Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg (Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg) Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg (Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg)

Skład:

Substancje czynne: ramipryl, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka zawiera ramiprylu 5 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg albo ramiprylu 10 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

Substancje pomocnicze:

Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg: hydroksypropyloceluloza, skrobia kukurydziana prze¿elatynizowana, celuloza mikrokryszta³owa, stearylofumaran sodu, tlenek ¿elaza czerwony (E 172);

Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg: hydroksypropyloceluloza, skrobia kukurydziana prze¿elatynizowana, celuloza mikrokryszta³owa, stearylofumaran sodu, tlenek ¿elaza czerwony (E 172), tlenek ¿elaza ¿ó³ty (E 172).

Postaæ leku. Tabletki.

G³ówne fizykochemiczne w³aœciwoœci:

Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg: wyd³u¿one tabletki w kolorze ró¿owym z ryfl¹ dziel¹c¹ od obu stron. Górn¹ stemplê: 41/AV. Doln¹ stemplê: brak.

Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg: wyd³u¿one tabletki w kolorze pomarañczowym z ryfl¹ dziel¹c¹ od obu stron. Górn¹ stemplê: 42/AV. Doln¹ stemplê: brak.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki sko³aczone zawieraj¹ce inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ECA). Inhibitory ECA w kombinacji z diuretykami.

Kod ATC C09B A05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Ramipryl. Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylocarboxypeptydazy I (znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kinaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, aktywną substancję zwężającą naczynia, oraz rozkład bradykininy, która jest silnym rozszerzaczem naczyń. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja, u której zazwyczaj występuje niski poziom aktywności reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE była średnio mniej wyrażona niż u pacjentów innych ras.

Hydrochlorotiazyd. Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Hamują one resorpcję jonów sodu i chlorkowych w kanalikach dystalnych. Wzmożona wydzielanie tych jonów przez nerki wiąże się ze zwiększeniem wydzielania moczu (wskutek osmotycznego wiązania wody). Wzrasta również wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Możliwe mechanizmy działania przeciwciśnieniowego hydrochlorotiazydu obejmują zmiany w bilansie sodu, zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i osocza, zmiany oporu naczyń nerkowych lub obniżenie reakcji na noradrenaliny i angiotensynę II.

Farmakodynamika.

Ramipryl. Stosowanie ramiprylu prowadzi do istotnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występują znaczące zmiany przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie ramiprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez towarzyszącego kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciwciśnieniowy pojawia się około 1–2 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki doustnie. Maksymalny efekt po przyjęciu pojedynczej dawki występuje zazwyczaj po 3–6 godzinach. Działanie przeciwciśnieniowe po przyjęciu pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Podczas długotrwałego leczenia ramiprylem maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się po 3–4 tygodniach. Wykazano, że podczas długotrwałej terapii działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (fenomen odbicia).

Hydrochlorotiazyd. Co do hydrochlorotiazydu, początek działania moczopędnego pojawia się około 2 godziny po podaniu i trwa 6–12 godzin, a maksymalny efekt osiąga się po 4 godzinach.

Działanie przeciwciśnieniowe pojawia się po 3–4 dniach leczenia i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu terapii.

