Valarox

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku WALEKSY (Valarox®)

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna, walzartan;

1 tabletka powlekana pow³ók¹ filmow¹ zawiera 10 mg rosuwastatyny w postaci wapnia rosuwastatyny i 80 mg walzartanu lub 20 mg rosuwastatyny w postaci wapnia rosuwastatyny i 80 mg walzartanu, lub 10 mg rosuwastatyny w postaci wapnia rosuwastatyny i 160 mg walzartanu, lub 20 mg rosuwastatyny w postaci wapnia rosuwastatyny i 160 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³yczna (typ 102), laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, manitol (E 421), powidon K 25, sodowy ³aurol siarkowy, tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172);

pow³oka filmowa: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3000, talk, tlenek ¿elaza czerwony (E 172) (z wyj¹tkiem dawki 20 mg/160 mg), tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172) (z wyj¹tkiem dawek 20 mg/80 mg i 10 mg/80 mg).

Postaæ leku. Tabletka powlekana pow³ók¹ filmow¹.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci:

tabletka 10 mg/80 mg: ciemnoczerwone, okr¹g³e, nieco dwuwypuk³e, powlekane pow³ok¹ filmow¹ tabletki o œciêtych krawêdziach z oznaczeniem „K4” po jednej stronie;

tabletka 20 mg/80 mg: ciemnoczerwone, kszta³tu kapsu³y, nieco dwuwypuk³e, powlekane pow³ok¹ filmow¹ tabletki z oznaczeniem „K3” po jednej stronie;

tabletka 10 mg/160 mg: ciemnoczerwone, owalne, dwuwypuk³e, powlekane pow³ok¹ filmow¹ tabletki z oznaczeniem „K2” po jednej stronie;

tabletka 20 mg/160 mg: nieco br¹zowoczerwone, owalne, dwuwypuk³e, powlekane pow³ok¹ filmow¹ tabletki z oznaczeniem „K1” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki obni¿aj¹ce poziom lipidów w po³¹czeniu z innymi lekami. Rosuwastatyna i walzartan. Kod ATC C10BX10.

Właściwości farmakodynamiczne.

Walsartan

Walsartan jest aktywną, silną i specyficzną doustnie stosowaną substancją działającą jako antagonist receptora angiotensyny II. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, odpowiedzialne za efekty angiotensyny II. Wskutek blokady receptorów AT1 przez walsartan, zwiększony poziom angiotensyny II może stymulować niezablokowane receptory AT2, które wykazują efekty przeciwne do receptorów AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptorów AT1 i ma znacznie większy (około 20 000 razy) powinowactwo do receptorów AT1 niż do receptorów AT2. Nie znane są przypadki interakcji walsartanu z innymi hormonami lub kanałami jonowymi, które odgrywają istotną rolę w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kinaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Ponieważ walsartan nie wpływa na działanie ACE i nie zwiększa poziomu bradykininy ani substancji P, mało prawdopodobne jest, że będzie powiązany z kaszlem. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitor ACE (2,6 % vs. 7,9 % odpowiednio). U pacjentów, którzy wcześniej leczeni byli inhibitorem ACE i mieli suchy kaszel, podczas leczenia walsartanem powikłanie to występowało w 19,5 % przypadków, a podczas leczenia diuretykiem tiazydowym – w 19 % przypadków, podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE kaszel obserwowano w 68,5 % przypadków (p < 0,05).

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwhipertensyjne rozwija się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin.

Działanie przeciwhipertensyjne utrzymuje się ponad 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki. Przy regularnym stosowaniu leku maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas długotrwałej terapii.

W połączeniu z hydrochlorotiazydem osiąga się istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (CT).

Nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani do innych niepożądanych zjawisk klinicznych.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W przypadku stosowania kombinacji inhibitora ACE i blokera receptorów angiotensyny II u pacjentów z wywiadem choroby sercowo-naczyniowej lub choroby naczyniowej mózgu lub cukrzycą typu 2 oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne leków, takie skutki są charakterystyczne również dla innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Dodanie aliskireniu do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami wiązało się z większą (liczbowo) częstością zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo, a o zdarzeniach niepożądanych i poważnych zdarzeniach niepożądanych stanowiących szczególną troskę (hiperkaliemia, hipotensja i dysfunkcja wątroby) zgłaszano częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo.

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest selektywnym konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A w mevalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, co prowadzi do hamowania syntezy w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), zmniejszając tym samym całkowitą liczbę cząstek LDL i VLDL.

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu (CHOL) LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów (TG), a także zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (CHOL HDL). Obniża również poziom apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu nie-HDL (CHOL nie-HDL), cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (CHOL VLDL), trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziomy apolipoproteiny A-I (ApoA-I) (patrz tabela 1). Rozuwastatyna obniża również stosunek CHOL LDL/CHOL HDL, całkowity CHOL/CHOL HDL oraz CHOL nie-HDL/CHOL HDL i ApoB/ApoA-I.

Tabela 1

Efektywność dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia zmiana w procentach w stosunku do poziomu wyjściowego)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Rosuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydiemią lub bez, niezależnie od rasy, płci lub wieku, oraz u pacjentów z cukrzycą lub z hipercholesterolemią rodzinną.

Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania rosuwastatyny to miastenia, ból brzucha, wysypka. Najczęstsze reakcje niepożądane występujące tak samo często lub częściej niż przy stosowaniu placebo to infekcje dróg moczowych, rinit, ból pleców i miastenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Walsartan

Po doustnym podaniu leku maksymalne stężenie walsartanu w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 2–4 godzin, po podaniu w postaci roztworu – w ciągu 1–2 godzin. Średnia absolutna biodostępność tabletek i roztworu leku wynosi odpowiednio 23 % i 39 %. Spożycie posiłku obniża ekspozycję na walsartan o około 40 %, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) – o około 50 %, jednak około 8 godzin po podaniu leku stężenia walsartanu w osoczu krwi są podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie obniżenie ekspozycji nie wiąże się z klinicznie istotnym obniżeniem efektu terapeutycznego, dlatego walsartan można stosować zarówno podczas, jak i między posiłkami.

Rosuwastatyna

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po przyjęciu doustnie. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Walsartan

Objętość rozkładu walsartanu w stanie stacjonarnym po wewnątrzżylnej infuzji wynosi około 17 l, co wskazuje na to, że walsartan nie rozkłada się ekstensywnie w tkankach. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza krwi (94–97 %), głównie z albuminą.

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Walsartan

Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji, ponieważ tylko około 20 % dawki wydala się w postaci metabolitów. W osoczu krwi stwierdzono obecność metabolitu hydroksymetylowego w niewielkim stężeniu (mniej niż 10 % AUC walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.

Rosuwastatyna

Metabolizm rosuwastatyny jest ograniczony (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest bardzo słabym substratem metabolizmu opartego na cytochromie P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie był CYP2C9, podczas gdy izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 były zaangażowane w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-dimetylo i lakton. Metabolit N-dimetylo jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, a forma laktonu uznawana jest za klinicznie nieaktywną.

Eliminacja

Walsartan

Walsartan wykazuje kinetykę rozpadu wieloekspotencjalnego (t1/2α < 1 godzina i t1/2β około 9 godzin). Walsartan wydala się głównie drogą żółciową z kałem (około 83 % dawki) oraz przez nerki z moczem (około 13 % dawki), głównie w niezmienionej formie. Po wewnątrzżylnej infuzji klirens osocza walsartanu wynosi około 2 l/godz, a klirens nerkowy – 0,62 l/godz (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Rosuwastatyna

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta – z moczem. Oколо 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania z osocza wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średnia geometryczna wartość klirensu osocza wynosi około 50 l/godz (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak u innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C. Ten transporter odgrywa ważną rolę w eliminacji rosuwastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Rosuwastatyna

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do dawki. Po przyjęciu kilku dawek dziennych parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Osobne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do tej u dorosłych ochotników (patrz „Dzieci” poniżej).

