INSTRUKCJA stosowania leku TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg) TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg) TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg) TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg (TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg)

Skład:

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg

substancje czynne: 1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bazyłatu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg

substancje czynne: 1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 5 mg (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bazyłatu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg

substancje czynne: 1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bazyłatu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg

substancje czynne: 1 tabletka zawiera perindoprylu argininy 10 mg (co odpowiada 6,790 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bazyłatu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: tabletka: mieszanina węglanu wapnia i skrobi, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, stearyna magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobia żelatynowana; powłoka filmowa: gliceryna, hydroksypropylometyloceluloza, makrogol 6000, stearyna magnezu, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: Triplixam® 5 mg/1,25 mg/5 mg: tabletka biała, owalna, powlekana powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem po jednej stronie i – po drugiej.

Triplixam® 5 mg/1,25 mg/10 mg: tabletka biała, owalna, powlekana powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem po jednej stronie i – po drugiej.

Triplixam® 10 mg/2,5 mg/5 mg: tabletka biała, owalna, powlekana powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem po jednej stronie i – po drugiej.

Triplixam® 10 mg/2,5 mg/10 mg: tabletka biała, owalna, powlekana powłoką filmową, z tłoczonym oznaczeniem po jednej stronie i – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. inhibitory ACE, inne kombinacje. Perindopryl, amlodypina i indapamid. Kod ATC C09BX01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Triplixam – to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Perindopryl arginina – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, indapamid – diuretyk z grupy sulfonamidów, amlodypina – inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirynidyn.

Działanie farmakologiczne leku Triplixam wynika z właściwości poszczególnych składników. Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu powoduje addytywny efekt synergii przeciwhypertensyjnego działania obu składników.

Mechanizm działania. Perindopryl. Perindopryl – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), ACE przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE obserwuje się obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu bez negatywnego wpływu aldosteronu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego dzięki przeważającemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe, przy czym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet przy długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ułatwia pracę serca dzięki działaniu wazodylatacyjnemu na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu naczyń obwodowych zmniejsza obciążenie następcze serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; zmniejszenia ogólnego oporu naczyń obwodowych; zwiększenia rzutu serca oraz poprawy indeksu sercowego; zwiększenia krążenia regionalnego w mięśniach.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid. Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewną z grupą diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w odcinku korowym nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu wydalania potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób diurezę. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina. Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirynidyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia) i blokuje transbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

Właściwości farmakodynamiczne. Perindopryl/indapamid. Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W trakcie badań klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje synergiczne działanie przeciwhypertensyjne w porównaniu z efektem każdego składnika podawanego oddzielnie.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym o dowolnym stopniu: lekkim, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80 %) po 24 godzinach od podania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie terapii nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego powoduje dodatkowy efekt synergii.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu stosowanego jako monoterapia trwa 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu wiąże się z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności tętniczków oraz ogólnego oporu obwodowego.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Po przekroczeniu zalecanej dawki efekt przeciwhypertensyjny diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych działań rośnie. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku.

Co więcej, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnego obciążenia niedokrwiennego dzięki dwóm działaniom:

amlodypina rozszerza naczynia tętnicze obwodowe, a tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen;
amlodypina sprzyja częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek zarówno w niezmienionych, jak i w niedokrwionych strefach mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu rozpoczęciu działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i duchem.

Farmakokinetyka. Stosowanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z ich stosowaniem jako leków monoterapeutycznych.

Perindopryl. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie (perindopryl jest lekiem prolekowym, a perindoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę. Do krążenia dostaje się 27 % przyjętej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiąga się po 3–4 godzinach.

Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl arginina zaleca się przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem. Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Objętość rozprowadzenia niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20 %, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i jest zależne od dawki. Perindoprylat wydzielany jest z moczem, okres końcowego półwylotu niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach.

Wydalanie perindoprylatu zmniejsza się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Pacjentom z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Farmakokinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. W związku z tym u takich chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się około 1 godziny po przyjęciu doustnym. Wiązanie z białkami osocza krwi – 79 %. Okres półwylotu wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid wydzielany jest głównie z moczem (70 % dawki) i kałem (22 %) w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina. W dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Bezwzględna biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Objętość rozprowadzenia wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej w krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Okres półwylotu amlodypiny z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Amlodypina metabolizowana jest głównie w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60 % metabolitów wydala się z moczem, a 10 % w postaci niezmienionej.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u osób starszych i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półwylotu. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półwylotu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do wydłużenia okresu półwylotu i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60 %.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Triplixam® jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy wymagają leczenia perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Hemodializa;
Nielеченie dekompensowanej niewydolności serca;
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);
Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (dotyczy leku Triplixam® zawierającego substancje czynne w dawkach 10 mg/2,5 mg/5 mg lub 10 mg/2,5 mg/10 mg);
Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne leki z grupy sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”;
Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
Angioedema (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związane z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
Obrzęk naczynioruchowy wrodzony lub idiopatyczny;
Encefalopatia wątrobowa;
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
Hipokaliemia;
Ciężkie nadciśnienie tętnicze;
Szok, w tym szok kardiogenny;
Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Jednoczesne stosowanie z lekiem sakubitril/valsartan. Leczenie lekiem Triplixam® nie może być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia angioedemu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko angioedemu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie sakubitrilu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Leczenie perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racemidotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Triplixam® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprim oraz ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa podobnie jak moczopochłonniki zatrzymujące potas, np. amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Triplixam® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia ekstrakorowe: metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz aferza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