Działanie przeciwciśnieniowe towarzyszy niewielki wzrost szybkości filtracji kłębuszkowej, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu. W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie tej kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż zastosowanie każdej substancji czynnej oddzielnie. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu zmniejsza utratę potasu, która towarzyszy działaniu moczopędnemu, prawdopodobnie wskutek hamowania aktywności układu renyna-angiotensyna-aldosteron. Połączenie inhibitora ACE z diuretykiem tiazydowym powoduje efekt synergistyczny oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Nadciśnienie tętnicze o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Skuteczność leku Tritace Plus® została wykazana w dwóch badaniach, w których uczestniczyli pacjenci z istotnym nadciśnieniem tętniczym o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Celem pierwszego badania (534 pacjentów) było znalezienie optymalnej dawki poprzez porównanie ramiprylu (w dawkach od 2,5 mg do 10 mg) i hydrochlorotiazydu (w dawkach 12,5 mg lub 25 mg) stosowanych oddzielnie oraz w kombinacji. Badane leki stosowano przez 6 tygodni po 2–4-tygodniowym okresie wstępnym, podczas którego pacjenci przyjmowali placebo. Skuteczność oceniano na podstawie zmniejszenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej od końca wstępnego okresu przyjmowania placebo do punktu końcowego badania (ostatni pomiar dla każdego pacjenta). Potwierdzono, że skuteczną dawką przeciwciśnieniową ramiprylu jest 10 mg. Terapia kombinowana ramiprylem i hydrochlorotiazydem zapewniała istotnie statystycznie większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z ramiprylem lub hydrochlorotiazydem jako monoterapią (p < 0,05 dla większości porównań); ramipryl w dawce 10 mg był bardziej skuteczny w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg lub 25 mg niż jako monoterapia. Ogólnie największe średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego (SKT) i ciśnienia rozkurczowego (DKT) osiągano przy stosowaniu ramiprylu w dawce 5 mg lub 10 mg w połączeniu z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg lub 25 mg.

Drugie badanie (192 pacjentów) było podwójnie ślepe, randomizowane badanie z równoległymi grupami, z 4-tygodniowym okresem wstępnym, podczas którego pacjenci przyjmowali placebo, oraz kolejnymi 12 tygodniami aktywnej terapii. W pierwszych 6 tygodniach fazy aktywnej terapii pacjenci otrzymywali monoterapię – albo ramipryl w dawce 10 mg, albo hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg. Skuteczność oceniano poprzez pomiar SKT i DKT w pozycji leżącej i stojącej. Odpowiedź na leczenie definiowano jako osiągnięcie DKT w pozycji leżącej i stojącej ≤ 90 mm Hg na końcu pierwszej fazy monoterapii. W drugiej fazie aktywnej terapii pacjenci, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii, otrzymywali niestandardową kombinację ramiprylu w dawce 10 mg i hydrochlorotiazydu w dawce 50 mg. Na końcu pierwszej 6-tygodniowej fazy monoterapii średnie zmniejszenie SKT w pozycji leżącej wynosiło 15,5 mm Hg w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg i 11,1 mm Hg w grupie przyjmującej ramipryl w dawce 10 mg; odpowiednie wartości SKT w pozycji stojącej wynosiły 14,5 i 8,4 mm Hg. Średnie zmniejszenie DKT w pozycji leżącej wynosiło 10,7 mm Hg w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg i 9,0 mm Hg w grupie przyjmującej ramipryl w dawce 10 mg; odpowiednie wartości DKT w pozycji stojącej wynosiły 11,3 i 7,9 mm Hg. Poziom odpowiedzi po 6 tygodniach leczenia wynosił 52,1% w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd w dawce 50 mg i 37,7% w grupie przyjmującej ramipryl w dawce 10 mg (dokładny test Fishera, p = 0,061). Spośród 49 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii ramiprylem w dawce 10 mg, 21 (42,9%) odpowiedziało na leczenie po dodaniu do tej dawki ramiprylu 50 mg hydrochlorotiazydu. Podobnie, spośród 35 pacjentów, którzy nie odpowiadali na leczenie na końcu 6-tygodniowej fazy monoterapii hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg, 13 (37,1%) odpowiedziało na leczenie po dodaniu do tej dawki hydrochlorotiazydu 10 mg ramiprylu.

Badanie HOPE. Oprócz działania przeciwciśnieniowego, ramipryl w dawce 10 mg wykazuje korzystne działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy i nerki, niezależne od obniżenia ciśnienia tętniczego.

Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie właściwości profilaktycznych leku (badanie HOPE), w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączono pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych z powodu albo choroby sercowo-naczyniowej aterotrombotycznej (w wywiadzie choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych), albo cukrzycy, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, niski poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość zawału mięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udarów mózgu (zdarzenia złożonego punktu końcowego pierwotnego), zarówno przy monoterapii, jak i w połączeniach.

