Trobinta IS

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Trobinta IS

Skład:

substancja czynna: tikagrelor;

1 tabletka zawiera 60 mg lub 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia wodorofosforan dwuwodny, sodu skrobioglikolan, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, hydroksypropylometyloceluloza, polietylenoglikol, wapnia węglan.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane, białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATX B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lekarstwo Trobinta IS zawiera tykagrelor, przedstawiciela klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który jest doustnym, selektywnym i odwracalnym antagonistą receptorów P2Y12 działającym bezpośrednio i zapobiegającym ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się z adenozynodifosfatem (ADP), ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolii miażdżycy, hamowanie funkcji płytek krwi, jak wykazano, zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak śmierć, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar.

Tykagrelor również zwiększa lokalne poziomy endogennego adenozyny, hamując transporter nukleozydowy równowagowy podtypu 1 (ENT-1).

Wykazano, że u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) tykagrelor nasila efekty indukowane adenozyną: wazodilatacja (określana jako zwiększenie przepływu krwi wieńcowej u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (in vitro we krwi pełnej człowieka) i duszność. Jednak związek między obserwowanym wzrostem poziomu adenozyny a skutkami klinicznymi (np. wskaźniki zachorowalności i śmiertelności) nie został jednoznacznie ustalony.

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (ChNS) w trakcie stosowania kwasu acetylosalicylowego (KAS) efekt farmakologiczny tykagreloru pojawia się szybko. Świadczy o tym wyniki pomiaru średniego hamowania agregacji płytek krwi (HAP): po 0,5 godziny od podania dawki ładującej 180 mg tykagreloru średnia wartość HAP wynosi około 41 %; maksymalna wartość HAP 89 % osiągana jest po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymuje się przez 2–8 godzin. U 90 % pacjentów końcowa wartość HAP > 70 % osiągana jest po 2 godzinach od podania dawki.

Końcowy efekt działania

Jeśli zaplanowano zabieg aortokoronarnego by-passu (CABG), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z tymi, którzy otrzymują klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg 2 razy na dobę prowadzi do zwiększenia wartości bezwzględnej HAP o 26,4 %, a przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do zmniejszenia wartości bezwzględnej HAP o 24,5 %. Pacjentów można przełączać z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu przeciwpłytkowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

• badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel w ich stosowaniu w kombinacji z KAS i inną standardową terapią;
• badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Profilaktyka wtórnych zdarzeń trombotycznych u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w kombinacji z KAS z terapią wyłącznie KAS.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów, u których w ciągu 24 godzin poprzedzających włączenie do badania wystąpiły objawy niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST), którzy byli początkowo leczeni lekowo lub przez zabieg przezskórny interwencji wieńcowej (PCI), lub CABG.

Skuteczność kliniczna

W warunkach codziennego przyjmowania KAS stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg 2 razy na dobę było bardziej skuteczne niż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z przyczyn SN, ZMS lub udar, dzięki różnicy w wartości wskaźnika śmierci z przyczyn SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę ładującą 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCI – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt terapeutyczny osiągany był szybko (zmniejszenie ryzyka absolutnego (ZRA) o 0,6 % i zmniejszenie ryzyka względnego (ZRW) o 12 % po 30 dniach) i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, co zapewniło zmniejszenie ryzyka absolutnego o 1,9 % przy zmniejszeniu ryzyka względnego o 16 % rocznie. Wyniki badania wskazują na celowość stosowania pacjentom tykagreloru w dawce 90 mg 2 razy na dobę przez 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelu pozwoliło zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwoliło zapobiec jednemu przypadkowi śmierci z przyczyn SN.

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała i płci pacjentów, obecności w wywiadzie cukrzycy, przejściowego niedokrwienia mózgu lub niekrwotocznego udaru, lub rewaskularyzacji; terapii współistniejących lekami, w tym heparynami, inhibitorami receptorów glikoproteiny IIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); metody leczenia wybranej podczas randomizacji (inwazyjnej lub lekowej), zarówno u pacjentów z NDP, jak i u pacjentów z ZMS bez uniesienia ST lub ZMS z uniesieniem ST.

Wykryto słaby związek między skutecznością leczenia a regionem geograficznym. W tym kontekście stosunek ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego wskazywał na korzyść tykagreloru stosowanego w innych krajach świata poza Ameryką Północną, której mieszkańcy stanowili około 10 % całej badanej populacji (wartość p interakcji = 0,045). Analiza poszukiwawcza sugeruje możliwy związek z dawką KAS, ponieważ obserwowano zmniejszenie skuteczności tykagreloru przy zwiększaniu dawki KAS. Dawki KAS do stałego codziennego stosowania jednocześnie z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Leczenie tykagrelorem zmniejszało częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST i ZMS z uniesieniem ST. Zatem stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg 2 razy na dobę w kombinacji z niskimi dawkami KAS można przepisywać pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST lub ZMS z uniesieniem ST); w tym pacjentów leczonych lekowo lub za pomocą PCI lub CABG.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie 10 285 pacjentów pod względem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO ustaliło związek między grupami według genotypu a wynikami badania PLATO. Korzyści tykagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu częstości głównych zdarzeń SN nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Ogólna częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami pacjentów przyjmujących tykagrelor i klopidogrel, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość niezwiązanych z CABG dużych krwawień według kryteriów badania PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z jednym lub więcej allelami CYP2C19 z utratą funkcji, ale była podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez alleli z utratą funkcji.

