Trombasel

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TROMBACEL (TROMBACEL)

Skład:

substancja czynna: prasugrel;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 5 mg lub 10 mg prasugrelu;

substancje pomocnicze: crospovidon (typ A); laktoza jednowodna; sodowa croscarmeloza; celuloza mikrokryształowa; stearynian sacharozy (typ III);

mieszanka do powlekania tabletek 5 mg Opadry II 32K220036 Yellow: hydroksypropyloceluloza (E 464); laktoza jednowodna; ditlenek tytanu (E 171); triacetyna (E 1518); talk; tlenek żelaza żółty (E 172);

mieszanka do powlekania tabletek 10 mg Opadry II 32K230012 Orange: hydroksypropyloceluloza (E 464); laktoza jednowodna; ditlenek tytanu (E 171); triacetyna (E 1518); talk; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172);

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 5 mg: długie, dwuwypukłe tabletki z oznaczeniem tłoczonym „F1” po jednej stronie.

Tabletki 10 mg: długie, dwuwypukłe tabletki z oznaczeniem tłoczonym „F2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny. Prasugrel. Kod ATC B01AC22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Prasugrel jest inhibitorem aktywacji i agregacji płytek krwi, działając poprzez nieodwracalne wiązanie swojego aktywnego metabolitu z receptorem ADP P2Y12 na płytkach krwi. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w rozwoju powikłań miażdżycowych, hamowanie ich funkcji przyczynia się do zmniejszenia częstości powikłań sercowo-naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych).

U 89 % zdrowych ochotników i pacjentów z miażdżycą tętnic osiąga się co najmniej 50 % inhibicji agregacji płytek krwi w ciągu 1 godziny po podaniu dawki ładującej 60 mg prasugrelu. Po 3–5 dniach stosowania prasugrelu w dawce utrzymaniowej 10 mg/dobę (po wcześniejszym podaniu dawki ładującej), czyli w stanie równowagi stężeniowej, inhibicja agregacji płytek krwi wynosi około 70 %.

Agregacja płytek krwi powraca stopniowo do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia prasugrelem: w ciągu 7–9 dni po jednorazowym podaniu dawki ładującej 60 mg prasugrelu oraz w ciągu 5 dni po zakończeniu dawki utrzymaniowej w stanie równowagi.

Dane dotyczące zmiany leku.

Zmiana terapii z klopidogrelu na prasugrel po 10-dniowym leczeniu klopidogrelem w dawce 75 mg dziennie prowadziła do podobnego lub wyższego hamowania agregacji płytek krwi. W badaniu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którym wykonano inwazyjne leczenie wieńcowe (PCI), zmiana z początkowej dawki ładującej 600 mg klopidogrelu lub placebo podanego przed koronarografią na dawkę ładującą 60 mg prasugrelu podaną w trakcie PCI, prowadziła do podobnego hamowania agregacji płytek krwi w ciągu 72 godzin.

Skuteczność i bezpieczeństwo.

Ostry zespół wieńcowy (OZW). W badaniu klinicznym u pacjentów z OZW z ryzykiem niestabilnej dławicy piersiowej (NDP) / zawału mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka ST (ZMS bez ST) oraz u pacjentów z zawale mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (ZMS z ST), którym wykonano PCI, porównywano prasugrel i klopidogrel podawane razem z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi lekami zgodnie ze standardami leczenia. Pacjenci przyjmujący prasugrel (60 mg dawka ładująca, następnie 10 mg/dobę) lub klopidogrel (300 mg dawka ładująca, następnie 75 mg/dobę) leczono średnio przez 14,5 miesiąca z dalszą obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci otrzymywali ASA (75–325 mg raz dziennie). Kryterium skuteczności stanowił czas do pierwszego przypadku niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru mózgu lub śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z OZW (łączonej populacji NDP / ZMS bez ST i ZMS z ST) wykazała istotną statystycznie przewagę prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z NDP / ZMS bez ST (p < 0,05).

