych pacjentów. Ponieważ starszy wiek (ponad 65 lat) jest czynnikiem predysponującym do rozwoju miopatii, lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym.

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnym schorzeniem wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieustalonej etiologii (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom predysponowanym do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć stężenie CK u:

• pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek;
• pacjentów z hipofunkcją tarczycy;
• pacjentów z chorobami mięśni dziedzicznymi w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;
• pacjentów z wcześniejszymi przypadkami toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie;
• pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby i/lub nadużywaniem alkoholu.

U pacjentów starszych (65 lat i więcej) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższone stężenie leku w osoczu krwi jest możliwe, w szczególności w wyniku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) i stosowania u określonych populacji pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), w tym u pacjentów z chorobami dziedzicznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia oraz prowadzenie klinicznego monitorowania pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Stężenie CK nie powinno być oznaczane po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym stwierdzono znaczne podwyższenie CK (przekraczające GGN więcej niż 5-krotnie), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą natychmiast zgłaszać rozwój bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć stężenie CK u tego pacjenta. Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (przekracza GGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć przerwanie leczenia, jeśli podwyższenie stężenia CK nie przekracza 5-krotnej GGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po ustąpieniu objawów i normalizacji stężenia CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywnym statynem przy jednoczesnym zastosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnej kontroli stanu pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli stwierdzono klinicznie istotne podwyższenie stężenia CK (przekraczające GGN więcej niż 10-krotnie) lub zdiagnozowano rabdomiolizę (lub istnieje podejrzenie jej rozwoju).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Ryzyko rozwoju miopatii również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, boceprevirem, erytromycyną, niacyną i ezetymibem, telaprewirem lub kombinacją telaprewir/rytonawir. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wymienionych powyżej.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Jeśli pacjenci przyjmują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do minimalnej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów.

Atorwastatyny nie można przepisywać jednoczesnie z kwasem fusydowym stosowanym doustnie lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego doustnie jest konieczne, leczenie statynami należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fusydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwrócenie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesności mięśni.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania leku u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie CK 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub oznak wskazujących na miopatię.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie przy długotrwałym leczeniu) opisano rzadkie przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Napełniacze

Skład leku zawiera laktozę. Nie należy przyjmować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Terapia lekami lipidomodyfikującymi powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń spowodowanym hipercholesterolemią. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, jeśli efekty ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielików nie wystarczają. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca można rozpocząć przyjmowanie leku równocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyna nie była badana w przypadkach, gdy głównym odchyleniem od normy lipidów była podwyższona koncentracja chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Ocena ryzyka

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży, ponieważ nie ustalono jej bezpieczeństwa u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA-reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Należy przerwać przyjmowanie leku, gdy tylko potwierdzono ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obliczane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA obliczane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Antykoncepcja

Atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Zgłaszano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badanie prospektywne około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych simwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość wad wrodzonych płodu, poronień oraz śmierci wewnątrzmaczynowych/niemowląt martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, u których prowadzono obserwację prospektywną, leczenie lekiem rozpoczęto przed ciążą i przerwano w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie atorwastatyny na dziecko karmione piersią lub na laktację. Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wykazano, że inny lek z tej klasy przenika do mleka matki; atorwastatyna występuje w mleku szczurów. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne reakcje niepożądane u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia tym lekiem nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi sprzętu

Lek ma bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub innym sprzętem.

Sposób stosowania i dawki

Hyperlipidemia i mieszana dyslipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających istotnego obniżenia stężenia cholesterolu LDL (ponad 45%) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie niezależnie od posiłku. Dawkę początkową i utrzymującą należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub dostosowaniu dawki leku należy przeanalizować poziom lipidów w ciągu 2–4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci (w wieku od 10 do 17 lat)

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to 10–20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawkowanie leku u pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Lek należy stosować jako uzupełnienie innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LDL) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Łączna terapia hipolipidemiczna