Tabela 1

Badanie HOPE: główne wyniki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w kombinacji z ramiprylem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej u dawców)] badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi oznakami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści terapii kombinowanej w odniesieniu do skutków nerek i/lub serca i naczyń oraz śmiertelności, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego powodu inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

W badaniu ALTITUDE (badanie wpływu aliskirenu na stan pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerkowych) oceniano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą serca i naczyń lub obiema patologiami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren zaobserwowano wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń (hiperkaliemii, hipotensji tętniczej i zaburzeń czynności nerek) w porównaniu z grupą placebo.

Niemelanoma nowotwory skóry (NMSC). Na podstawie danych badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem NMSC. Jedno badanie obejmowało 71 533 pacjentów z BCC (rak podstawnokomórkowy) i 8 629 pacjentów z SCC (rak płytkokomórkowy), odpowiadających 1 430 833 i 172 462 pacjentów w grupie kontrolnej odpowiednio. Przy wysokim poziomie stosowania hydrochlorotiazydu (łączna dawka ≥ 50 000 mg) stwierdzono skorygowane szanse (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla SCC. Dla BCC i SCC zaobserwowano wyraźny związek między łączną dawką a efektem. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a stosowaniem hydrochlorotiazydu: stwierdzono 633 przypadki nowotworu wargi na 63067 pacjentów w grupie kontrolnej (stosowano strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność efektu od łącznej dawki wykazano za pomocą skorygowanego OR wynoszącego 2,1 (95% CI: 1,7–2,6). OR wzrastało do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej łącznej dawki hydrochlorotiazydu (~25000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej łącznej dawki leku (~100 000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Farmakokinetyka.

Ramipryl.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości substancji wykrytej w moczu, wchłanianie wynosi co najmniej 56% i nie jest istotnie wpływowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym przyjęciu leku w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Maksymalne stężenie ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest 2–4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprylatu w osoczu osiągane jest po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 73% dla ramiprylu i 56% dla ramiprylatu.

Metabolizm. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do diketopiperazynowego esteru, diketopiperazynowego kwasu i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z ACE i powolną dysocjację z enzymem, ramiprylat ma przedłużoną fazę eliminacji końcowej przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Efektywny okres półtrwania ramiprylu po wielokrotnym podawaniu dawek 5–10 mg ramiprylu raz dziennie wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprylatem jest nasycalna. Po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki ramiprylu ani ramipryl, ani jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki efekt ma przyjmowanie wielokrotnych dawek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek wydalanie ramiprylatu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężeń ramiprylatu w osoczu, które obniżają się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby przekształcanie ramiprylu w ramiprylat zachodzi wolniej z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie stężeń ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu u tych pacjentów nie różniło się od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Hydrochlorotiazyd.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu z przewodu pokarmowego wchłania się 70% hydrochlorotiazydu. Maksymalne stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane są w ciągu 1,5–5 godzin.

Rozkład. Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 40%.

Metabolizm. Hydrochlorotiazyd jest w bardzo niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie.

Eliminacja. Hydrochlorotiazyd jest wydalany przez nerki praktycznie w całości (>95%) w niezmienionej formie; 50–70% pojedynczej dawki wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi 5–6 godzin.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek wydalanie nerkowe hydrochlorotiazydu jest zmniejszone, a klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie ulega istotnym zmianom.

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki hydrochlorotiazydu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Preparat kombinowany może być uważany za bioekwiwalentny do preparatów zawierających pojedyncze substancje czynne.