Wszyscy pacjenci przyjmujący ASA. Prasugrel wykazał większą skuteczność niż klopidogrel w zmniejszaniu częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego, jak również częstości punktów końcowych wtórnych, w tym trombozy stentu. Przewaga prasugrelu była widoczna już w pierwszych 3 dniach i utrzymywała się do końca badania. Ta przewaga była towarzyszona wzrostem częstości „dużych” krwawień (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Skuteczność prasugrelu nie zależała od wieku, płci, masy ciała, regionu geograficznego, terapii towarzyszącej, w tym heparyny, biwaliurudyny, wewnątrzżylowych inhibitorów GPIIb/IIIa, leków obniżających lipidy, blokerów kanałów wapniowych, beta-blokerów i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), ani od dawki ASA (75–325 mg raz dziennie). Prasugrel był skojarzony z niższą częstością zgonów sercowo-naczyniowych, niezgonnych zawałów mięśnia sercowego lub niezgonnych udarów mózgu w porównaniu do klopidogrelu, niezależnie od cech wyjściowych, takich jak wiek, płeć, masa ciała, region geograficzny, stosowanie inhibitorów GPIIb/IIIa i typ stentu. Korzyść była głównie wynikiem istotnego zmniejszenia częstości zgonnych zawałów mięśnia sercowego.

Korzyści terapii prasugrelem objawiały się istotnym zmniejszeniem częstości niezgonnych zawałów mięśnia sercowego. U pacjentów z cukrzycą zaobserwowano również istotne zmniejszenie częstości pierwotnego oraz wszystkich wtórnych złożonych punktów końcowych (niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych). Te korzyści prasugrelu są mniej wyrażone u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 roku życia (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). U pacjentów z cukrzycą, ZMS z ST, zwiększonym ryzykiem trombozy stentu lub z nawrotami choroby w wieku ≥75 lat korzyści prasugrelu są bardziej wyrażone. W całej populacji pacjentów z OZW analiza dla każdego punktu końcowego wtórnego wykazała istotną przewagę prasugrelu nad klopidogrelem pod względem częstości przypadków takich jak potwierdzona lub możliwa tromboza stentu na końcu badania, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu, nagła rewaskularyzacja naczynia docelowego w ciągu 30 dni lub ponowna hospitalizacja z powodu objawów wieńcowo-iskemicznych do końca badania. Analiza częstości zgonów z dowolnej przyczyny nie wykazała istotnej różnicy między prasugrelem a klopidogrelem w populacji wszystkich pacjentów z OZW. Stosowanie prasugrelu wiązało się ze zmniejszeniem trombozy stentu o 50 % w ciągu 15-miesięcznego okresu obserwacji zarówno dla stentów metalowych bez powłoki, jak i dla stentów pokrytych.

Mimo wzrostu liczby krwawień podczas terapii prasugrelem, analiza złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z dowolnej przyczyny, niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu i „duże” krwawienie niezwiązane z aortokoronarnym szuntowaniem (AKS), według klasyfikacji TIMI (TIMI – Thrombolysis In Myocardial Infarction), wykazała przewagę prasugrelu w porównaniu do klopidogrelu.

W badaniu z udziałem 720 azjatyckich pacjentów z masą ciała ≥60 kg i w wieku do 75 lat, którzy poddawani byli PCI i przyjmowali ASA, stwierdzono wyższy poziom hamowania płytek krwi w grupie prasugrelu w porównaniu do klopidogrelu (dawka ładująca prasugrelu 60 mg, dawka utrzymaniowa – 10 mg). W 30-miesięcznym badaniu z udziałem 9326 pacjentów z NDP / ZMS bez ST przyjmujących ASA bez rewaskularyzacji (wskazania niezarejestrowane) prasugrel nieistotnie zmniejszył częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć sercowo-naczyniową, ZMS lub udar mózgu w porównaniu do klopidogrelu. Częstość dużych krwawień (TIMI) była podobna w grupie prasugrelu i klopidogrelu. Pacjenci w wieku ≥75 lat lub z masą ciała <60 kg przyjmowali 5 mg prasugrelu. Pacjenci w wieku <75 lat i z masą ciała >60 kg otrzymywali 10 mg prasugrelu.