Atorwastatynę można stosować w połączeniu z cholesteroswiązującymi lekami przeciwpadaczkowymi. Połączenie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) i fibranów należy ogólnie przepisywać z ostrożnością (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenie leku we krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitor proteazy HIV typranawir + rytonawir, lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. U pacjentów z HIV przyjmujących lopinawir + rytonawir atorwastatynę należy stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol, elbaswir + grazoprewir lub u pacjentów z HIV przyjmujących kombinacje sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprzenawir, fosamprzenawir + rytonawir lub letermowir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najmniejszej wymaganej dawki atorwastatyny. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LDL i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą występują:

• cholesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i

o w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinna lub wcześniejsze choroby układu sercowo-naczyniowego u krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa lub

o występują dwa lub więcej innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

Wskazania do stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone na podstawie badań:

• sześciomiesięczne badanie kliniczne z randomizacją do placebo z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim kontrolowanym badaniu nie zaobserwowano istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• trzyletnie otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LDL są zazwyczaj zgodne z danymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

U dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji należy przeprowadzić konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną rozpoczynanego w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłości.

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia atorwastatyną nie zostały ustalone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność kliniczną leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u 8 dzieci z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania lekiem. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspomagające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach różniących się w szerokim zakresie, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce.

W bazie danych z randomizowanych badań klinicznych z udziałem 16 066 pacjentów (8755 otrzymywało atorwastatynę, 7311 otrzymywało placebo; zakres wieku 10–93 lata, 39 % kobiet, 91 % rasy europejskiej, 3 % rasy czarnoskórej, 2 % rasy mongolskiej, 4 % innych) z medianą czasu leczenia wynoszącą 53 tygodnie, u 9,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę i u 9,5 % pacjentów przyjmujących placebo leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego z lekiem. Pięć najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych atorwastatyną, które prowadziły do przerwania leczenia i występowały częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7 %), biegunka (0,5 %), nudności (0,4 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (0,4 %) oraz podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (0,4 %).

U pacjentów leczonych atorwastatyną w badaniach kontrolowanych placebo (n = 8755) najczęściej obserwowane działania niepożądane (częstość występowania ≥2 % i wyższa niż w grupie placebo), niezależnie od związku przyczynowego, to: zapalenie nosa i gardła (8,3 %), ból stawów (6,9 %), biegunka (6,8 %), ból kończyn (6,0 %) oraz infekcja dróg moczowych (5,7 %).

W tabeli 4 podsumowano częstość występowania klinicznych działań niepożądanych, niezależnie od związku przyczynowego, obserwowanych u co najmniej 2 % pacjentów i częściej niż w grupie placebo, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę (n = 8755) na podstawie danych z 17 badań kontrolowanych placebo.

Tabela 6

Kliniczne działania niepożądane występujące u ≥2 % pacjentów przyjmujących leczenie atorwastatyną w dowolnej dawce i częściej niż w grupie placebo, niezależnie od związku przyczynowego (% pacjentów).

* Niepożądane działanie > 2 % w dowolnej dawce więcej niż w grupie placebo.

Do innych niepożądanych działań zgłaszanych podczas badań z kontrolą placebo należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedoboru sił, gorączka;

ze strony układu pokarmowego: dyskomfort w przewodzie pokarmowym, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna);

ze strony metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenie od normy badań czynności wątroby, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

ze strony układu nerwowego: przerażające sny;

ze strony układu oddechowego: krwawienie z nosa;

ze strony skóry i jej przydatków: pokrzywka;

ze strony narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

ze strony narządów słuchu i równowagi: szum w uszach;

ze strony układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania niepożądanych działań określono następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezja, hipestezja, dysgezja, amnezja; rzadko – neuropatia obwodowa; częstość nieznana – miastenia gravis.

Ze strony naczyń: rzadko – zapalenie naczyń.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia; rzadko – zapalenie trzustki, wymioty.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców; rzadko – miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza.

Ogólne zaburzenia: rzadko – osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko – hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia czynności wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki łącznej: rzadko – wysypka skórna, swędzenie, łysienie; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy oraz reakcja lihenoidowa wywołana lekiem.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często – ból w gardle i krtani.