Perindopryl/indapamid. Opisywano odwracalny wzrost stężenia litu w surowicy krwi i zwiększenie jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i lekami zawierającymi lit nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Perindopryl.Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z danych opublikowanych wiadomo, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itp.), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (efekt addytywny hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednak konieczne jest jednoczesne przepisanie tych substancji, należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Amlodypina.Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca zakończone śmiertelnie oraz kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią po wstrzyknięciu dożylnym werapamilu i dantrolenu. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z potwierdzoną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Perindopryl/indapamid. Baklofen wzmacnia działanie przeciw nadciśnieniu. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciw nadciśnieniu.

Perindopryl/indapamid.Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wysokie dawki kwasu acetylosalicylowego. Gdy inhibitory ACE są stosowane jednocześnie z NLPZ, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorem cyklooksygenazy COX-2 lub nieselektywnymi NLPZ, możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z istniejącym osłabieniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni uzupełnić poziom płynów i należy rozważyć możliwość kontroli funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i podczas dalszego leczenia.

Perindopryl. Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może prowadzić do wzmocnienia działania obniżającego poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Ten zjawisko jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

U pacjentów przyjmujących moczopochłonniki, szczególnie u tych z zaburzonym stanem wodno-elektrolitowym, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopochłonnika, zwiększenie objętości krwi krążącej, spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopochłonnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopochłonnika może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopochłonnika, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopochłonnika. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopochłonniki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg skali NYHA i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i moczopochłonniki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kaliiemii i kreatininemii co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc.

Indapamid. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą wywołać napadową komorową tachykardię typu „torsades de pointes”, takimi jak, ale nie tylko:

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenytozynowe (np. chloropromazyna, tiameprazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sulpryd, tiapryd), butyrofenony (np. drotawerydol, haloperydol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd);
inne leki (np. beprydyl, cizapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantyna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winokamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna).

Należy unikać obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi, w razie potrzeby korygować go i kontrolować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę) zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w surowicy (efekt addytywny). Należy kontrolować zawartość potasu w surowicy krwi i korygować go w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z glikozydami nasierdziowymi. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Glikozydy nasierdziowe

Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają toksycznemu działaniu cyfrowin. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu we krwi i kontrolę EKG oraz w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem może zwiększyć ryzyko reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amodypina. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec rozwidlony (Hypericum perforatum)).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 silnymi lub umiarkowanymi (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. W takich przypadkach może być konieczne kliniczne obserwowanie pacjenta i dostosowanie dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Perindopryl/indapamid/amlodypina.Leki podobne do imipraminy (trójpierścieniowe antydepresanty), neuroleptyki zwiększają działanie przeciw nadciśnieniu i ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Stosowanie innych leków przeciw nadciśnieniu może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd. Osłabienie działania przeciw nadciśnieniu (ze względu na zatrzymanie wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl. Leki przeciw nadciśnieniu i leki rozszerzające naczynia: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Moczopochłonniki (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami moczopochłonników może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Sympatymimetyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniu inhibitorów ACE.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz iniekcji złota (sód aurotiomalan) rzadko opisywano reakcje podobne do tych występujących przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid. Metyformyna może spowodować kwasociecznicę mleczanową w wyniku możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopochłonników, szczególnie pętlowych. Metyforminy nie należy przepisywać, jeśli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem moczopochłonników zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych jodowych. Przed podaniem tych ostatnich należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii związanego ze zmniejszeniem wydalania wapnia z moczem.

Cyklosporyna: istnieje ryzyko podwyższenia poziomu kreatyniny bez wpływu na poziom cyklosporyny krążącej, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina: w badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, derywatu cyfrowin lub warfaryny.