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa. U szczurów i myszy stosowanie kombinacji ramiprylu i hydrochlorotiazydu w dawkach do 10000 mg/kg masy ciała nie prowadziło do wystąpienia ostrych objawów toksycznych. Badania z podawaniem powtarzanych dawek szczurom i małpom wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie przeprowadzono badań mutagenności i kancerogenności tej kombinacji. Badania toksyczności rozrodczej wykazały, że kombinacja jest nieco bardziej toksyczna niż każda z substancji czynnych stosowana oddzielnie, jednak żadne z badań nie wykazało efektów teratogennych tej kombinacji.

Ramipryl

Szerokie badania mutagenności na kilku modelach testowych nie wykazały żadnych objawów mutagenicznych lub genotoksycznych właściwości ramiprylu.

Długotrwałe badania na szczurach i myszach nie wykazały żadnych objawów efektu nowotworotwórczego.

Rurki nerkowe z komórkami oksyfilnymi i rurki z hiperplazją komórek oksyfilnych u szczurów są uważane za reakcję na zmiany czynnościowe i morfologiczne, a nie jako reakcję neoplastyczną lub preneoplastyczną.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny in vitro w teście Ames’a na mutagenność szczepów Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538, a także w teście na aberracje chromosomowe jajników chomika chińskiego (CHL) lub in vivo w analizach chromosomów komórek rozrodczych myszy, chromosomów komórek szpiku kostnego chomika chińskiego i genu letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila. Pozytywne wyniki uzyskano jedynie w testach in vitro na wymianę chromatyd siostrzanych CHL (klastogenność) i w testach na komórkach limfomy myszy (mutagenność) z zastosowaniem hydrochlorotiazydu w stężeniach od 43 do 1300 μg/ml, a także w analizie bez dizjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu.

Dwuletnie badania żywieniowe myszy i szczurów przeprowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologii USA (NTP) nie wykazały objawów potencjału kancerogennego hydrochlorotiazydu u samic myszy (przy dawkach do około 600 mg/kg/dzień) ani u samców i samic szczurów (przy dawkach do około 100 mg/kg/dzień). Jednak NTP wykazała niejednoznaczne dowody hepatokancerogenności u samców myszy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane w monoterapii ramiprilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną ramipril lub inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzące w skład leku (patrz sekcja „Skład”).
• Wywiad anafilaktycznego obrzęku (odziedziczonego, idiopatycznego lub występującego wcześniej w przebiegu leczenia inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II).
• Hipotensja tętnicza lub stan hemodynamicznie niestabilny.
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i metod leczenia ekstrakorpowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (takie stosowanie może prowadzić do ciężkich reakcji anafilaktycznych). Takie metody leczenia ekstrakorpowego obejmują dializę lub hemofiltrację z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz aferezę lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerki jedynego działającego nerki.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
• Klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilać podczas leczenia lekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).
• Odporność na leczenie hipokaliemia lub hiperkalcemia.
• Refraktoryczna hiponatremia.
• Objawowa hiperurikemia (duszica).
• Anuria.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, encefalopatia wątrobowo-błoniasta.
• Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie leku Tritace Plus® z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub dysfunkcją nerek (przepływ kłębuszkowy (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).
• Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptorów angiotensyny II u pacjentów z nerkową cukrzycą.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym rozwój ostrej niewydolności nerek), w porównaniu z zastosowaniem jedynie jednego środka oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazane kombinacje.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu. Stosowanie sakubitrilu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki leku Tritace Plus®.

Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub zastosowanie innego środka przeciw nadciśnieniowego.

Kombinacje wymagające szczególnej ostrożności.

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym i kombinacja stałych dawek z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze (np. diuretyki) oraz inne substancje czynne mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol w wysokich dawkach, baklofen, alfuzosyna, doksyazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania” w odniesieniu do diuretyków).

Wazopresory sympatomietyczne oraz inne substancje (np. adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciw nadciśnieniowy ramiprilu. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatomietyków-wazopresorów.