Nie stwierdzono różnicy między grupami przyjmującymi 5 mg prasugrelu i 75 mg klopidogrelu pod względem wyników sercowo-naczyniowych. Częstość dużych krwawień (TIMI) była podobna u pacjentów otrzymujących 5 mg prasugrelu i u pacjentów przyjmujących 75 mg klopidogrelu. Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał większy efekt przeciwagregacyjny niż klopidogrel w dawce 75 mg. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz u pacjentów z masą ciała <60 kg.

W badaniu z udziałem 4033 pacjentów z ZMS bez ST i podwyższonym poziomem troponiny, u których planowano koronarografię z kolejnym PCI w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, pacjenci otrzymujący dawkę ładującą 30 mg prasugrelu średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie 30 mg podczas PCI, mieli zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień niezwiązanych z AKS w okresie okołoproceduralnym i nie mieli przewagi w porównaniu z podaniem 60 mg prasugrelu w trakcie PCI. W szczególności, prasugrel nie znacząco zmniejszył częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć sercowo-naczyniową, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, nagłą rewaskularyzację lub zastosowanie inhibitora glikoproteiny (GP) IIb/IIIa, w ciągu 7 dni po randomizacji u pacjentów, którzy otrzymywali prasugrel przed koronarografią, w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę w trakcie PCI; częstość kluczowych wskaźników bezpieczeństwa, dużych krwawień (TIMI) (związanych i niezwiązanych z AKS) w ciągu 7 dni była istotnie wyższa u pacjentów, którzy otrzymywali prasugrel przed koronarografią, w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę ładującą prasugrelu w trakcie PCI. W związku z tym pacjentom z NDP/ZMS bez ST, u których koronarografię wykonuje się w ciągu 48 godzin, dawkę ładującą należy podawać w trakcie PCI. Populacja pediatryczna. W badaniu III fazy oceniano stosowanie prasugrelu (n = 171) w porównaniu do placebo (n = 170) u pacjentów w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą w celu zmniejszenia częstości kryzysów wazookluzyjnych. Badanie nie spełniło żadnego z pierwotnych ani wtórnych punktów końcowych. Ogólnie rzecz biorąc, nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu (jako monoterapii u tej grupy pacjentów).

Farmakokinetyka.

Prasugrel jest lekiem prolekiem i szybko metabolizowany jest in vivo do metabolitów aktywnych i nieaktywnych. Pole pod krzywą stężenie–czas (AUC) charakteryzuje się średnią i niską zmiennością w populacji (27 %) i u poszczególnych pacjentów (19 %). Parametry farmakokinetyczne prasugrelu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów po PCI.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym prasugrel jest szybko wchłaniany i metabolizowany. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) aktywnego metabolitu w osoczu wynosi około 0,5 godziny po podaniu. AUC aktywnego metabolitu wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki terapeutycznej leku.

U zdrowych ochotników tłuste i kaloryczne posiłki nie wpływają na AUC aktywnego metabolitu, ale zmniejszają Cmax o 49 %, a Tmax wydłużają z 0,5 do 1,5 godziny. Podanie dawki ładującej na czczo może zapewnić szybszy początek działania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład.

Stopień wiązania aktywnego metabolitu prasugrelu z albuminą surowicy ludzkiej wynosi 98 %.

Metabolizm.

Prasugrel nie jest wykrywalny w osoczu po podaniu doustnym. Prasugrel jest szybko hydrolizowany w przewodzie pokarmowym do tiolaktonu, który następnie przekształca się w metabolit aktywny głównie przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP3A4 i CYP2B6, a w mniejszym stopniu przez izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit przekształca się w dwa metabolity nieaktywne poprzez S-metylację lub koniugację z cysteinem.

U zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów po PCI przyjmujących prasugrel nie stwierdzono wpływu wariantów genetycznych izoenzymów CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A5 na parametry farmakokinetyczne prasugrelu ani na hamowanie agregacji płytek krwi.