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; bardzo rzadko – anafilaksja.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zamazanie widzenia; częstość nieznana – miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko – dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz w surowicy krwi (przekroczenie ULN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i u wszystkich pacjentów było odwracalne.

U 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności CK w surowicy krwi przekraczający ULN więcej niż 3-krotnie. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. U 0,4 % pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano poziom przekraczający ULN więcej niż 10-krotnie.

Niepożądane działania, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar mózgu.

W badaniu ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), które objęło 10305 uczestników (wiek od 40 do 80 lat, 19 % kobiet; 94,6 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,6 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,5 % pochodzenia południowoazjatyckiego oraz 1,3 % pochodzenia mieszanego/innych), którzy otrzymywali leczenie atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n = 5168) lub placebo (n = 5137), profil bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjentów otrzymujących atorwastatynę był porównywalny z grupą placebo w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,3 roku.

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które objęło 2838 pacjentów (wiek od 39 do 77 lat, 32 % kobiet; 94,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,4 % pochodzenia południowoazjatyckiego, 2,3 % pochodzenia afro-karaibskiego oraz 1 % innych) z cukrzycą typu II, którzy stosowali atorwastatynę w dawce 10 mg/dobę (n = 1428) lub placebo (n = 1410), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości niepożądanych działań ani poważnych niepożądanych działań między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 3,9 roku. Nie zgłoszono żadnych przypadków rabdomiolizy.

W badaniu TNT (Treating to New Targets Study), które objęło 10001 pacjentów (wiek od 29 do 78 lat, 19 % kobiet; 94,1 % przedstawicieli rasy europejskiej, 2,9 % przedstawicieli rasy czarnej, 1,0 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 2,0 % innych) z wyraźną klinicznie chorobą niedokrwienną serca, którzy stosowali atorwastatynę w dawce 10 mg/dobę (n = 5006) lub atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n = 4995), zaobserwowano więcej poważnych niepożądanych działań oraz przypadków przerwania leczenia z powodu niepożądanych działań w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (92; 1,8 %; 497, 9,9 % odpowiednio), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki leku (69; 1,4 %; 404, 8,1 % odpowiednio), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku. Trwałe podwyższenie poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej ULN, dwa razy w ciągu 4–10 dni) zaobserwowano u 62 (1,3 %) osób stosujących atorwastatynę w dawce 80 mg oraz u 9 (0,2 %) osób stosujących atorwastatynę w dawce 10 mg. Podwyższenie poziomu CK (10-krotnie lub więcej powyżej ULN) było ogólnie rzadkie, ale było wyższe w grupie pacjentów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny (13; 0,3 %), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących niskie dawki atorwastatyny (6; 0,1 %).

W badaniu IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), które objęło 8888 pacjentów (wiek od 26 do 80 lat, 19 % kobiet; 99,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 0,4 % przedstawicieli rasy mongolskiej, 0,3 % przedstawicieli rasy czarnej oraz 0,04 % innych), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n = 4439) lub simwastatynę w dawce 20–40 mg/dobę (n = 4449), nie zaobserwowano żadnej różnicy w ogólnej częstości niepożądanych działań ani poważnych niepożądanych działań między grupami leczenia w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,8 roku.

