Valsartan 160/hydrochlorothiazid 12,5/amlodypin 10 Macleods

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Valsartan 160/hydrochlorothiazid 12,5/amlodypin 5 Macleods Valsartan 160/hydrochlorothiazid 12,5/amlodypin 10 Macleods

Skład:

1 tabletka 160 mg/12,5 mg/5 mg zawiera:

substancje czynne: valsartanu 160 mg; hydrochlorothiazidu 12,5 mg; amlodypinu besylatu w przeliczeniu na amlodypinę 5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka Instacoat Universal ICG-U-10346 White: hydroksypropyloceluloza (hypromeloza), glikol polietylenowy, talk,

dwutlenek tytanu (E 171);

1 tabletka 160 mg/12,5 mg/10 mg zawiera:

substancje czynne: valsartanu 160 mg; hydrochlorothiazidu 12,5 mg; amlodypinu besylatu w przeliczeniu na amlodypinę 10 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka Instacoat Universal A05G10966 Yellow: hydroksypropyloceluloza (hypromeloza), glikol polietylenowy, talk,

dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 160 mg/12,5 mg/5 mg – dwuwypukłe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, białego koloru z wygrawerowanym oznaczeniem «T23» z jednej strony i gładkie z drugiej strony;

tabletki 160 mg/12,5 mg/10 mg – dwuwypukłe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, jasnożółtego koloru z wygrawerowanym oznaczeniem «C96» z jednej strony i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Valsartan, amlodypin i hydrochlorothiazid. Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat zawiera trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypinę należącą do klasy antagonistów wapnia, walzartan należący do klasy antagonistów angiotensyny II oraz hydrochlorothiazyd należący do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik tego preparatu, hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony komórkowe w mięśniu sercowym i mięśniu gładkim naczyń. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych amlodypina powoduje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Takie obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy wyraźnym zmianom częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi podczas długotrwałego stosowania.

Stężenia w osoczu krwi są powiązane z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych oraz zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej i efektywnego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji lub proteinurii.

Walzartan

Walzartan jest silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II, aktywnym po doustnym podaniu. Walzartan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, za które odpowiadają znane efekty angiotensyny II.

Podawanie walzartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsu.

U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (przy wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorothiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie kanaliki dystalne nerek. Wykazano, że w korze nerek istnieją wysokowinylne receptory, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach dystalnych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżnie równym stopniu oraz pośrednio, poprzez działanie moczopędne, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-efektową między narażeniem na hydrochlorothiazyd a rozwojem nieczerniakowego raka skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawokomórkowego (w tym 1 430 833 osoby z grupy kontrolnej) oraz 8 629 przypadków raka płaskokomórkowego (w tym 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorothiazidu (≥50000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (OR) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka podstawokomórkowego oraz 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płaskokomórkowego. Zależność dawkowo-efektowa była obserwowana zarówno w przypadku raka podstawokomórkowego, jak i raka płaskokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 grupami kontrolnymi populacyjnymi przy użyciu strategii doboru ryzyka. Zależność dawkowo-efektowa została wykazana ze skorygowanym OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), wzrastającym do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce (~100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane kontrolowane badania ONTARGET (badanie trwające do osiągnięcia wyniku końcowego, badające działanie telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) oraz VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyniowych mózgu lub cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz poziom śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu II, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym badano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitora ACE lub antagonisty receptorów angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z przyczyn chorób sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzartan i hydrochlorothiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazyd

Po doustnym podaniu preparatu zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu w osoczu krwi osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu przy podawaniu preparatu są podobne do wartości obserwowanych przy stosowaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane było po 6–12 godzinach. Biologiczna dostępność wynosiła od 64 do 80%. Spożycie posiłku nie wpływa na biologiczną dostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwi obwodowej wiąże się z białkami osocza krwi.

Biologiczna transformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres połowicznej eliminacji wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10% początkowej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny wydalane jest z moczem.

Walzartan

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzartanu oddzielnie maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia absolutna biologiczna dostępność wynosi 23%. Spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzartanu o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) o około 50%, choć po około 8 godzinach po podaniu stężenie walzartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie parametru AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można stosować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozprzestrzeniania się walzartanu. Walzartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biologiczna transformacja. Walzartan nie jest znacznie przekształcany, ponieważ tylko około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC walzartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej formie. Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy walzartanu wynosi około 2 l/godz, a klirens nerkowy – 0,62 l/godz (około 30% całkowitego klirensu). Okres połowicznej eliminacji walzartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorothiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorothiazidu po doustnym podaniu zachodzi szybko (Tmax około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym dawek. Nie obserwuje się zmian kinetyki hydrochlorothiazidu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy dawkowaniu raz dziennie. Współistnienie z posiłkiem powodowało zarówno wzrost, jak i spadek systemowej dostępności hydrochlorothiazidu w porównaniu z podaniem na czczo. Wyraźność tych efektów jest niewielka i ma małą istotność kliniczną. Biologiczna dostępność hydrochlorothiazidu po podaniu doustnym wynosi 60–80%.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorothiazyd krążący w krwi wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorothiazyd gromadzi się również w erytrocytach w stężeniach przekraczających stężenia w osoczu krwi o 1,8 raza.