Ogólna ocena skuteczności i bezpieczeństwa

Ogólna ocena skuteczności i bezpieczeństwa (śmierć z przyczyn SN, ZMS, udar lub ogólna liczba dużych krwawień według kryteriów badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (ZRA 1,4 %, ZRW 8 %, stosunek ryzyka 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Badanie podgrupy z zastosowaniem monitorowania EKG metodą Holtera

W celu określenia częstości występowania epizodów asystolii komorowej i innych epizodów arytmii podczas badania PLATO przeprowadzono monitorowanie EKG metodą Holtera w podgrupie, do której włączono około 3 000 pacjentów, z których około 2 000 miało zapisy EKG w ostrym okresie OZW i po 1 miesiącu od początku ostrego okresu. Dane z monitorowania Holtera wskazują, że pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy było więcej w grupie leczonej tykagrelorem (6,0 %) niż w grupie leczonej klopidogrelem (3,5 %) w ostrym okresie OZW; oraz odpowiednio 2,2 % i 1,6 % po 1 miesiącu od początku ostrego okresu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zwiększenie częstości asystolii komorowej w ostrym okresie OZW było bardziej wyrażone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w wywiadzie przyjmujących tykagrelor (9,2 % wobec 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; dla pacjentów przyjmujących klopidogrel – 4,0 % wobec 3,6 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie); po 1 miesiącu od początku ostrego okresu OZW nie zaobserwowano dysbalansu pod tym względem: 2,0 % wobec 2,1 % dla pacjentów przyjmujących tykagrelor z PNS w wywiadzie i bez niej, odpowiednio; oraz 3,8 % wobec 1,4 % dla pacjentów przyjmujących klopidogrel z PNS w wywiadzie i bez niej. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych spowodowanych tym dysbalansem (w tym konieczności wszczepienia stymulatora serca) w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21 162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym poprzez stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg 2 razy na dobę lub w dawce 60 mg 2 razy na dobę w kombinacji z niskimi dawkami KAS (75–150 mg) w porównaniu z monoterapią KAS u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Do badania włączono pacjentów w wieku ≥ 50 lat z ZMS w wywiadzie (od 1 do 3 lat przed randomizacją), którzy mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, objawy ChNS z wielonaczyniowym uszkodzeniem naczyń lub przewlekłe zaburzenie funkcji nerek nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia pacjentów z badania były planowane w trakcie badania stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipirydamolu, cyklostazolu lub terapii przeciwkrzepliwej; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego centralnego lub wada naczyń wewnątrzczaszkowych; krwawienie żołądkowo-jelitowe, które rozwinęło się w ciągu ostatnich 6 miesięcy, lub rozległa operacja przeprowadzona w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie tykagreloru w dawkach 60 mg 2 razy na dobę i 90 mg 2 razy na dobę w kombinacji z KAS było bardziej skuteczne niż stosowanie samego KAS w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (złożony punkt końcowy: śmierć z przyczyn SN, ZMS i udar). Stabilny efekt terapeutyczny obserwowano przez cały okres badania, co doprowadziło do ZRW o 16 % i ZRA o 1,27 % przy stosowaniu tykagreloru w dawce 60 mg i do ZRW o 15 % i ZRA o 1,19 % przy stosowaniu tykagreloru w dawce 90 mg.

Chociaż profile skuteczności tykagreloru w dawkach 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dane, że niższa dawka ma lepszą tolerancję i profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym (śmierć z przyczyn SN, ZMS i udar) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych zaleca się stosowanie tykagreloru wyłącznie w dawce 60 mg 2 razy na dobę w kombinacji z KAS.

W porównaniu ze stosowaniem samego KAS tykagrelor w dawce 60 mg 2 razy na dobę istotnie zmniejszał częstość występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (śmierć z przyczyn SN, ZMS i udar), co było spowodowane zmniejszeniem częstości każdego z jego składników (ZRW śmierci z przyczyn SN – o 17 %, ZRW ZMS – o 16 % i ZRW udaru – o 25 %).

ZRW złożonego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (17 %) i od 361. dnia i dalej (16 %) było praktycznie takie samo. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści [brak zmniejszenia częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (śmierć z przyczyn SN, ZMS i udar) i zwiększenie częstości dużych krwawień] stosowania tykagreloru w dawce 60 mg 2 razy na dobę u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość zaprzestania stosowania tykagreloru w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) niż u młodszych pacjentów (zakres: 23–31 %), z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10 % (42 % wobec 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu fazy III z grupami równoległymi (HESTIA 3) 193 dzieci (w wieku od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało randomizowanych do przyjmowania placebo lub tykagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg 2 razy na dobę w zależności od masy ciała. Po osiągnięciu stężenia równowagi tykagreloru w osoczu krwi mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35 % przed podaniem dawki tykagreloru i 56 % po 2 godzinach od podania leku.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tykagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedłożenia wyników badań tykagreloru we wszystkich podgrupach pediatrycznej populacji z OZW i ZMS w wywiadzie (patrz sekcja „Dzieci”, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tykagreloru ma charakter liniowy, ekspozycja na tykagrelor i ekspozycja na jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tykagrelor jest szybko wchłaniany, mediana tmax wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) z tykagreloru odbywa się szybko, mediana tmax – około 2,5 godziny. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki tykagreloru 90 mg na czczo przez zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) tykagreloru wynosiło 529 ng/ml, pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) – 3451 ng*godz/ml. Stosunek metabolitu do substancji wyjściowej wynosi 0,28 według Cmax i 0,42 według AUC. Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy farmakokinetycznej populacyjnej badania PEGASUS po stosowaniu tykagreloru w dawce 60 mg po osiągnięciu stężenia równowagi mediana Cmax tykagreloru wynosiła 391 ng/ml, AUC – 3801 ng*godz/ml. Przy stosowaniu tykagreloru w dawce 90 mg po osiągnięciu stężenia równowagi Cmax wynosiło 627 ng/ml, AUC – 6255 ng*godz/ml.