Wydalanie.

Około 68 % prasugrelu wydala się z moczem i około 27 % z kałem w postaci metabolitów nieaktywnych. Okres półtrwania (T1/2) aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (zakres od 2 do 15 godzin).

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników w wieku od 20 do 80 lat wykazało, że farmakokinetyka prasugrelu ani hamowanie agregacji płytek krwi nie zależą od wieku pacjentów. AUC aktywnego metabolitu jest o 19 % wyższa u starszych pacjentów (≥75 lat) w porównaniu do pacjentów poniżej 75 roku życia. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”). W badaniu u pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego AUC aktywnego metabolitu u pacjentów ≥75 lat przyjmujących 5 mg prasugrelu była około dwukrotnie niższa niż u pacjentów ≥65 lat przyjmujących 10 mg prasugrelu, przy jednoczesnym zmniejszeniu działania przeciwagregacyjnego u pacjentów przyjmujących 5 mg prasugrelu.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby i u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były badane. Podawanie prasugrelu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z terminalną niewydolnością nerek (TNN), nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] 30–50 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) i u zdrowych ochotników. Hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel było również porównywalne u pacjentów z TNN wymagających hemodializy i u zdrowych ochotników, mimo że u pacjentów z TNN Cmax i AUC aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 51 % i 42 %.

Masa ciała. AUC aktywnego metabolitu prasugrelu jest o około 30–40 % wyższa u zdrowych ochotników i pacjentów z masą ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów z masą ciała ≥60 kg.

Przynależność etniczna. W klinicznych badaniach farmakologicznych AUC aktywnego metabolitu (z uwzględnieniem masy ciała) była o około 19 % wyższa u osób rasy mongolskiej w porównaniu do osób rasy europejskiej. Nie stwierdzono różnic między Chińczykami, Japończykami i Koreańczykami. U osób rasy negroidalnej i pochodzenia latynoamerykańskiego ekspozycja była porównywalna z osobami rasy europejskiej. Korekty dawki w zależności od przynależności etnicznej nie jest wymagana.

Płeć. U zdrowych ochotników i pacjentów parametry farmakokinetyki prasugrelu nie różnią się między mężczyznami i kobietami.

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia). Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u dzieci i młodzieży nie były badane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Prasugrel w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazany w celu zapobiegania powikłaniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym [tj. niestabilna dławica piersiowa (NDP), zawał mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (ZM BP ST) lub zawał mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (ZM ZP ST)], u których przeprowadzane jest pierwotne lub odroczone wewnątrzskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Zobacz także sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Aktywna krwawica.
• Przebyty udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Warfaryna. Nie badano jednoczesnego stosowania prasugrelu z pochodnymi kumaryny innymi niż warfaryna. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia warfarynę (lub inne pochodne kumaryny) i prasugrel należy stosować ostrożnie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwzapalne niesterydowe (NSAID). Interakcja z NSAID (długotrwałe stosowanie) nie była badana. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia leki NSAID (długotrwałe stosowanie), w tym inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), i prasugrel należy stosować ostrożnie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Prasugrel może być stosowany jednocześnie z lekami, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny), oraz z lekami, które są induktorami lub inhibitorami enzymów P450. Prasugrel może być również stosowany jednocześnie z ASA, heparyną, digoksyną i lekami zwiększającymi pH żołądka, w tym inhibitorami pompy protonowej i blokerami receptorów H2. Chociaż interakcje specyficzne nie były badane w badaniach klinicznych, w fazie 3 badań klinicznych prasugrel stosowano łącznie z heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, bivalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (brak informacji na temat typu stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) bez dowodów na klinicznie istotne niekorzystne interakcje.

Wpływ innych leków na prasugrel.

ASA. Prasugrel należy przyjmować łącznie z ASA. Choć interakcja farmakodynamiczna z ASA wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu zostały wykazane u pacjentów przyjmujących prasugrel w połączeniu z ASA.