U niektórych pacjentów starszych zaobserwowano pewne zwiększenie ekspozycji na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax rosuwastatyny u przedstawicieli ludności azjatyckiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwowano zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax o około 1,3 raza. Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Upośledzenie funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub jej metabolitu N-dimetylu w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością nerek. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu wzrastało trzykrotnie, a stężenie N-dimetylu – dziewięciokrotnie w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Stężenia rosuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Jak oczekiwano dla związków, których klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie zaobserwowano żadnej zależności między funkcją nerek a wpływem systemowym walsartanu. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 10 ml/min). Obecnie brakuje doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu u pacjentów z klirens kreatyniny < 10 ml/min i u pacjentów poddawanych dializie, dlatego walsartan należy stosować z ostrożnością u tych kategorii pacjentów. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza krwi i prawdopodobnie nie może być usuwany przez hemodializę.

Upośledzenie funkcji wątroby

W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z różnymi stopniami upośledzenia funkcji wątroby, nie stwierdzono objawów zwiększonego wpływu rosuwastatyny u pacjentów z oceną 7 lub niższą według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z ocenami 8 i 9 według skali Childa-Pugha zaobserwowano co najmniej dwukrotne zwiększenie wpływu systemowego w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami według skali Childa-Pugha. Brak doświadczenia w przepisywaniu leku pacjentom z oceną powyżej 9 według skali Childa-Pugha.

Około 70 % wchłoniętej dawki walsartanu wydala się z żółcią, głównie w niezmienionej formie. Walsartan nie ulega znaczącej biotransformacji. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby u chorych z niewydolnością wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC. Jednak nie stwierdzono żadnej zależności między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem niewydolności wątroby. Działanie walsartanu u chorych z ciężkim stopniem niewydolności wątroby nie zostało zbadane.

Dzieci

Wskaźniki farmakokinetyczne u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat nie zostały w pełni scharakteryzowane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne rosuwastatyny (w formie tabletek), w którym uczestniczyli pacjenci do 18 roku życia, wykazało, że wpływ leku u pacjentów pediatrycznych odpowiada wpływowi leku u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki wskazują, że nie powinno być istotnych odchyleń proporcjonalnych do dawek.

W badaniu z udziałem 26 dzieci z nadciśnieniem (w wieku od 1 do 16 lat), którym podano jedną dawkę zawiesiny walsartanu (średnia wartość – od 0,9 do 2 mg/kg, maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/godz/kg) walsartanu był porównywalny w grupie wiekowej od 1 do 16 roku życia i odpowiadał klirensowi u dorosłych otrzymujących ten sam lek.

Polimorfizm genetyczny

W farmakokinetyce inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U chorych z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego wpływu rosuwastatyny. Odrębne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższym wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 k.521TT lub ABCG2 k.421CC. Takie specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, jednak pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmów, zaleca się niższą dawkę dzienną rosuwastatyny.

Dzieci z upośledzeniem funkcji nerek

Stosowanie leku dzieciom z klirens kreatyniny < 30 ml/min i dzieciom poddawanym dializie nie zostało zbadane, dlatego walsartan nie jest zalecany tym pacjentom. U dzieci z klirens kreatyniny > 30 ml/min korekta dawki nie jest wymagana. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek i poziom potasu w surowicy krwi.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Valarox jest wskazany jako terapia zastępcza nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przez jednoczesne stosowanie walsartanu i rozuwastatyny w tych samych dawkach, którzy są narażeni na wysokie ryzyko pierwszego wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym) lub u których występują następujące warunki:

• pierwotna hipercholesterolemia (typ IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typ IIb);
• rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznanej etiologii, trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższenie poziomu dowolnej transaminazy w surowicy powyżej 3-krotnie górnej granicy normy.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.
• Ciąża i okres karmienia piersią. Przeciwwskazane również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zewnątrzwątrobowy marskość wątroby lub cholestaza.
• Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Wiek dziecięcy (do 18 roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje leku Valarox z innymi lekami nie były badane.