Średnia absolutna biodostępność tykagreloru wynosi 36 %. Spożycie posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu prowadzi do zwiększenia AUC tykagreloru o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływa na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od spożycia posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).

Biodostępność tykagreloru przy jego doustnym stosowaniu w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą lub podawanym w tej formie przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka jest porównywalna z biodostępnością przy stosowaniu tykagreloru w postaci całych tabletek pod względem AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja na tykagrelor (po 0,5 i 1 godzinie po podaniu dawki) przy przyjmowaniu w postaci rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek była wyższa niż przy przyjmowaniu tykagreloru w postaci całych tabletek, dalej (po 2–48 godzinach) profil stężeń był taki sam.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit znacznie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahały się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie się z receptorami P2Y12 ADP płytek krwi in vitro. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej na tykagrelor.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnym izotopem tykagreloru średni poziom wydalonej radioaktywności wynosił około 84 % (57,8 % z kałem, 26,5 % z moczem). Wydalenie tykagreloru i aktywnego metabolitu z moczem wynosiło mniej niż 1 % dawki. Główną drogą wydalania aktywnego metabolitu, najprawdopodobniej, jest wydalanie drogą żółciową. Średni okres półtrwania (t1/2) tykagreloru wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Grupy szczególne pacjentów

Pacjenci starsi

Według danych analizy farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów starszych (≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji na tykagrelor (około 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywny metabolit niż u młodszych pacjentów. Uważa się, że te różnice nie są klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tykagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz podsekcja „Farmakodynamika” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tykagrelor w postaci tabletek rozpraszalnych w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg 2 razy na dobę. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji po osiągnięciu stężenia równowagi tykagreloru w osoczu krwi średnia wartość AUC tykagreloru wahała się od 1095 ng*godz/ml do 1458 ng*godz/ml, średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję na tykagrelor i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Uważa się, że te różnice nie są klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja na tykagrelor była około o 20 % niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit około o 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium terminalnym poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tykagreloru po podaniu w dawce 90 mg, przy przyjmowaniu tykagreloru w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były odpowiednio o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano po podaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49 % i 61 % odpowiednio), co wskazuje, że tykagrelor nie ulega dializacji. Ekspozycja aktywnego metabolitu zwiększała się w mniejszym stopniu (AUC o 13–14 % i Cmax o 17–36 %). U pacjentów z nerek w stadium terminalnym wpływ tykagreloru na wskaźnik HAP nie zależał od dializy i był podobny do takiego u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak wpływ tykagreloru na wskaźnik HAP był podobny w obu grupach. Pacjentom z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie tykagreloru pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane; brak danych dotyczących farmakokinetyki tykagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów, którzy mieli umiarkowane lub znaczne podwyższenie jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenia tykagreloru w osoczu krwi były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z takimi u pacjentów bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność tykagreloru była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tykagreloru była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej. W badaniach klinicznej farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. Ekspozycja tykagreloru u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do takiej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zastosowanie leku Trobinta IS w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym

lub

• przebytym zawałem mięśnia sercowego i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie „Skład” (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz podpunkt „Farmakokinetyka”, punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją oddziałującą na CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją oddziałującą na białko P-gp i słabym inhibitorem P-gp, może zwiększać ekspozycję na substancje oddziałujące na P-gp.