Heparyna. Jednorazowe dożylne podanie bolusowe heparyny nierynowanej (100 j./kg) nie wpływa istotnie na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel. Również prasugrel nie wpływa istotnie na działanie heparyny na krzepnięcie. Dlatego oba leki można stosować łącznie. Ryzyko krwawienia wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu prasugrelu z heparyną.

Statyny. Atorwastatyna (80 mg/dobę) nie zmieniała farmakokinetyki prasugrelu ani hamowania agregacji płytek krwi wywołanego przez prasugrel. W związku z tym nie przewiduje się wpływu statyn, które są substratami CYP3A, na farmakokinetykę prasugrelu lub hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel.

Leki zwiększające pH żołądka. Codzienne jednoczesne stosowanie ranitydyny (bloker receptorów H2) lub lansoprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie zmieniało AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało Cmax odpowiednio o 14% i 29%. W fazie 3 badań klinicznych prasugrel podawano niezależnie od jednoczesnego stosowania inhibitora pompy protonowej lub blokera receptorów H2. Podanie dawki ładującej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej może zapewnić najszybszy początek działania.

Inhibitory CYP3A. Ketoconazol (400 mg/dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszał Cmax o 34–46%. Dlatego inhibitory CYP3A, takie jak leki przeciwpogrybkowe pochodne azolu, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Induktory cytochromu P450. Ryfampicyna (600 mg/dobę), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie zmienia istotnie farmakokinetyki prasugrelu. Dlatego znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina i inne induktory cytochromu P450, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Morfina i inne opioidy. Opóźnienie i osłabienie działania doustnych inhibitorów P2Y12, w tym prasugrelu i jego aktywnego metabolitu, obserwowano u pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę. Ta interakcja może być związana z obniżeniem ruchomości przewodu pokarmowego i może dotyczyć innych opioidów. Znaczenie kliniczne jest nieznane, ale dostępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności prasugrelu przy jednoczesnym stosowaniu z morfiną. W przypadku konieczności podania morfiny pacjentom z OZW, u których szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, należy rozważyć zastosowanie doustnego inhibitora P2Y12.

Wpływ prasugrelu na inne leki.

Digoksyna. Prasugrel nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C9. Prasugrel nie hamuje CYP2C9, ponieważ nie wpływał na farmakokinetykę S-warfaryny. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia warfarynę i prasugrel należy stosować ostrożnie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki metabolizowane przez CYP2B6. Prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6. U zdrowych ochotników prasugrel zmniejszał działanie hydroksybutoprionu, metabolitu butoprionu zależnego od CYP2B6, o 23%. Ten efekt będzie prawdopodobnie stanowił problem kliniczny tylko przy jednoczesnym stosowaniu prasugrelu z lekami, dla których CYP2B6 jest jedyną drogą metabolizmu i które mają wąskie okno terapeutyczne (np. cyklofosfamid, efawirenz).

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Ryzyko krwawienia.

W badaniach klinicznych III fazy (TRITON) kluczowymi kryteriami wykluczenia były zwiększony ryzyko krwawienia, anemia, trombocytopenia, patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe w wywiadzie. U pacjentów z OZW, którzy przebyli PCI i stosowali prasugrel oraz ASA, zwiększono ryzyko krwawień dużych i małych zgodnie z klasyfikacją TIMI. W związku z tym stosowanie prasugrelu u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyść z zapobiegania zjawiskom ischemicznym przewyższa ryzyko poważnych krwawień. Dotyczy to następujących grup pacjentów:

• w wieku powyżej 75 lat (patrz niżej);
• z predyspozycją do krwawienia (np. niedawna uraz, niedawna operacja, niedawne lub nawrotowe krwawienie z przewodu pokarmowego, aktywna choroba wrzodowa);
• z masą ciała < 60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). U tych pacjentów nie zaleca się dawki utrzymującej 10 mg — należy stosować dawkę utrzymującą 5 mg;
• którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwkrzepliwe, klopidogrel, LNPZ i leki fibrynolityczne.