Takrolimus: istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu z amlodypiną, należy kontrolować jego poziom w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna: badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny przeprowadzone u zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zwiększenie wahania stężenia minimalnego cyklosporyny (średnio od 0 do 40 %), nie były prowadzone. U pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg symwastatyny spowodowało 77-procentowy wzrost stężenia symwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg dziennie.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Wszystkie poniżej wymienione ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji Triplixam.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku przyjmowania kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być stosowane wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcze substancje słone zawierające potas.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas, lub substancjami słonymi z potasem nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii immunosupresyjnej, allopurynolem, prokainamidem lub w połączeniu z tymi czynnikami, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Udżerwicze nadciśnienie tętnicze. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek zwiększa się podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość/światka naczynioruchowa. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia światki naczynioruchowej twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub strumienia głosowego. Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie perindoprylu i zapewnić niezbędną opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku rozprzestrzenienia się obrzęku tylko na obszar twarzy i warg stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Światka naczynioruchowa towarzysząca obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, strumień głosowy lub krtani z ryzykiem wystąpienia obturacji dróg oddechowych, wymagana jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub zapewnienie przepływu dróg oddechowych.

Zgłaszano, że u osób rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie światki naczynioruchowej w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z historią światki naczynioruchowej, nie związanej ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jej wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki światki naczynioruchowej jelitowej. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano światki naczynioruchowej twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie światki naczynioruchowej jelitowej stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy światki naczynioruchowej ustąpiły. W przypadku różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia światki naczynioruchowej jelitowej.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubetrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju światki naczynioruchowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie sakubetrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubetrylem/walsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubetrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) oraz gliptyninami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju światki naczynioruchowej (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) oraz gliptyninami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezaktywizującej. Zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii dezaktywizującej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu dezaktywizacji i należy unikać ich przepisywania podczas immunoterapii środkami zawierającymi trujące substancje pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów wymagających jednoczesnego przepisywania inhibitorów ACE i terapii dezaktywizującej, takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem dezaktywizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z wykorzystaniem dekstranu siarczanowego wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Rozwoju tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Ciąża. Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli zdiagnozowano ciążę, leczenie inhibitorem ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem alternatywnym dozwolonym w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Fotosensybilizacja. Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności wznowienia przyjmowania diuretyków należy chronić wrażliwe obszary przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł promieniowania ultrafioletowego.

Funkcja nerek. Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Leczenie lekiem Triplixam zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 10 mg/2,5 mg (czyli Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg) jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykazują oznaki niewydolności czynnościowej nerek, leczenie lekiem należy przerwać; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy często monitorować potas i kreatyninę: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniem funkcji nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowana była głównie w związku z perindoprylem w przypadku wyraźnego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, w przypadku zwężenia tętnic nerkowych, niewydolności serca lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.

Blokada tego układu przez inhibitor ACE, szczególnie podczas pierwszego przyjęcia i w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny we krwi, co wskazuje na obecność czynnościowej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i bardzo rzadko pojawiać się w dowolnym czasie. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one nieznaczne (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów starszych stężenie kreatyniny we krwi powinno odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W wyniku tego możliwe jest wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Tymczasowa czynnościowa niewydolność nerek nie ma negatywnych skutków u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić wcześniej istniejące zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypinę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny we krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Triplixam u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. Dawkowanie stałej kombinacji Triplixam u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek powinno odpowiadać indywidualnie dobranym dawkom poszczególnych składników.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów. Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (w szczególności u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle współistniejącego wymiotowania lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne wewnętrzne podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi obiegowej (OBK) i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być wznowione w niższej dawce lub jednym z jej składników.

Początkowe obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne monitorowanie tego parametru. Częstsze kontrole są konieczne u pacjentów starszych i pacjentów z marskością wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Każde leczenie diuretykami może prowadzić do hiponatremii, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania każdego leku przeciwnadciśnieniowego z diuretykiem, należy regularnie monitorować poziom potasu we krwi.

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano wzrost stężenia potasu we krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub substancji słonych z potasem; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substancji słonych z potasem może również prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnych, czasem śmiertelnych, arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za stosowne, należy stosować je z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Obniżenie poziomu potasu przy hipokaliemii jest głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia obniżonego poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka (pacjenci starsi i/lub pacjenci niedożywieni, niezależnie od przyjmowania wielu leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii zwiększa się kardiotoksyczność glikozydów naparstnicy i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT wrodzonym lub iatrogennym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna.

We wszystkich tych przypadkach konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu w surowicy krwi.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego i tymczasowego wzrostu poziomu wapnia w osoczu. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być skutkiem wcześniej niezdiagnozowanego nadczynności przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać do czasu przeprowadzenia badań funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Magnez we krwi. Wykazano, że tiazydy i pokrewne diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemia (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Udżerwicze nadciśnienie tętnicze. Leczeniem udżerwiczych nadciśnień tętniczych jest rewaskularyzacja. Jednak dla pacjentów z udżerwiczym nadciśnieniem tętniczym oczekujących na operację lub w przypadku niemożności takiej operacji, mogą być pomocne inhibitory ACE.