Interakcje związane z walsartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) lekami z grupy ARB, IAPF lub aliskirenu

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) inhibitorami ACE, blokerami receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego blokera RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Lit

Opisywano tymczasowy wzrost stężenia litu w surowicy krwi i skutki toksyczne podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE. Ze względu na brak doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem walsartanu i litu, kombinacja ta nie jest zalecana. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu krwi.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas lub inne leki, które mogą zwiększyć poziom potasu

Jeśli istnieje potrzeba stosowania leku wpływającego na poziom potasu w połączeniu z walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę oraz nieselektywne NLPZ

Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II z NLPZ może prowadzić do osłabienia efektu przeciw nadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ zwiększa również ryzyko pogorszenia funkcji nerek i może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Zaleca się zatem monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Transportery

Badania in vitro wykazały, że walsartan jest substytutem dla wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1/OATP1B3 oraz wątrobowego transportera wydzielania MRP2. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wydzielania (np. rytonawiru) może zwiększyć ekspozycję systemową na walsartan. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności na początku lub na końcu jednoczesnego stosowania tych leków.

Inne interakcje

Badania nie wykazały żadnych klinicznie istotnych interakcji walsartanu z żadną z następujących substancji: cyklosporyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Dzieci

Ponieważ u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym zaburzenia funkcji nerek są częste, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu walsartanu i innych substancji, które hamują RAAS, co może zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi. Należy kontrolować funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi.

Interakcje związane z rozuwastatyną

Wpływ współleków na ekspozycję na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substytutem dla określonych białek transportujących, w tym OATP1B1, które zapewniają transport do wątroby, oraz transportera eflluksyjnego BCRP. Jednoczesne stosowanie z lekami – inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do podwyższenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 2).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost jej ekspozycji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki” oraz tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki hipolipidemiczne

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalnych interakcji, znaczącej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem się nie oczekuje, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach hipolipidemicznych (≥ 1 g/dobę) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że same mogą prowadzić do miopatii. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie w takich przypadkach należy rozpoczynać od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku z 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2-krotność (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Valarox a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacida

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami antacyd zawierającymi wodorotlenek glinu i magnezu prowadziło do obniżenia stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy antacidum podawano 2 godziny po leku Valarox. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniżało AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Taka interakcja może wynikać ze zwiększonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki tej ostatniej należy skorygować. Jeśli oczekuje się wzrostu ekspozycji (AUC) o około 2 razy lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy przyjmowaniu 40 mg rozuwastatyny dziennie bez stosowania leków oddziałujących na lek. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rozuwastatyny będzie wynosić 20 mg (1,9-krotny wzrost) a przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir – 10 mg rozuwastatyny (3,1-krotny wzrost).

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Chociaż dokładny mechanizm jest nieznany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu kinazy kreatynofosforylującej (CK) i rabdomiolizy.

Jeśli przy stosowaniu rozuwastatyny obserwowany jest wzrost AUC poniżej 2-krotnego, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współleków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x razy to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w połączeniu do przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % przedstawiają procentową różnicę w stosunku do wartości przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono symbolem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki lub kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg 3 razy dziennie, 7 dni; fluconazol 200 mg 1 raz dziennie, 11 dni; fosamprynawir 700 mg / rytonawir 100 mg 2 razy dziennie, 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy dziennie, 7 dni; ryfampicyna 450 mg 1 raz dziennie, 7 dni; sylimaryna 140 mg 3 razy dziennie, 5 dni.