U pacjentów z aktywnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego prasugrelu, może być wskazane przetaczanie płytek krwi.

Stosowanie prasugrelu pacjentom w wieku powyżej 75 lat zazwyczaj nie jest zalecane. Prasugrel należy przepisywać tym pacjentom ostrożnie i tylko po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, gdy korzyści z zapobiegania zjawiskom ischemicznym przewyższają ryzyko poważnych krwawień. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stwierdzono wyższe ryzyko krwawień, w tym śmiertelnych, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W razie potrzeby należy stosować niższą dawkę utrzymującą (5 mg) — dawka utrzymująca 10 mg nie jest zalecana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Doświadczenie terapeutyczne stosowania prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z TNN, oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone. Ci pacjenci mają zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego prasugrel należy stosować tym pacjentom z ostrożnością.

Pacjenci powinni zostać poinformowani, że przyjmowanie prasugrelu (w połączeniu z ASA) może wymagać dłuższego czasu niż zwykle, aby zatrzymać krwawienie, oraz że powinni powiadomić lekarza o każdym niezwykłym krwawieniu (miejsce lub czas trwania).

Ryzyko krwawienia związane z czasem dawki załadunkowej u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST. W badaniu klinicznym u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (badanie ACCOAST), w którym planowano koronografię w ciągu 2–48 godzin po randomizacji, dawka załadunkowa prasugrelu podana średnio 4 godziny przed koronografią zwiększyła ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień okołoproceduralnych w porównaniu z dawką załadunkową prasugrelu podaną podczas PCI. W związku z tym u pacjentów z ZSK / zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, u których koronografia jest wykonywana w ciągu 48 godzin od przyjęcia, dawkę załadunkową należy podawać podczas PCI (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Chirurgia.

W przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych lub przepisywania nowych leków pacjenci powinni informować lekarza, w tym stomatologa, o stosowaniu prasugrelu. Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i efekt przeciwzakrzepowy jest niepożądany, należy przerwać stosowanie prasugrelu 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów poddawanych CABG może występować zwiększenie częstości (3-krotnie) i nasilenia krwawień w ciągu 7 dni po odstawieniu prasugrelu.

Korzyść i ryzyko stosowania prasugrelu należy dokładnie ocenić u pacjentów, u których nie ustalono anatomii wieńcowej i istnieje możliwość nagłego CABG. Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów przyjmujących prasugrel, w tym u pacjentów z wcześniejszą reakcją nadwrażliwości na inne tiopenydrydyny.

Zespół hemolityczno-urodziczy (TTP).

Zgłaszano przypadki wystąpienia TTP na tle leczenia prasugrelem. TTP to poważna choroba, która może prowadzić do śmierci, dlatego wymaga natychmiastowego leczenia.

Morfina i inne opioidy.

Obserwowano zmniejszenie skuteczności prasugrelu u pacjentów przyjmujących prasugrel w połączeniu z morfiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Laktoza. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania kliniczne z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią nie były prowadzone. Ciąża.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny lub poporodowy. Prasugrel można przepisać w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres laktacji.

Nie wiadomo, czy prasugrel wydzielany jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały wydalanie prasugrelu z mlekiem matki. W okresie karmienia piersią stosowanie leku nie jest zalecane.

Plodność.

Prasugrel nie wywiera wpływu na płodność samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawce 240-krotnie przekraczającej zalecaną dawkę utrzymującą dla człowieka (przeliczoną na mg/m²).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie stwierdzono wpływu prasugrelu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

• Dorośli. *

Leczenie prasugrelem rozpoczyna się od jednorazowego przyjęcia dawki załadunkowej 60 mg. Następnie codziennie przyjmuje się dawkę utrzymującą 10 mg. Pacjenci z ZSK / OMI z uniesieniem odcinka ST, u których w ciągu 48 godzin od hospitalizacji wykonywana jest angiografia wieńcowa, powinni przyjąć dawkę załadunkową tylko podczas wykonywania PCI. Pacjenci przyjmujący prasugrel powinni również codziennie przyjmować ASA (75–325 mg na dobę).