Biologiczna transformacja. Hydrochlorothiazyd wydalany jest w niezmienionej formie.

Eliminacja. Ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i sekrecję aktywną w kanalikach nerkowych. Okres połowicznej eliminacji wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku starszym (powyżej 65 roku życia)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów w wieku starszym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu parametru AUC i okresu połowicznej eliminacji. Średni systemowy parametr AUC walzartanu jest o 70% wyższy u pacjentów w wieku starszym niż u młodszych pacjentów, dlatego dawkę należy zwiększać ostrożnie u tych pacjentów.

Systemowa ekspozycja na walzartan jest nieco wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszymi pacjentami, ale nie ma to istotności klinicznej.

Ograniczone dane wskazują na to, że systemowy klirens hydrochlorothiazidu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników w wieku starszym, jak i u pacjentów w wieku starszym z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszych zdrowych ochotników.

Ponieważ trzy składniki preparatu są tak samo dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów w wieku starszym, zaleca się zwykły schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a systemową ekspozycją walzartanu.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości mogą stosować preparat w zwykłej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wzrostu parametru AUC o około 40–60%. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości ekspozycja (określona jako AUC) walzartanu jest średnio dwa razy wyższa niż u dorosłych ochotników (zgrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Preparat należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypiny/walzartanu/hydrochlorothiazidu nie była badana pod kątem genotoksyczności i kancerogenności, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku przez długi czas. Jednak amlodypina, walzartan i hydrochlorothiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i kancerogenności; uzyskano wyniki negatywne.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia esencjalnego u dorosłych pacjentów z ciśnieniem tętniczym skutecznie kontrolowanym za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu stosowanych oddzielnie jako trzy leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Upośledzenie funkcji wątroby, marskość wątroby żółciowa lub cholestaza.

• Ciężkie upośledzenie funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), bezmocz, a także dializa.

• Jednoczesne stosowanie leku z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów
  z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Odporność na leczenie hipokaliemia, hiponatriemia, hiperkalcemia, symptomaticzna hiperurykemia.

• Ciężka hipotensja.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Zatorowość drogów odprowadzających lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna, ciężki stan zwężenia aorty).

• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku z innymi lekami nie były prowadzone. W Tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach z innymi lekami, znane dla każdej substancji czynnej z osobna.

Jednakże należy pamiętać, że lek może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada UKRK za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada UKRK przy współużyciu inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią substancją oddziałującą na UKRK.

Особliwości stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

Hipotensja ortostatyczna, w tym hipotensja ortostatyczna, obserwowano u 1,7 % pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę Leku (10 mg/320 mg/25 mg), w porównaniu do 1,8 % pacjentów otrzymujących valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % pacjentów otrzymujących amlodypinę/valsartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2 % pacjentów otrzymujących hydrochlorothiazid/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy otrzymują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia. Zaleca się skorygować ten stan przed rozpoczęciem leczenia lub dokładnie monitorować pacjenta na początku terapii.

Jeśli podczas stosowania leku wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi i, w razie potrzeby, podano dożylnie roztwór fizjologiczny. Leczenie może być kontynuowane po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/valsartan/hydrochlorothiazid

W badaniu kontrolowanym leku efekt przeciwdziałający valsartanu 320 mg i hydrochlorothiazidu 25 mg na poziom potasu w surowicy krwi u wielu chorych w przybliżeniu równoważy się. U innych pacjentów jeden lub drugi efekt może dominować.

Należy okresowo sprawdzać stężenia elektrolitów w surowicy krwi, aby wykryć możliwy dysbalans elektrolitowy.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu dysbalansowi elektrolitowemu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz dysbalans elektrolitowy w wywiadzie.

Valsartan

Jednoczesnego stosowania z dodatkami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie zaleca się. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorothiazid

Zgłaszano rozwój hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem.

Leczenie lekiem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkiej współistniejącej hipomagnezjemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami obejmującymi utratę potasu, np. nefropatią z utratą soli i przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorothiazidem, stosowanie leku należy przerwać do ustabilizowania korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorothiazidem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybkiej hiponatremii podczas leczenia lekiem stosowanie środka leczniczego należy przerwać do normalizacji natremii. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom otrzymującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą nasilić azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą nerek, ponieważ stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi mogą wzrosnąć.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak jest informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów, u których niedawno przeszczepiono nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Valsartan jest głównie wydalany w niezmienionej postaci z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny wydłuża się, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) jest wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości, nie towarzyszącym cholestazie, maksymalna zalecana dawka valsartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Angioobrzęk.