Wpływ leków i innych substancji na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru zwiększa Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszają się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Średnie inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dyltiazemu i tikagreloru zwiększa Cmax tikagreloru o 69 %, AUC – 2,7-krotnie oraz zmniejsza Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, AUC nie zmienia się. Tikagrelor nie wpływa na stężenie dyltiazemu w osoczu krwi. Oczekuje się, że inne średnie inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, dlatego mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Dzienne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (200 ml × 3) zwiększa ekspozycję na tikagrelor dwukrotnie. Nie oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie miało znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu nie zmienia się, AUC zmniejsza się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą zmniejszać ekspozycję na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać ekspozycję i skuteczność tikagreloru, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru zwiększa Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. AUC aktywnego metabolitu zwiększa się o 32 %, Cmax zmniejsza się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i średnimi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamem, chinidyną), które mogą również zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić ostrożnie.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru i jego aktywnego metabolitu ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z samym tikagrelorem. W przypadku istnienia wskazań klinicznych do podania leków wpływających na hemostazę, należy stosować je ostrożnie w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji i wydłużenie czasu do początku działania doustnych inhibitorów receptora P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnego metabolitu (zmniejszenie ekspozycji tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego, podobny wpływ mogą wywierać inne opioidy. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują tikagrelor i morfinę. Dla pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny i u których szybkie hamowanie receptorów P2Y12 jest uznawane za krytycznie ważne, można rozważyć możliwość zastosowania inhibitora receptorów P2Y12 przeznaczonego do podania dożylnego.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwastatyna. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny zwiększa Cmax i AUC symwastatyny odpowiednio o 81 % i 56 % oraz zwiększa Cmax i AUC kwasu symwastatynowego odpowiednio o 64 % i 52 %, przy czym w pojedynczych przypadkach obserwowano zwiększenie tych wskaźników 2–3-krotnie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie może powodować efekty niepożądane symwastatyny i wymaga oceny stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu krwi. Podobny wpływ tikagrelor może wywierać na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach powyżej 40 mg.
• Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i atorwastatyny zwiększa Cmax i AUC kwasu atorwastatynowego odpowiednio o 23 % i 36 %. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatynowego. Takie zwiększenie wartości wskaźników nie jest uważane za klinicznie istotne.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, przy czym nie stwierdzono żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania statyn u 93 % uczestników badania, którzy przyjmowali te leki.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu lub alkaloidów szczypułki), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i digoksyny zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75 % i 28 %. W przypadku jednoczesnego stosowania z tikagrelorem średnie stężenie najniższe digoksyny zwiększało się o około 30 %, w niektórych przypadkach obserwowano maksymalne zwiększenie wskaźnika dwukrotnie. Digoksyna nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny przy jednoczesnym stosowaniu leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem.

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie wpływało na stężenia w osoczu krwi obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Dlatego mało prawdopodobne jest, że będzie wpływać na metabolizm CYP2C9 pośredniczony przez takie leki, jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do obniżenia funkcji nerek, wzrostu poziomu kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy.

Leki przeciwpączkowe doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor ostrożnie jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jednak w badaniu PLATO nie stwierdzono klinicznie istotnych efektów niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu z jednym lub kilkoma lekami mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednoczesnie otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych (dyltiazem i werapam) oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia wspomagająca

Podczas badań klinicznych tikagrelor stosowano zazwyczaj razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i blokerami receptora angiotensyny (ARB) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami towarzyszących chorób pacjentów, a także z heparyną, heparyną o niskiej cząsteczkowej masie i inhibitorami receptora glikoproteiny IIb/IIIa, podawanymi dożylnie, przez krótki okres czasu (patrz podpunkt „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas tromboplastynowy częściowy aktywowany (APTT), czas krzepnięcia aktywowany (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor ostrożnie jednoczesnie z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z uwagi na doniesienia o patologicznych krwawieniach do skóry podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawień.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie ticagrelor pacjentom z znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia wymaga oceny stosunku korzyści z zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i ryzyka krwawienia (patrz punkt „Farmakodynamika” oraz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku istniejących wskazań klinicznych ticagrelor należy stosować ostrożnie u następujących grup pacjentów:

• Pacjentom z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnego urazu lub interwencji chirurgicznej, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawnego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub zwiększonym ryzykiem urazu. Stosowanie ticagrelor jest przeciwwskazane pacjentom z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego oraz pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjentom, którzy jednocześnie stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne) w ciągu 24 godzin po podaniu ticagrelor.

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach (TICO i TWILIGHT) u pacjentów z ACS, którzy przeszli zabieg PTCA z implantacją stentu z lekiem, wykazano, że przerwanie przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) ticagrelor i ASA oraz kontynuowanie ticagrelor jako monoterapii przez 9 i 12 miesięcy odpowiednio zmniejsza ryzyko krwawienia bez obserwowanego wzrostu ryzyka wystąpienia głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją DAPT. Decyzja o przerwaniu przyjmowania ASA po 3 miesiącach od rozpoczęcia DAPT i kontynuowaniu ticagrelor jako monoterapii przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia zdarzeń trombotycznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przetaczanie masy płytkowej nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego ticagrelor u zdrowych ochotników i najprawdopodobniej nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie ticagrelor i desmopresyny nie zmniejszyło ustandaryzowanego czasu krwawienia, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie ticagrelor można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarzy, w tym stomatologów, o przyjmowaniu ticagrelor przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG, w przypadku stosowania ticagrelor częściej występowały krwawienia niż przy stosowaniu klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed operacją, jednak gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem chirurgicznym, częstość występowania dużych krwawień była podobna w grupach leczonych ticagrelor i klopidogrelem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie ticagrelor należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjenci z ACS, którzy przebyli udar niedokrwienny, mogą otrzymywać leczenie ticagrelor do 12 miesięcy (badanie PLATO).

Pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego (MI), którzy przebyli udar niedokrwienny, nie włączono do badania PEGASUS. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż 1 rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie ticagrelor jest przeciwwskazane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Doświadczenie stosowania ticagrelor u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Właściwości farmakokinetyczne” oraz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia bradykardii

Na podstawie monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia ticagrelor w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia bradykardii (np. bez stymulatora serca, u których zdiagnozowano zespół słabości węzła zatokowego, blokadę przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub omdlenia związane z bradykardią) nie włączono do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ticagrelor. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, ticagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ticagrelor z lekami mogącymi powodować bradykardię. Jednak w badaniu PLATO nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu z jednym lub kilkoma lekami mogącymi powodować bradykardię (np. 96% pacjentów jednocześnie przyjmowało leki z grupy beta-blokerów, 33% – blokery kanałów wapniowych (diltiazem i werapamil) oraz 4% – doustną cyfrynę) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas podbadania z zastosowaniem monitorowania EKG metodą Holtera w ramach badania PLATO, epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy częściej występowały podczas ostrej fazy ACS przy stosowaniu ticagrelor niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej zarejestrowanych metodą Holtera podczas stosowania ticagrelor było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca (HF) niż w ogólnej populacji badania podczas ostrej fazy ACS, jednak po 1 miesiącu od nasilenia nie obserwowano już dysproporcji w tym zakresie. Nie obserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą dysproporcją (w tym omdleń lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) u tej populacji pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej u pacjentów przyjmujących ticagrelor (patrz sekcja „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca oraz przyjmowanie towarzyszących leków obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca mogły mieć wpływ. Przed skorygowaniem leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz towarzyszące leki jako potencjalne przyczyny.

Utrudnione oddychanie

Zgłaszano przypadki duszności u pacjentów przyjmujących ticagrelor. Duszność podczas stosowania ticagrelor jest zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępuje bez potrzeby przerywania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO) / przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko wystąpienia duszności przy stosowaniu ticagrelor może być zwiększone. Ticagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm rozwoju duszności podczas stosowania ticagrelor nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza rozwój nowego epizodu duszności, długotrwałe utrzymywanie się duszności lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie i w przypadku nietolerancji należy przerwać leczenie ticagrelor. Szczegółowe informacje znajdują się w sekcji „Działania niepożądane”.

Śródołowe bezdechy podczas snu

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki bezdechów śródołowych podczas snu, w tym oddechy typu Cheyne’a-Stoksa, u pacjentów przyjmujących ticagrelor. W przypadku podejrzenia bezdechu śródołowego podczas snu należy rozważyć możliwość dalszej diagnostyki klinicznej.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia ticagrelor może dochodzić do wzrostu stężenia kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy kontrolować funkcję nerek zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. U pacjentów z ACS zaleca się również kontrolę funkcji nerek po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia ticagrelor, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjentów otrzymujących współbieżne leczenie lekami z grupy ARB.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia ticagrelor może wystąpić hiperurykemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego. Jako środek zapobiegawczy nie zaleca się stosowania ticagrelor pacjentom z nefropatią moczokwasową.

Zakrzepowa zespół małopłytkowy purpurowy (TTP)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakrzepowego zespołu małopłytkowego purpurowego (TTP) podczas stosowania ticagrelor. TTP charakteryzuje się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną oraz występowaniem zaburzeń neurologicznych, zaburzeń funkcji nerek lub gorączki. TTP to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Wpływ na wyniki oceny czynności płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii wywołanej heparyną

W teście aktywacji płytek krwi wywołanej heparyną (HIT), stosowanym do diagnostyki trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT), przeciwciała do kompleksu heparyny z czynnikiem przeciwzakrzepowym 4 aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujących ticagrelor obserwowano fałszywie ujemne wyniki oceny czynności płytek krwi (w tym test HIT) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy przez ticagrelor w surowicy/plazmie krwi pacjenta podczas wykonywania testu. Przy interpretacji wyników oceny czynności płytek krwi w celu diagnostyki HIT należy uwzględnić informacje o współbieżnej terapii ticagrelor.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia ticagrelor, biorąc pod uwagę zarówno stan prozakrzepowy spowodowany przez HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwzakrzepowymi i ticagrelor.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością ticagrelor w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie ticagrelor i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie jakiejkolwiek terapii przeciwagregacyjnej, w tym leku Trobinta IS, może prowadzić do zwiększonego ryzyka śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego zakończenia leczenia.

Zawartość sodu

1 tabletka leku Trobinta IS zawiera mniej niż 1 mmol (lub 23 mg) sodu, co oznacza, że lek jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia ticagrelor.

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone dotyczące stosowania ticagrelor u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą. Ticagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamicznych/toksykologicznych na zwierzętach wskazują, że ticagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia ticagrelor należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla matki.

Plodność

Ticagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Ticagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia ticagrelor. Pacjentom, u których wystąpią te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom przyjmującym lek Trobinta IS należy również codziennie przyjmować ASA w dawce wspierającej 75–150 mg, chyba że istnieją specjalne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Trobinta IS należy rozpocząć od pojedynczej dawki ładującej 180 mg (2 tabletki po 90 mg), a następnie kontynuować dawką 90 mg 2 razy na dobę. Zalecana długość terapii lekiem Trobinta IS w dawce 90 mg 2 razy na dobę u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do przerwania leczenia (patrz punkt „Farmakodynamika”).

U pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg PTCA i mają zwiększony ryzyko krwawienia, rozważenie możliwości przerwania przyjmowania ASA można rozważyć po 3 miesiącach od rozpoczęcia podwójnej terapii przeciwpłytkowej tykagrelolorem i ASA. W takim przypadku stosowanie tykagreloloru jako monoterapii należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeszły zawał mięśnia sercowego

W przypadku potrzeby długotrwałego leczenia pacjentów z przeszłym ZM (ZM ponad 1 rok temu) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, zalecana dawka leku Trobinta IS wynosi 60 mg 2 razy na dobę (patrz punkt „Farmakodynamika”). Leczenie pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych można bez przerwy kontynuować jako przedłużenie terapii po wstępnym leczeniu lekiem Trobinta IS w dawce 90 mg 2 razy na dobę przez 12 miesięcy lub innym inhibitorem receptorów ADP. Leczenie można również rozpocząć w ciągu 2 lat od przeszłego ZM lub w ciągu jednego roku od przerwania poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloloru po dłuższym niż 3 lata leczeniu są ograniczone.

W razie potrzeby przejścia na lek Trobinta IS pierwszą dawkę należy przyjąć po 24 godzinach od ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie przyjęcie leku Trobinta IS, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby

Stosowanie tykagreloloru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dane dotyczące stosowania tykagreloloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone. Korekta dawki nie jest wymagana, jednak tykagrelolor należy stosować z ostrożnością (patrz punkt „Farmakokinetyka” oraz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie wymaga się (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Trobinta IS można przyjmować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletu w całości, należy rozdrobnić tabletkę (tabletki) do proszku, wymieszać w ½ szklanki wody pitnej i natychmiast wypić otrzymaną zawiesinę. Resztki w szklance należy wymieszać z dodatkową ½ szklanki wody pitnej i wypić otrzymaną zawiesinę. Zawiesinę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (rozmiar SNG 8 lub większy). Ważne jest, aby po podaniu zawiesiny przemyć sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tykagreloloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tykagreloloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tykagrelolor dobrze znosi się w pojedynczych dawkach do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z pojedynczą rosnącą dawką. Innymi klinicznie istotnymi skutkami ubocznymi, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Skutki uboczne”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne skutki uboczne, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Obecnie nie znano antidotum na działanie tykagreloloru, a sam tykagrelolor nie poddaje się dializie (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem przedawkowania tykagreloloru jest przedłużenie okresu zwiększonego ryzyka krwawienia związanego z hamowaniem płytek. Przetaczanie masy płytkowej najprawdopodobniej nie będzie skuteczną metodą leczenia pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspierające.

Efekty niepożądane

Skrócony przegląd profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa ticagrelor został oceniony w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III oceniających wyniki leczenia (badania PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość zaprzestania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była wyższa u pacjentów otrzymujących ticagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4 % vs 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych była wyższa przy stosowaniu ticagreloru niż przy monoterapii ASA (16,1 % przy stosowaniu ticagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi u pacjentów leczonych ticagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Lista działań niepożądanych

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych lub zgłoszone w okresie pogwarancyjnym stosowania ticagreloru.

Działania niepożądane są wymienione według klas narządów i układów zgodnie z Medycznym Słownikiem do Celów Regulacyjnych (MedDRA). W ramach każdej klasy narządów i układów działania niepożądane zostały uporządkowane według następujących kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia psychiczne: nieczęsto – dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy, omdlenia, ból głowy; nieczęsto – krwawienie śródczaszkowe¹.

Zaburzenia oka: nieczęsto – krwawienie do oka².

Zaburzenia ucha i układu przedsionkowego: często – zawroty głowy; nieczęsto – krwawienie z ucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – krwawienie podskórne lub do skóry³, wysypka, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieczęsto – krwawienia do mięśni⁴.

Zaburzenia układu krążenia: często – hipotensja tętnicza; częstość nieznana – bradyarytmia, blok przedsionkowo-komorowy⁵.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – krwawienia związane z zaburzeniami krwi⁶; częstość nieznana – złośliwe zakrzepowe porfirowe zapalenie naczyń⁵.

Zaburzenia układu odpornościowego: nieczęsto – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy⁵.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy): nieczęsto – krwawienia z guza⁷.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – krwawienia z dróg moczowych⁸.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – krwawienia z narządów rozrodczych⁹.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – krwawienia przewodu pokarmowego¹⁰, biegunka, nudności, niestrawność, zaparcia; nieczęsto – krwawienie do jamy otrzewnowej.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: bardzo często – hiperurykemia¹¹, często – podagra / zapalenie stawów podagryczne.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – duszność, często – krwawienia z dróg oddechowych¹².

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: często – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi¹¹.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: często – krwawienia po procedurze, krwawienia traumatyczne¹³.

________________________________________________________________________________

¹ tj. samoistne, związane z procedurą lub traumatyczne krwawienie śródczaszkowe.

² np. krwawienie pod spojówkę, krwawienie do siatkówki oka, krwawienie wewnątrzgałkowe.

³ np. siniaki, krwawienia do skóry, plamki krwawinkowe.

⁴ np. hemartroza, krwawienie do mięśnia.

⁵ Zaobserwowane w okresie pogwarancyjnym.

⁶ np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistna guzka krwotoczna, diateza krwotoczna.