U pacjentów z ZSK, u których wykonano PCI, przedwczesne zakończenie terapii jakimikolwiek lekami przeciwpłytkowymi, w tym prasugrelem, zwiększa ryzyko trombozy, zawału mięśnia serca lub śmierci z powodu choroby podstawowej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że wystąpią wskazania do odstawienia prasugrelu.

Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom w wieku powyżej 75 lat. Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom o masie ciała poniżej 60 kg.

• Niewydolność nerek. *

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Doświadczenie stosowania prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone.

• Niewydolność wątroby. *

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa A i B według Childa-Pugha). Istnieje pewne doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według Childa-Pugha).

• Sposób stosowania. *

Lek należy przyjmować doustnie, niezależnie od przyjęcia posiłku. Nie wolno dzielić tabletek przed przyjęciem. Przyjmowanie dawki załadunkowej prasugrelu 60 mg na czczo może zapewnić najszybszy początek działania.

• Dzieci. *

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania prasugrelu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

*** Przedawkowanie. ***

• Objawy: * możliwe wydłużenie czasu krwawienia i powikłania z tym związane.

• Leczenie: * nie ma informacji na temat odwracalności działania farmakologicznego prasugrelu, jednakże jeśli konieczne jest pilne skrócenie czasu krwawienia, może być przeprowadzone przetoczenie masy trombocytarnej i/lub innych leków krwi.

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zostali poddani wieńcowemu wstrzykiwaniu balonowemu (PCI), zostało ocenione w jednym kontrolowanym badaniu porównawczym z klopidogrelem (TRITON), w którym 6741 pacjentów otrzymywało prasugrel (60 mg dawki załadowującej i 10 mg dawki utrzymującej raz dziennie) średnio przez 14,5 miesiąca (5802 pacjentów leczono ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów leczono ponad rok). Częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 7,2% dla prasugrelu i 6,3% dla klopidogrelu. Krwawienia były najczęstszym działaniem niepożądanym dla obu leków, prowadzącym do przerwania leczenia (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu).

Krwawienia

Krwawienia niezwiązane z CABG

Częstość krwawień niezwiązanych z CABG przedstawiono w badaniu TRITON (tabela 1). Częstość występowania dużych krwawień (TIMI) niezwiązanych z CABG, w tym krwawień zagrażających życiu i śmiertelnych, oraz małych krwawień (TIMI) była istotnie wyższa podczas leczenia prasugrelem w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z NSTEMI/UA oraz w grupie leczonych ASA. Istotnych różnic nie zaobserwowano w populacji pacjentów z STEMI. Najczęstsze były samoistne krwawienia przewodu pokarmowego (1,7% w grupie prasugrelu i 1,3% w grupie klopidogrelu); najczęściej miejscem krwawienia spowodowanego była punkcja tętnicy (występowalność 1,3% w grupie prasugrelu i 1,2% w grupie klopidogrelu).

Częstość powikłań i krwawień niezwiązanych z CABG (% pacjentów):

Tabela 1

a Zarejestrowane przypadki określone zgodnie z kryteriami klasyfikacji TIMI — badawczej komisji ds. trombolizy w zawałach mięśnia sercowego.

b W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. W badaniach klinicznych fazy 3 wszyscy pacjenci zgodnie z protokołem przyjmowali również ASA.

c Każde krwawienie śródczaszkowe lub krwawienie z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

d Krwawienia zagrażające życiu — podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, obejmująca m.in. rodzaje krwawień wymienionych poniżej. Pacjenci mogą być zaliczeni do więcej niż jednej grupy.

e Krwawienie śródczaszkowe (ICH).

f Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

U pacjentów w wieku 75 lat i więcej częstość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG, była następująca:

Tabela 2

* Badanie TRITON u pacjentów z OZW, którzy przeszli PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie przeszli PCI:

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli masa ciała < 60 kg.