Wpływ rosuwastatyny na inne leki przy jednoczesnym stosowaniu

Antagoniści witaminy K

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku leczenia lub przy doborze dawki Valarox jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K (np. warfaryny lub innych przeciwkrzepliczych pochodnych kumaryny) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR). Przecenienie stosowania lub zmniejszenie dawki Valarox może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich sytuacjach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów przyjmujących jednocześnie rosuwastatynę i HRT, więc nie można wykluczyć interakcji. Jednakże tę kombinację szeroko stosowano u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie danych z badań specjalnych nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego z innymi sterydami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) nie jest znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fuzydowym, należy przerwać stosowanie rosuwastatyny na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuwastatynę w wysokich dawkach, szczególnie 40 mg, obserwowano przypadki proteinurii (określonej testem paskiem) pochodzącej głównie z kanalików nerkowych, w większości przypadków tymczasowej lub krótkotrwałej. Proteinuria nie była wskaźnikiem ostrego lub postępującego schorzenia nerek (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W okresie postmarketingowym działania niepożądane ze strony nerek odnotowywano częściej przy dawce 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 30 lub 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Brak doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego walsartan należy stosować z ostrożnością. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. Z uwagi na podwójną blokadę RAAS jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecane (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”). W przypadku konieczności podwójnej blokady należy pod ścisłym nadzorem lekarza monitorować funkcję nerek, poziom elektrolitów i ciśnienie tętnicze. Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z nerkową neuropatią cukrzycową.

Stenoza tętnicy nerkowej

Bezpieczeństwo stosowania walsartanu u pacjentów z dwuboczną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki nie zostało ustalone. Krótkotrwałe stosowanie walsartanu u 12 pacjentów z wtórną nadciśnieniem naczyniowo-nerek i jednostronną stenozą nerki nie powodowało istotnych zmian hemodynamiki nerek, poziomu kreatyniny w osoczu ani poziomu mocznika we krwi. Jednak inne substancje wpływające na układ renina-angiotensyna mogą zwiększać poziom mocznika i kreatyniny w osoczu u pacjentów z jednostronną stenozą nerki, dlatego należy monitorować funkcję nerek u pacjentów przyjmujących walsartan.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w zakresie bezpiecznego stosowania walsartanu u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania suplementów potasu, moczopędnych zatrzymujących potas, zamienników soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć poziom potasu (heparyna itp.).

Jeśli istnieje potrzeba stosowania leku wpływającego na poziom potasu w połączeniu z walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Pacjenci z niedoborem objętości krwi obiegowej i/lub niedoborem sodu w organizmie

U pacjentów z niedoborem objętości krwi obiegowej i/lub niedoborem sodu w organizmie, spowodowanym stosowaniem wysokich dawek moczopędnych, rzadko może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki walsartanu. Takie stany wymagają korekty przed rozpoczęciem stosowania walsartanu, np. zmniejszenia dawki moczopędnego.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę we wszystkich dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko raportowano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jak również przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie postmarketingowym występowały częściej przy dawce 40 mg.

W kilku przypadkach donoszono, że statyny wywołują lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie Valarox. Opisywano nawroty po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po znacznych obciążeniach fizycznych lub w przypadku możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia kinazy kreatynowej, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy kinazy kreatynowej są znacznie podwyższone [> 5 × GGN (górną granicę normy)], należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego oznaczenia potwierdza poziom początkowy > 5 × GGN, leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Przed leczeniem

Valarox, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy ostrożnie przepisywać pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie uszkodzenia mięśni spowodowanego przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać potencjalne ryzyko i oczekiwaną korzyść z zastosowania leku; zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonych początkowych poziomów CK (> 5 × GGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłoszenia bólu mięśni nieznanego pochodzenia, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowleka lub podwyższenie temperatury. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dyskomfort w codziennym życiu (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Jeśli objawy ustępują, a poziom CK powraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Valarox lub alternatywny inhibitor HMG-CoA w minimalnych dawkach i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez wymienionych powyżej objawów nie jest wymagana.