⁷ np. krwawienie z złośliwego guza pęcherza moczowego, złośliwego guza żołądka, złośliwego guza okrężnicy.

⁸ np. hematuria, krwawienie pęcherzowe.

⁹ np. krwawienie pochwy, krwawienie nasieniowe, krwawienie pourazowe.

¹⁰ np. krwawienie dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z wrzodu żołądka.

¹¹ Podano częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy od wartości wyjściowej, która była w normie lub nie osiągnęła dolnej granicy normy; zwiększenie stężenia kreatyniny o > 50 % od wartości wyjściowej), a nie częstość zgłoszeń działań niepożądanych.

¹² np. krwawienie z nosa, krwawienie z dróg oddechowych.

¹³ np. powstawanie siniaków, guzka krwotoczna traumatyczna, krwawienie traumatyczne.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera w ciągu 12 miesięcy (PLATO)

*p - wartość obliczona przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, w którym grupa leczenia była jedyną zmienną wyjaśniającą.

Definicje kategorii krwawień

Krwawienie duże, śmiertelne/życiowo groźne według kryteriów PLATO: klinicznie wyrażone krwawienie towarzyszone spadkiem stężenia hemoglobiny o więcej niż 50 g/l, lub wymagające przetoczenia 4 lub więcej jednostek masy erytrocytarnej; lub śmiertelne; lub dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC); lub krwawienie do jamy osierdzia z rozwinięciem się tamponady serca; lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ciężką hipotensją tętniczą, wymagające stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne krwawienie duże według kryteriów PLATO: klinicznie wyrażone krwawienie towarzyszone spadkiem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l, lub wymagające przetoczenia 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub krwawienie prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Krwawienie małe według kryteriów PLATO: krwawienie wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Krwawienie duże według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone krwawienie towarzyszone spadkiem stężenia hemoglobiny o więcej niż 50 g/l, lub WCC.

Krwawienie małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone krwawienie towarzyszone spadkiem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

Częstość występowania krwawień dużych według kryteriów PLATO, krwawień dużych, śmiertelnych/życiowo groźnych według kryteriów PLATO, krwawień dużych według kryteriów TIMI lub krwawień małych według kryteriów TIMI w grupie leczonej tikagrelolorem nie różniła się istotnie od częstości w grupie leczonej klopidogrelem (tabela 1). Jednak częstość występowania połączonych krwawień dużych i małych według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tikagreloloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W niewielkiej liczbie pacjentów w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2 %) w grupie leczonej tikagrelolorem i 23 (0,3 %) w grupie leczonej klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, choroby współistniejące, terapia współbieżna oraz wywiad medyczny, w tym przebyty udar mózgu lub przebyty przemijający atak niedokrwienny (TIA), nie były czynnikami prognostycznymi dla częstości krwawień dużych według kryteriów PLATO ani dla częstości krwawień dużych niezwiązanych z procedurami według kryteriów PLATO. W związku z tym nie wykazano grup o zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia żadnej kategorii.

Krwawienia związane z AKSz

W badaniu PLATO u 42 % spośród 1 584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli AKSz, wystąpiło krwawienie duże, śmiertelne/życiowo groźne, bez istotnej różnicy między grupami leczenia. W każdej z grup leczenia u 6 pacjentów wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z AKSz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Krwawienia niezwiązane z AKSz oraz krwawienia niezwiązane z procedurami

Częstość występowania niezwiązanych z AKSz krwawień dużych, śmiertelnych/życiowo groźnych według kryteriów PLATO w grupie leczonej tikagrelolorem nie różniła się istotnie od częstości w grupie leczonej klopidogrelem, jednak częstość krwawień dużych według kryteriów PLATO, krwawień dużych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych + małych według kryteriów TIMI była wyższa w grupie leczonej tikagrelolorem. Po wykluczeniu wszystkich przypadków krwawień związanych z procedurami, więcej przypadków krwawień obserwowano przy stosowaniu tikagreloloru niż klopidogrelu (tabela 1). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczonej tikagrelolorem (2,9 %), niż w grupie leczonej klopidogrelem (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC)

Przy stosowaniu tikagreloloru zaobserwowano więcej przypadków WCC niezwiązanych z procedurami (n = 27 przypadków u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 przypadków, 0,2 %), z których 11 przypadków było śmiertelnych – w grupie tikagreloloru i 1 – w grupie klopidogrelu. Różnica w ogólnej liczbie krwawień śmiertelnych nie była istotna statystycznie.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera za 36 miesięcy (PEGASUS)

Określenie kategorii krwawień

Krwawienie duże według kryteriów TIMI: krwawienie śmiertelne, lub dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (WCK), lub krwawienie klinicznie wyraźne towarzyszące spadkowi stężenia hemoglobiny o 50 g/l lub więcej, lub spadkowi hematokrytu o 15%, jeśli brak danych dotyczących poziomu hemoglobiny.

Krwawienie śmiertelne: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

WCK: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienie duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z WCK nieśmiertelne krwawienie duże według kryteriów TIMI.

Krwawienie małe według kryteriów TIMI: krwawienie klinicznie wyraźne towarzyszące spadkowi stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

Krwawienie wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: krwawienie wymagające interwencji medycznej, lub prowadzące do hospitalizacji, lub wymagające badań diagnostycznych.