Pacjenci < 60 kg. Częstość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG:

Tabela 3

* Badanie TRITON u pacjentów z OZW, którzy przeszli PTK.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie przeszli PTK: 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli ≥ 75 lat.

Pacjenci z masą ciała ≥ 60 kg i w wieku ≥ 75 lat.

U pacjentów z masą ciała ≥ 60 kg i w wieku do 75 lat częstość dużych lub małych krwawień związanych z CABG (TIMI) wynosiła 3,6% przy stosowaniu prasugrelu i 2,8% przy stosowaniu klopidogrelu; częstość śmiertelnych krwawień wynosiła 0,2% przy prasugrelu i 0,1% przy klopidogrelu.

Krwawienia związane z CABG.

W badaniach klinicznych fazy 3 u 437 pacjentów wykonano CABG. Częstość dużych lub małych krwawień według skali TIMI związanych z CABG u tych pacjentów wynosiła 14,1% w grupie prasugrelu i 4,5% w grupie klopidogrelu. Wyższe ryzyko krwawień u pacjentów otrzymujących prasugrel utrzymywało się do 7 dni po podaniu ostatniej dawki leku badanego. U pacjentów, którzy otrzymali tieneopirydynę w ciągu 3 dni przed CABG, częstość dużych lub małych krwawień (TIMI) wynosiła 26,7% (12 na 45 pacjentów) w grupie prasugrelu w porównaniu do 5,0% (3 na 60 pacjentów) w grupie klopidogrelu. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tieneopirydyny 4–7 dni przed CABG, częstość spadła do 11,3% (9 na 80 pacjentów) w grupie prasugrelu i 3,4% (3 na 89 pacjentów) w grupie klopidogrelu. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tieneopirydyny więcej niż 7 dni przed CABG, częstość krwawień związanych z CABG była podobna w obu grupach leczenia. Krwawienia związane czasowo z dawką załadowującą u pacjentów z OZW z uniesieniem odcinka ST.

W badaniu klinicznym (ACCOAST), w którym pacjentom z OZW z uniesieniem odcinka ST wykonano koronarografię w ciągu 2–48 godzin po randomizacji, podawano dawkę załadowującą 30 mg średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie dawkę uzupełniającą 30 mg podczas PTK. Taki schemat zwiększał ryzyko krwawień okołoproceduralnych (nie związanych z CABG) i nie dawał żadnej dodatkowej korzyści w porównaniu ze stosowaniem dawki załadowującej 60 mg podczas PTK (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Częstość krwawień według skali TIMI, nie związanych z CABG, po 7 dniach była następująca:

Tabela 4

a Standardowa terapia dodatkowa stosowana w razie potrzeby. W badaniach klinicznych fazy 3 wszyscy pacjenci zgodnie z protokołem przyjmowali również ASA.

b Dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe lub dowolne klinicznie wyraźne krwawienie związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

c Krwawienia zagrażające życiu, podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, obejmująca m.in. typy krwawień wymienione poniżej. Pacjenci mogli być zaliczeni do więcej niż jednej grupy.

d ICH — krwawienie wewnątrzczaszkowe.

e Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Zestawiona tabela reakcji niepożądanych.

W tabeli 5 przedstawiono reakcje niepożądane krwawieniowe i niekrwawieniowe obserwowane w badaniu TRIOTON, a także reakcje niepożądane zgłoszone spontanicznie. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 — < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 — < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 — < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane krwawieniowe i niekrwawieniowe.

Tabela 5

U pacjentach z przeszłością TIA lub udaru mózgu, jak i u tych bez takich wydarzeń, częstość występowania udaru mózgu w fazie 3 badania klinicznego była następująca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”):

UJK — uderżenie krwi wewnątrz czaszki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dawkowanie 5 mg: po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym;

dawkowanie 10 mg: po 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym lub po 14 tabletek w blistrze, 7 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

NEIRAKSFARM FARMASJUTIKALES S.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Avinguda De Barcelona 69, Poligon Industrial de La Fuencanta, Sant Joan Despí,

08970, Hiszpania.