Allopurinol, immunosupresanty, kortykosteroidy, prokaina, cytotoksyczne oraz inne substancje mogące zmieniać obraz krwi. Zwiększona możliwość wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Ponieważ inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, może to prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy regularnie monitorować stężenie litu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już zwiększone ryzyko spowodowane stosowaniem inhibitorów ACE. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji ramipril/hydrochlorotiazyd i litu.

Leki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie leków przeciwdiabetycznych. Dlatego na początku jednoczesnego stosowania tych leków konieczne jest szczególnie dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Nieprzeciwwskazane leki przeciwzapalne (NSAID) i kwas acetylosalicylowy. Oczekiwane jest zmniejszenie efektu przeciw nadciśnieniowego leku Tritace Plus®. Co więcej, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek i podwyższeniem stężenia potasu we krwi.

Antykoagulanta doustne. Jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem może osłabiać działanie antykoagulacyjne.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, spożywanie dużej ilości korzenia lukrecji, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne leki potasomoczne lub substancje czynne zmniejszające ilość potasu w osoczu krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Digitalis, substancje czynne mogące wydłużać odcinek QT, leki przeciwarhythmiczne. W przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) efekty proarytmiczne mogą się nasilać, a efekty przeciwarhythmiczne – osłabiać.

Leki, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd stosuje się jednoczesnie z lekami, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarhythmiczne), oraz z poniższymi lekami, które mogą powodować polimorficzną tachykardię typu torsade de pointes (komorową tachykardię) (w tym niektóre leki przeciwarhythmiczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

• leki przeciwarhythmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarhythmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamin do wstrzykiwań dożylnych).

Metildopa. Możliwy hemoliza.

Cholestyramina lub inne żywice jonowymienne stosowane doustnie. Zakłócenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po podaniu tych leków.

Kurarepodobne leki rozkurczające mięśnie. Możliwe nasilenie i wydłużenie działania leków rozkurczających mięśnie.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem może prowadzić do zwiększenia stężenia wapnia w osoczu krwi, dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia w osoczu krwi.

Karbamazepina. Istnieje ryzyko wystąpienia hiponatremii w wyniku nasilenia działania hydrochlorotiazydu.

Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy podawaniu dużych dawek substancji kontrastowej zawierającej jod.

Penicylina. Wydalanie hydrochlorotiazydu odbywa się w kanalikach dystalnych nefronu, co może prowadzić do zmniejszenia wydalania penicyliny.

Chinina. Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) lub wilda gliptyna. Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inhibitory ACE i inhibitory mTOR (np. temsirorymus, ewerorymus, sirolorymus) lub wilda gliptynę. Należy zachować ostrożność na początku takiej terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparina. Możliwe zwiększenie stężenia potasu w osoczu.

Inhibitory NEP (neprylizyny). Zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP, np. raczekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może nasilać hiperurikemię i zwiększać ryzyko powikłań, takich jak duszica.

Alkohol. Ramipril może prowadzić do zwiększonej wazodilatacji i w ten sposób potencjonować działanie alkoholu.

Alkohol, barbiturany, narkotyki lub leki przeciwdziołowe. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

Sól. Możliwe osłabienie efektu przeciw nadciśnieniowego leku przy zwiększeniu spożycia soli.

Blokery beta i diaksozid. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami beta zwiększa ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczny efekt diaksozidu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywołanych amantadyną.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Możliwe osłabienie działania amin presorowych, ale nie w takim stopniu, który wykluczyłby ich stosowanie.

Leki przeciwduszyczne (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może wystąpić potrzeba korekty dawki leków urikozurycznych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydów może zwiększać częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki przeciwbłoniaste (np. atropina, biperidyna). Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenia szybkości opróżniania żołądka, biodostępność diuretyków tiazydowych wzrasta.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych

Z powodu wpływu na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Specyficzna hiposensybilizacja. Z powodu hamowania ACE zwiększa się częstość i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Szczególne kategorie pacjentów

Ciąża. Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistą receptora angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na inne leki przeciwnadciśnieniowe, których stosowanie w czasie ciąży uznaje się za bezpieczne. Gdy tylko potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane dowodowe potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II pacjentom z cukrzycową chorobą nerek.

Pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej.

Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron. U pacjentów z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest przepisywany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Zwiększoną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, wymagającą opieki medycznej, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można oczekiwać u pacjentów, na przykład:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompensowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotnym zwężeniem drogów dopływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej działającej nerki;
• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w czasie znieczulenia przy użyciu leków, które mogą powodować hipotensję tętniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie lekiem Tritace Plus® może być wzmocniona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensyna może być istotnie zwiększona; dlatego podczas leczenia tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Zabiegi chirurgiczne. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wczesnym okresie leczenia pacjent wymaga dokładnej opieki medycznej.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Kombinacja ramiprylu + hydrochlorotiazydu nie jest lekiem z wyboru w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jednak jeśli ramipryl + hydrochlorotiazyd stosuje się pacjentowi z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy dokładnie monitorować poziom potasu w osoczu.

Pacjenci w wieku podeszłym. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z chorobami wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorotiazyd, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

W przypadku zaburzeń wątrobowych oraz w przypadku postępujących chorób wątroby tiazydy należy stosować ostrożnie, ponieważ mogą one wywoływać wewnątrzwątrobowy cholestazę, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kontrola funkcji nerek. Funkcję nerek należy kontrolować przed i podczas leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) wymagają szczególnie dokładnej kontroli. Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca, po przeszczepieniu nerki, z uszkodzeniem naczyń nerkowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z chorobą nerek tiazydy mogą sprowokować pojawienie się uremii. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą występować efekty kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli postępująca dysfunkcja nerek staje się oczywista, co wskazuje wzrost zawartości azotu resztkowego, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia środkiem moczopędnym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Jak u wszystkich pacjentów przyjmujących leczenie środkami moczopędnymi, należy regularnie, w odpowiednich odstępach czasu, mierzyć poziom elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hiponatremię i alkaloza hipochlorymijną).

Chociaż przy stosowaniu tiazynowych środków moczopędnych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne stosowanie ramiprylu może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną środkiem moczopędnym. Ryzyko wystąpienia hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z zwiększonym moczem, u pacjentów przyjmujących niewystarczającą ilość elektrolitów, a także u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie kortykosteroidami i ACTH (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W ciągu pierwszego tygodnia leczenia należy określić początkowe poziomy potasu w osoczu. W przypadku stwierdzenia obniżonych poziomów potasu należy przeprowadzić korektę.

Może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa. Niskie poziomy sodu mogą być początkowo bezobjawowe, dlatego regularne oznaczanie ich poziomu jest bardzo ważne. U pacjentów w wieku podeszłym i pacjentów z marskością wątroby takie badania należy przeprowadzać znacznie częściej.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Kontrola zawartości elektrolitów: hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg, wystąpiła hiperkaliemia. Do grupy ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby w wieku podeszłym (od 70 roku życia), pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą lub ci, którzy przyjmują sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne, które zwiększają zawartość potasu w osoczu, pacjenci ze stanami, takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca lub kwasica metaboliczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie powyższych leków, zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kontrola zawartości elektrolitów: hiponatremia. U pojedynczych pacjentów przyjmujących ramipryl obserwowano rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH) z późniejszym wystąpieniem hiponatremii. Zaleca się regularne sprawdzanie poziomów sodu w surowicy u chorych w wieku podeszłym oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Encefalopatia wątrobową. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hipokalcemia. Hydrochlorotiazyd stymuluje resorpcję wapnia w nerkach, co może prowadzić do wystąpienia hipokalcemii. Może to zafałszować wyniki testów przeprowadzanych w celu zbadania funkcji przytarczyc.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramiprylu, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, niezależnie od obecności lub braku zaburzeń oddychania) może wzrastać u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus), wildaagliptyna lub inhibitory neprylizy (NEP) (takie jak rakiekadotryl). Leczenie skojarzone ramiprylem i sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego leczenie lekiem Tritace Plus® należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak Tritace Plus®, obserwowano przypadki obrzęku jelitowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich). Po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE objawy obrzęku jelitowego ustąpiły.