Obserwowano obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów stosujących valsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego podczas stosowania innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). Stosowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Angioobrzęk jelita

Zgłaszano angioobrzęk jelita u pacjentów otrzymujących antagoniści receptorów angiotensyny II, w tym valsartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępują po odstawieniu antagonistów receptorów angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano angioobrzęk jelita, valsartan należy odstawić i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałcie mięśnia sercowego

W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u pacjentów z zwiększonym wrażliwością mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAA, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptorów angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O podobnych wynikach zgłaszano w przypadku valsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długoterminowym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemiczną klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstotliwość wystąpienia obrzęku płuc była wyższa przy stosowaniu amlodypiny, pomimo niewielkiej różnicy w występowaniu lub pogorszeniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca przeważającą blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce leku – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z niskim stopniem stenozy zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenia antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II valsartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Valmizar NA nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Układowy toczeń rumieniowaty

Istnieją doniesienia, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, nasilają lub aktywują przebieg układowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenia cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ lek zawiera hydrochlorothiazid, jest on przeciwwskazany w przypadku hiperurkemii systemowej. Hydrochlorothiazid może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurkemii oraz nagłą podagrę u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazydami należy okresowo kontrolować poziom wapnia w surowicy krwi. Uraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed wykonaniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczyc.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotowrażliwości podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku wystąpią reakcje fotowrażliwości, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne zastosowanie diuretyku jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypływ w choroidzie, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Stosowanie hydrochlorothiazidu, sulfonamidu, było związane z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypływu w choroidzie z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmowały ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju jaskry z zamkniętym kątem mogą być reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ogólne

Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne antagoniści receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku podeszłym, szczególnie z częstym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, szczególnie maksymalnych dawek leku – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do zwiększenia liczby przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana.

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z cukrzycową chorobą nerek.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NCRK) (rak komórkowy podstawny i rak komórkowy płaski) ze zwiększającą się dawką skumulowaną hydrochlorothiazidu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim rejestrze raka narodowym. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NCRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NCRK. Takim pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe są działania zapobiegawcze mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych oraz stosowanie odpowiedniej ochrony w przypadku ekspozycji na światło słoneczne. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorothiazidu powinno być również przeanalizowane u pacjentów z wywiadem NCRK.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, lek należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży jest zalecane tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego środka alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Valsartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli w czasie leczenia tym lekiem potwierdzi się ciążę, jego stosowanie należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu pozwala twierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać przepływ fetoplacentalny i powodować reakcje płodowe i noworodkowe, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/valsartan/hydrochlorothiazid

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące składników leku pozwalają twierdzić, że stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana była w zakresie międzykwartylowym 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczącej stosowania valsartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorothiazid występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka matki.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Plodność

Nie ma badań klinicznych związanych ze stosowaniem leku dotyczących płodności.

Valsartan

Valsartan nie wywierał szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę przekracza ona 6-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, obliczoną w mg/m² (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne biochemiczne zmiany główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń technicznych.

U pacjentów stosujących lek może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tabletki należy połykać całkowicie, wypijając wodę, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku stan pacjenta powinien być kontrolowany za pomocą niezmienionych dawek leków pojedynczych, które należy przyjmować jednocześnie. Dawka leku powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (GFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego stopnia zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość valsartanu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego stopnia zaburzeniami funkcji wątroby, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka valsartanu wynosi 80 mg, dlatego lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego stopnia zaburzeniami funkcji wątroby zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny nie ustalono. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami funkcji wątroby na lek, należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu leku, szczególnie w maksymalnych dawkach, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie maksymalnej dawki leku 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne stosowanie leku, w szczególności częste monitorowanie ciśnienia tętniczego, u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie przy stosowaniu maksymalnej dawki leku 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na lek należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u pacjentów pediatrycznych (pacjentów w wieku do 18 roku życia) wskazanym w nadciśnieniu tętniczym.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku. Główne objawy przedawkowania to możliwa nasilona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilonego rozszerzenia naczyń obwodowych i ewentualnie odruchowej tachykardii. Opisywano nasiloną i potencjalnie przedłużoną hipotensję ogólną, w tym wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano wystąpienie niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przetężenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i frakcji wyrzutowej serca.

Leczenie

Amlodypina/valsartan/hydrochlorothiazid

Klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza w przypadku przedawkowania leku wymaga aktywnej pomocy wspierającej układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania funkcji serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne w celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie dożylne glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu efektów blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejszało jego wchłanianie.

Najmniej prawdopodobne, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Valsartan

Najmniej prawdopodobne, że valsartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu towarzyszy niedoborowi elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemii w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia arytmii, związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom usuwania hydrochlorothiazidu podczas hemodializy nie został ustalony.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku, przedstawiony poniżej, opiera się na badaniach klinicznych leku oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych jego składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku oceniano przy maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg w krótkoterminowym, kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni, w którym wzięło udział 2271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające oraz rzadko wymagały przerwania terapii. W tym kontrolowanym, aktywnym badaniu klinicznym najczęstszymi przyczynami przerwania terapii w przypadku stosowania leku były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych, nowych lub nieoczekiwanych efektów ubocznych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu leku były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w kombinacji potrójnej osłabia efekt hipokalimiczny hydrochlorotiazydu.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 2 według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania podano zarówno w odniesieniu do leku (amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd), jak i oddzielnie w odniesieniu do amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; nieczęsto: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥1/10000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10000; nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Bardziej związane z cholestazą.

Niemelanomowy rak skóry: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych obserwuje się zależność skumulowaną „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem niemelanomowego raka skóry.

Przekazywanie podejrzeń o reakcje niepożądane

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub 3, lub 9 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.