Krwawienie duże śmiertelne/życiowe według kryteriów PLATO: krwawienie śmiertelne, lub dowolny rodzaj WCK, lub krwawienie do jamy osierdzia z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub krwawienie klinicznie wyraźne towarzyszące spadkowi stężenia hemoglobiny o więcej niż 50 g/l, lub wymagające przetoczenia 4 lub więcej jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienie duże według kryteriów PLATO: krwawienie prowadzące do trwałej utraty sprawności, lub krwawienie klinicznie wyraźne towarzyszące spadkowi stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l, lub wymagające przetoczenia 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienie małe według kryteriów PLATO: krwawienie wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże według kryteriów TIMI występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż przy monoterapii ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a jedynie nieznaczny wzrost częstości WCK w porównaniu z monoterapią ASA. W badaniu odnotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3%) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) przy stosowaniu samego ASA. Zwiększony ryzyko krwawień dużych według kryteriów TIMI przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg wynikało głównie ze zwiększonej częstości innych krwawień dużych według kryteriów TIMI spowodowanych zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Zwiększenie częstości krwawień podobne do krwawień dużych według kryteriów TIMI obserwowano również w przypadku krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI, krwawień dużych według kryteriów PLATO oraz krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO (patrz tabela 2). Częściej obserwowano zaprzestanie leczenia z powodu krwawienia przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg niż przy monoterapii ASA (6,2% i 1,5% odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zaklasyfikowana jako krwawienia wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI), w szczególności krwawienia z nosa, powstawanie siniaków, guzy krwiotoczne.

Profil krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był porównywalny w różnych wcześniej określonych podgrupach (np. wiek, płeć, masa ciała, przynależność rasowa, region geograficzny, choroby współistniejące, terapia współistniejącymi lekami oraz wywiad medyczny).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe

Samorzutne WCK przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu samego ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13; 0,2% w obu grupach leczenia). WCK związane z urazem lub procedurami wystąpiły nieco częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg (n = 15; 0,2%) niż przy monoterapii ASA (n = 10; 0,1%). Zarejestrowano 6 śmiertelnych WCK podczas przyjmowania tikagreloru w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych WCK przy monoterapii ASA. Częstość WCK była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą patologię oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Świszczący oddech

Pacjenci otrzymujący leczenie tikagrelorem zgłaszali duszności, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO takie niepożądane zjawiska jak duszności (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, paroksystalna nocna duszność oraz nocna duszność) obserwowano ogólnie u 13,8% pacjentów przyjmujących tikagrelor oraz u 7,8% pacjentów przyjmujących klopidogrel. Według oceny badaczy u 2,2% pacjentów przyjmujących tikagrelor oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących klopidogrel rozwój duszności był związany z terapią; niektóre przypadki duszności były poważne (0,14% w grupie leczonej tikagrelorem; 0,02% w grupie leczonej klopidogrelem) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W większości przypadków duszności były słabe lub umiarkowane, najczęściej zgłaszano pojedynczy epizod duszności, który rozwijał się niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, pacjenci z astmą/POChP przyjmujący tikagrelor mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnej duszności (3,29% przy stosowaniu tikagreloru wobec 0,53% przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnej duszności (0,38% przy leczeniu tikagrelorem wobec 0,00% przy leczeniu klopidogrelem). W wartościach bezwzględnych ryzyko to było wyższe niż w ogólnej populacji badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Około 30% epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z wyjściową niewydolnością serca, POChP lub astmą; ci pacjenci, a także osoby starsze częściej zgłaszali rozwój duszności. 0,9% pacjentów przyjmujących tikagrelor zaprzestało przyjmowania badanego leku z powodu wystąpienia duszności w porównaniu z 0,1% pacjentów przyjmujących klopidogrel. Wyższa częstość występowania duszności pod wpływem tikagreloru nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

W badaniu PEGASUS duszności obserwowano u 14,2% pacjentów przyjmujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie oraz u 5,5% pacjentów przyjmujących tylko ASA. Jak w badaniu PLATO, w większości przypadków duszności były słabe lub umiarkowane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Pacjenci, u których obserwowano duszności, byli zazwyczaj osobami starszymi i częściej mieli wyjściową duszność, POChP lub astmę.

Dane badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

W badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22% pacjentów przyjmujących tikagrelor, w porównaniu z 13% pacjentów przyjmujących klopidogrel. W badaniu PEGASUS wartości tego wskaźnika wynosiły odpowiednio 9,1%, 8,8% i 5,5% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i placebo. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wzrastało o około 15% przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z około 7,5% przy stosowaniu klopidogrelu i po zaprzestaniu leczenia spadło do około 7% w grupie leczonej tikagrelorem bez spadku w grupie leczonej klopidogrelem. W badaniu PEGASUS obserwowano odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi o 6,3% i 5,6% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio, w porównaniu ze spadkiem o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu dny wynosiła 0,2% przy stosowaniu tikagreloru wobec 0,1% przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS wartości tego wskaźnika wynosiły odpowiednio 1,6%, 1,5% i 1,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 6 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „INTERCHEM”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 65025, miasto Odessa, 21. km drogi Stara Kirowska, 40-A.