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), które objęło 4731 pacjentów (wiek od 21 do 92 lat, 40 % kobiet; 93,3 % przedstawicieli rasy europejskiej, 3,0 % przedstawicieli rasy czarnej, 0,6 % przedstawicieli rasy mongolskiej oraz 3,1 % innych) bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wywiadem udaru mózgu lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy stosowali atorwastatynę w dawce 80 mg (n = 2365) lub placebo (n = 2366), w okresie dalszej obserwacji o medianie trwania 4,9 roku zaobserwowano wyższą częstość przypadków trwałego podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (3-krotnie lub więcej powyżej ULN dwa razy w ciągu 4–10 dni) w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (0,9 %), w porównaniu z grupą placebo (0,1 %). Przypadki podwyższenia poziomu CK (10-krotnie powyżej ULN) były rzadkie, ale obserwowano je częściej w grupie pacjentów stosujących atorwastatynę (0,1 %), niż w grupie placebo (0,0 %). Cukrzyca została zarejestrowana jako niepożądane działanie u 144 pacjentów (6,1 %) w grupie stosującej atorwastatynę oraz u 89 pacjentów (3,8 %) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W analizie post-hoc wykazano, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (218 z 2365, 9,2 %, w porównaniu z 274 z 2366, 11,6 %) i zwiększała częstość przypadków udaru krwotocznego (55 z 2365, 2,3 %, w porównaniu z 33 z 2366, 1,4 %) w porównaniu z placebo. Częstość przypadków śmiertelnego udaru krwotocznego była podobna między grupami (17 przypadków w grupie atorwastatyny w porównaniu z 18 przypadkami w grupie placebo). Częstość przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (38 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego), w porównaniu z grupą placebo (16 przypadków nieśmiertelnego udaru krwotocznego). Okazało się, że pacjenci, którzy weszli do badania z wywiadem udaru krwotocznego, mieli zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (7 (16 %) atorwastatyna w porównaniu z 2 (4 %) placebo).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem śmiertelności z dowolnej przyczyny: 216 (9,1 %) w grupie otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, w porównaniu z 211 (8,9 %) w grupie placebo. Odsetek pacjentów, którzy zmarli z powodu choroby układu sercowo-naczyniowego, był liczbowo niższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (3,3 %), niż w grupie placebo (4,1 %). Odsetek pacjentów, którzy zmarli nie z powodu choroby układu sercowo-naczyniowego, był liczbowo wyższy w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę w dawce 80 mg (5,0 %), niż w grupie placebo (4,0 %).

Niepożądane działania podczas badań klinicznych stosowania atorwastatyny u dzieci

Podczas 26-tygodniowego badania kontrolowanego u chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wiek od 10 do 17 lat) (n = 140, 31 % – płeć żeńska; 92 % – przedstawiciele rasy europejskiej, 1,6 % – przedstawiciele rasy czarnej, 1,6 % – przedstawiciele rasy mongolskiej oraz 4,8 % – przedstawiciele innych grup etnicznych) profil bezpieczeństwa i tolerancji leku w dawkach od 10 mg do 20 mg na dobę jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LDL-C i poziomu apoB był ogólnie podobny do profilu placebo.

Doświadczenie po rejestracji leku

Podczas użytkowania po rejestracji atorwastatyny zaobserwowano poniższe niepożądane działania. Ponieważ o te działania zgłaszane jest dobrowolnie z populacji o nieznanej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem leku.

Do niepożądanych działań związanych z leczeniem atorwastatyną, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowy rumień egzudatywny, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy), rabdomioliza, zapalenie mięśni, zwiększona zmęczliwość, pęknięcie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki oraz choroba śródmiąższowa płuc.

Nadchodziły rzadkie doniesienia o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej związanej ze stosowaniem statyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadchodziły rzadkie doniesienia po rejestracji o zaburzeniach poznawczych (takich jak utrata pamięci, bez pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związanych ze stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie nie należały do poważnych niepożądanych działań i były odwracalne po odstawieniu statyn, miały różny czas do początku objawów (od 1 dnia do kilku lat) oraz czas ustąpienia (mediana trwania wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisano takie niepożądane działania jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Niepożądane działania zgłaszane podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, anafilaksja (w tym szok anafilaktyczny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: przyrost masy ciała.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, hipestezja, dysgezja.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu: szum w uszach.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: ból stawów, ból pleców.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór sił, zmęczenie.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie aktywności alaninotransaminazy, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.

Zgłaszanie niepożądanych działań

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze; po 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. na receptę.

Producent

Pinecle Life Science Private Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności

Hasra nr 1328-1330, Village-Manpura, Tehsil-Baddi, District-Solan, Himachal Pradesh - 174101, Indie.