Reakcje anafilaktyczne podczas hiposensytyzacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem hiposensytyzacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Tritace Plus®.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy obserwowano rzadko. Zgłaszano również hamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolowanie liczby białych krwinek. Częstsze kontrole są pożądane na początku leczenia oraz w przypadku zaburzeń funkcji nerek, a także u pacjentów z współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) i u tych, którzy jednocześnie przyjmują inne leki mogące spowodować zmiany obrazu krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Wypływ choroidei, ostra krótkowzroczność i jaskra zamkniętostanowa. Hydrochlorotiazyd, który należy do sulfonamidów, może powodować reakcje idiosynkratyczne prowadzące do wypływu z choroidei z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry zamkniętostanowej. Objawy charakteryzują się ostrym początkiem zmniejszenia ostrości wzroku lub bólu oczu i w typowych przypadkach rozwijają się w okresie od kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętostanowa może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Pierwotne działania terapeutyczne obejmują jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje po tym niekontrolowane, konieczne jest natychmiastowe leczenie farmakologiczne lub interwencja chirurgiczna. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętostanowej należą stosowanie sulfonamidów w wywiadzie lub alergia na penicylinę.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE znacznie częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z faktu, że u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Sportowcy. Hydrochlorotiazyd może dać pozytywny wynik przy przeprowadzaniu testów na dopingu.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne. Leczenie tiazidami może powodować zaburzenia tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach pacjentom z cukrzycą może być potrzebna korekta dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemicznych. Przy leczeniu tiazidami utajona forma cukrzycy może przejść w manifestną.

Terapia tiazynowymi środkami moczopędnymi może wiązać się ze wzrostem poziomów cholesterolu i trójglicerydów. U niektórych chorych stosowanie tiazynowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu podagrę.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie kaszlu. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. Przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE.

Nieczerniakowy rak skóry. W dwóch badaniach epidemiologicznych, opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry (NMRK) [raka podstawokomórkowego (BKK) i raka płaskokomórkowego (PKK)] wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu. Możliwym mechanizmem rozwoju NMRK może być działanie fotouczulające hydrochlorotiazydu.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NMRK i poradzić regularne sprawdzanie stanu skóry pod kątem nowotworów, a także natychmiastowe powiadamianie lekarza o pojawieniu się jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka skóry pacjentów należy poinformować o możliwych środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych oraz zapewnienie odpowiedniej ochrony skóry w przypadku takiego oddziaływania. Należy jak najszybciej przeprowadzić badanie podejrzanych zmian skórnych, w tym wykonać biopsję z badaniem histologicznym materiału. Pacjentom z NMRK w wywiadzie może być również konieczne ponowne rozważenie celowości stosowania hydrochlorotiazydu (patrz także sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, zaburzenia funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić lek i przepisać odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazyd nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Inne. U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia lub aktywizacji toczenia rumieniowatego układowego.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli w zasadzie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę w czasie leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Lek Tritace Plus® jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Ilość ramiprylu i hydrochlorotiazydu, która przenika do mleka matki, jest taka, że niemowlę karmione piersią może doświadczyć ich wpływu przy stosowaniu terapeutycznych dawek ramiprylu i hydrochlorotiazydu. Ponieważ brakuje odpowiednich danych dotyczących stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią, wskazane jest nadanie wagi innym lekom, których stosowanie w czasie karmienia piersią jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu piersią noworodków lub niemowląt przedwczesnych. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka matki. Stosowanie tiazidu kobietom karmiącym piersią wiązało się z zmniejszeniem lub nawet całkowitym zaprzestaniem produkcji mleka. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidu, hipokaliemia i żółtaczka jądrowa. Ponieważ stosowanie obu substancji czynnych może prowadzić do ciężkich niepożądanych efektów u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia, w zależności od ważności tej terapii dla kobiety.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkości reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami).

Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub przejścia na stosowanie innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki nie należy prowadzić pojazdu lub pracować z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego. W celu osiągnięcia zalecanego dawkowania należy stosować tabletki o odpowiednim stężeniu substancji czynnych.

Preparat należy przyjmować 1 raz na dobę o tej samej porze, najlepiej rano.

Preparat można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać całe, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani rozdrabniać.

Dorośli. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie, w zależności od cech pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) oraz poziomu ciśnienia tętniczego. Stosowanie stałej kombinacji ramiprilu i hydrochlorotiazydu zazwyczaj zaleca się dopiero po indywidualnym dopasowaniu dawek każdego składnika.

Leczenie rozpoczyna się od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Maksymalna dzienna dawka wynosi 10 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę, co odpowiada 2 tabletkom Tritace Plus® 5 mg/12,5 mg.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne. Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów przyjmujących leki moczopędne na początku leczenia może wystąpić hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy zmniejszyć dawkę leku moczopędnego lub całkowicie odstawić jego stosowanie.

Jeśli nie można odstawić leku moczopędnego, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najniższej możliwej dawki ramiprilu (1,25 mg na dobę) w formie nieustalonej kombinacji. Następnie zaleca się przejście na dawkę początkową nie przekraczającą 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg hydrochlorotiazydu*.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek [(klirens kreatyniny <30 ml/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)]. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek mogą być wskazane niższe dawki leku. Pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min należy leczyć wyłącznie po wcześniejszej monoterapii ramiprilem, stosując najniższą dawkę stałej kombinacji ramiprilu/hydrochlorotiazydu. Maksymalna dzienna dawka* wynosi 5 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorotiazydu, dlatego preparatu Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg nie wolno stosować pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarskim. Maksymalna dzienna dawka* w tych przypadkach wynosi 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Z tego powodu wyższe dawki, w tym preparat Tritace Plus® 10 mg/12,5 mg, są przeciwwskazane u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Preparat jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Dawka początkowa powinna być niższa, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów, a dalsze dopasowanie dawki należy prowadzić powoli ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

* W celu osiągnięcia odpowiedniego dawkowania należy stosować kombinację leków w odpowiednich dawkach.

Dzieci. Preparatu nie zaleca się stosować dzieciom ze względu na niewystarczające dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa u tej grupy pacjentów.

Nadawka.

Objawami przedawkowania są trwałe działanie moczopędne, nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasiloną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, napady padaczkowe, drgawki mózgowe, paraplegia oraz niedrożność jelitowa.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do ostrej zatrzymania moczu u pacjentów predysponowanych (np. z hiperplazją gruczołu krokowego), tachykardię, osłabienie, zawroty głowy, skurcze mięśni, poliurię, oligurię, anurię, hipokaliemię, hipozloemię, hipochloremię, alkaloza, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Leczenie jest objawowe i wspierające. Obejmuje ono środki leczące, takie jak wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie sorbentów), oraz środki mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwany jest podczas hemodializy.

Działania niepożądane

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa leku ramipril + hydrochlorothiazid obejmuje dane dotyczące działań niepożądanych wynikających z hipotensji tętniczej i/lub zmniejszenia objętości krwi krążącej w wyniku zwiększenia diurezy. Substancja czynna ramipril może powodować trwały kaszel, natomiast substancja czynna hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, tłuszczów oraz kwasu moczowego. Oba składniki wpływają nieodwracalnie na poziom potasu w osoczu. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 2

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu jest ważnym elementem procedury. Pozwala ono na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem systemów farmakokontroli.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we włościwej opakowaniu przy temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Nr 28 (14x2): po 14 tabletów w blisterze, 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SANOFI S.R.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

S.S. 17 KM 22, SCOPPITO (AQ), 67019, Włochy.