Bardzo rzadko donoszono o immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rosuwastatyną. IMN klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym poziomem CK, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

W badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów stosujących rosuwastatynę i leki towarzyszące nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak zwiększoną częstość przypadków miocyty i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego Valarox nie jest zalecany do stosowania w połączeniu z gemfibrozylem. Należy rozważyć korzystny wpływ dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Valarox z fibratami lub niacyną oraz potencjalne ryzyka przy stosowaniu takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 30 mg lub 40 mg oraz fibratów jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Valarox nie należy stosować jednoczesnie z kwasem fusydowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie Valarox i kwasu fusydowego jest możliwe tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Valarox nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Valarox należy ostrożnie stosować pacjentom, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają w wywiadzie choroby wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom transaminaz w osoczu przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy, należy przerwać stosowanie Valarox. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie postmarketingowym donoszono częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie Valarox.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej leku u pacjentów rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą Valarox u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Valarox u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Choroba śródmiążowa płuc

Pojedyncze przypadki choroby śródmiążowej płuc zaobserwowano przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami choroby są duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby śródmiążowej płuc, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasiloną, że wymaga leczenia. Jednak zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

W badaniach odnotowano ogólną częstość cukrzycy na poziomie 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni stosować Valarox, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zawał aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, Valarox należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z zawałem aorty lub zastawki mitralnej lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II (ARA II) w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptorów angiotensyny II nie jest uważana za niezbędną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę, leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Wystąpienie obrzęku Quinckego (w tym obrzęku krtani i szczeliny głosowej prowadzącego do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęku twarzy, warg, gardła i/lub języka) obserwowano u pacjentów przyjmujących walsartan, niektórzy z nich mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego przy stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. W przypadku rozwoju obrzęku Quinckego leczenie Valarox należy natychmiast przerwać. Powtórne stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

Donoszono o obrzęku naczynioruchowym jelit u pacjentów przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II (patrz „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano objawy takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustępują po przerwaniu przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II. W przypadku rozpoznania obrzęku naczynioruchowego jelit należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Zaburzenia psychiczne

Zdarzenia psychiczne, takie jak halucynacje, paranoja i zaburzenia snu, w kontekście zjawisk psychicznych były związane ze stosowaniem sakubetrylu/walsartanu. Jeśli u pacjenta występują takie zjawiska, należy przerwać leczenie i rozważyć przerwanie terapii Valarox.

Ciężkie działania niepożądane skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych skórnych, w tym zespole Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować stan pacjentów. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła taka poważna reakcja, jak SJS lub DRESS, podczas stosowania Valarox, nie można ponownie leczyć tego pacjenta tym lekiem.

Valarox zawiera laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Valarox jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża

Rosuwastatyna

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko zahamowania HMG-CoA-reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Walsartan

Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II (ARA II) jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po stosowaniu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednak niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących antagonistów receptorów angiotensyny II (ARA II), istnieje ryzyko teratogenności przy stosowaniu leków tej klasy. Pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia ARA II, należy natychmiast przerwać stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że ARA II w drugim i trzecim trymestrze mają toksyczny wpływ na płód człowieka (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Przy stosowaniu ARA II od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i kostnienia czaszki płodu.

Noworodki matek przyjmujących ARA II powinny być pod ścisłym nadzorem pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Karmienie piersią

Niektóre opublikowane dane wskazują na przenikanie rosuwastatyny do mleka ludzkiego. Rosuwastatyna przenika do mleka samic szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt.

Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku w czasie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie; zaleca się stosowanie leków alternatywnych z zbadanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Plodność

Walsartan nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów po doustnym stosowaniu w dawce do 200 mg/kg/dzień. Dawka ta jest 6 razy wyższa od zalecanej dawki dla człowieka w mg/m² (obliczenia przy doustnym stosowaniu 320 mg/dzień pacjentowi o masie ciała 60 kg).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Valarox na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu samochodu i innych urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę hipochloresterynową, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia.

Zalecana dawka leku Valarox to 1 tabletka na dobę.

Stała kombinacja nie nadaje się do leczenia wstępnego.

Przed przejściem na Valarox stan pacjenta powinien być kontrolowany stabilnymi dawkami poszczególnych składników stosowanymi jednocześnie. Dawka leku Valarox powinna opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Jeśli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcja leków) konieczna jest zmiana dawki któregoś ze składników stałej kombinacji, należy ponownie zastosować poszczególne składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki nie wymaga.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Stosowanie leku Valarox jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuvastatynę u pacjentów z wynikiem 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednakże zwiększenie ekspozycji systemowej odnotowano u pacjentów z wynikiem 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Takim pacjentom należy przeprowadzić ocenę funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brak doświadczenia w stosowaniu leku u osób z wynikiem powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha. Valarox jest przeciwwskazany pacjentom z chorobami wątroby w aktywnej fazie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, z wątrobą cierpiącą na marskość żółciową oraz pacjentom z cholestazą (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy dawka walzartanu nie powinna przekraczać 80 mg.

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej zaobserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Polimorfizmy genetyczne

Wiadomo, że określone typy polimorfizmów genetycznych mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z takimi typami polimorfizmów zaleca się zmniejszenie dobowej dawki rosuvastatynu.

Terapia współistniejąca

Rosuvastatyna jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuvastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatyny w osoczu krwi poprzez interakcję z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli to konieczne, tymczasowo przerwać leczenie rosuvastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosuvastatyną, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z takim współistniejącym leczeniem oraz starannie dobrać dawkę rosuvastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Valarox jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

Objawy

Skutkiem przedawkowania walzartanem może być nasilona hipotensja tętnicza, która może prowadzić do osłabienia świadomości, niewydolności naczyń krwionośnych i/lub wstrząsu.

Leczenie

Zabiegi terapeutyczne zależą od czasu przyjęcia nadmiernych dawek, rodzaju i nasilenia objawów; priorytetowe znaczenie ma ustabilizowanie stanu krążenia.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien przebywać w pozycji leżącej, należy również przeprowadzić korektę objętości krwi.

Mało prawdopodobne jest, że walzartan można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania rosuvastatyny. Leczenie jest objawowe. W razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy sprawdzić poziom CK oraz przeprowadzić testy oceniające czynność wątroby. Korzyść z przeprowadzenia hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i krótkotrwałe. Mniej niż 4% pacjentów przerwało stosowanie rosuwastatyny z powodu działań niepożądanych.

Podczas stosowania walzartanu dorosłym pacjentom z nadciśnieniem tętniczym częstość działań niepożądanych odpowiadała częstości obserwowanej przy stosowaniu placebo. Częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z dawką ani długością leczenia, a także wykazano brak związku z płcią, wiekiem czy rasą pacjenta.

W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem rosuwastatyny i walzartanu na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozawytwórczych. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania i układu narządów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 − < 1/10); rzadko (≥ 1/1,000 − < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10,000 − < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

1Częstotliwość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość działań niepożądanych zależy zazwyczaj od dawki.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie tubularnego pochodzenia (określonego za pomocą „testu paskowego”). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano u < 1 % pacjentów stosujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub ustępowało samoistnie przy kontynuowaniu leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

Krwiomocz obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę, a dane z badań klinicznych wskazują na jego niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśni (miastenia), miopatia (w tym mięsiniak) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu kinazy kreatynowej (CK); w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziomy CK są podwyższone (> 5 × ULN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia seksualne;
• pojedyncze przypadki choroby płuc typu interstycjalnego, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rabdomioliza, poważne zaburzenia funkcji nerek i wątroby (głównie polegające na podwyższeniu transaminaz wątrobowych) występowały częściej przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

U dzieci i nastolatków częściej obserwowano wzrost CK > 10 × ULN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku lub znaczącym obciążeniu fizycznym. Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci, nastolatków i dorosłych jest podobny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Medycznych Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie są wymagane specjalne warunki temperaturowe przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.