Jeśli Triplixam jest przepisywany pacjentom z zdiagnozowanym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskich dawek z kontrolą funkcji nerek i poziomu potasu. U niektórych pacjentów obserwowano rozwój czynnościowej niewydolności nerek, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Kaszel. Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę etiologię iatrogenną kaszlu. Jeśli nadal preferuje się przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Choroba miażdżycowa. Ryzyko wystąpienia hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale perindopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki.

Kryz nadciśnieniowy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu nadciśnieniowego nie zostały zbadane.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy III, IV według funkcjonalnej klasyfikacji New York Heart Association – NYHA) częstość wystąpienia obrzęku płuc przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

U pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (IV stopień) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem serca nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Należy przepisywać inhibitory ACE z ostrożnością pacjentom z obturacją odpływu z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą. U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (ze względu na tendencję do samoistnego wzrostu poziomu potasu) leczenie należy rozpoczynać pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne/aniestezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas przeprowadzania anestezji, szczególnie podczas stosowania anestetyku prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zaleca się odstawienie leku, jeśli to możliwe, dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem z końcowym skutkiem śmiertelnym. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę medyczną i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania amlodypiny i wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby mogą być potrzebne stopniowe doboru dawki i staranne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Triplixam u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ze względu na znany wpływ poszczególnych składników stałej kombinacji Triplixam, lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i powinien być stosowany z ostrożnością przy zaburzeniach funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może występować tendencja do zwiększenia liczby napadów podagry.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę należy zwiększać pacjentom starszym z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Składniki pomocnicze. Poziom sodu. Triplixam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest niemalże „bezsodowy”.

Wypływ w ciele rzęskowym, krótkowzroczność (miozja) i wtórna jaskra z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu w ciele rzęskowym z defektem pola widzenia, przejściową miopią i ostrą jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni zwrócić uwagę, że ten lek zawiera substancję czynną, która może dać pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Triplixam jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niewystarczające, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przekierować na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i kości czaszki dziecka. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy dokładnie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w czasie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest obniżenie objętości krwi obiegowej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą stwierdzono przy podawaniu wysokich dawek.

Karmienie piersią. Triplixam nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w czasie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. W szczególności w czasie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka należy przepisać leczenie alternatywne z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępne informacje dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Mogą rozwijać się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydowych, których stosowanie w czasie karmienia piersią wiązano ze zmniejszeniem i zahamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki podanej matce, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność. Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Amlodypina. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. Wiadomo, że badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ leku na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Triplixam na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Możliwe jest zaburzenie reakcji w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności u pacjenta. W wyniku tego może pogorszyć się zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

1 tabletka leku Triplixam® na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Zastosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane do terapii wstępnej.

W razie potrzeby dawkę stałej kombinacji Triplixam® można zmienić lub może być zalecane indywidualne doborowanie dawek dla każdego składnika oddzielnie.

Grupy pacjentów szczególnych.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Leczenie lekiem Triplixam® jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Przyznanie leku Triplixam® w dawkach 10 mg/2,5 mg/5 mg oraz 10 mg/2,5 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 30–60 ml/min). Standardowe monitorowanie powinno obejmować częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Należy wziąć pod uwagę, że wydalanie perindoprylu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżone (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”). Przyznanie leku Triplixam® pacjentom w wieku podeszłym jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie lekiem Triplixam® jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Lek Triplixam® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Triplixam® u dzieci, dlatego nie stosuje się go w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Triplixam® u ludzi.

W przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/indapamid najczęstszą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, która czasem może występować z nudnościami, wymiotami, drgawkami, zawrotami głowy, sennością, dezorientacją, oligurią, która może postępować do anurii (na skutek hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu: przemywanie żołądka i/lub podawanie węgla aktywowanego, a następnie przywracanie równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych, aż do powrotu tych parametrów do normy.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby podaje się izotoniczny roztwór chlorku sodu dożylnie lub stosuje się inne metody przywracania objętości krwi obiegowej.

Perindoprylat, aktywna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Na podstawie dostępnych danych można założyć, że przyjęcie bardzo dużych dawek prowadzi do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisano nasilone, potencjalnie długotrwałe hipotensję ogólną i wstrząs zakończone śmiercią.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna infuzja płynów) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej i naczyniowej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz monitorowania objętości krwi obiegowej i diurezy.

Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu tonusu naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Dożylne podawanie glukonianu wapnia może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przemywanie żołądka może być wskazane. Badania prowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość absorpcji amlodypiny. Ponieważ amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania perindoprilu, indapamidu i amlodypiny stosowanych oddzielnie to: hipokaliemia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, dysgezja, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, hipotensja tętnicza (oraz związane z nią objawy), duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni, obrzęki kostek, osłabienie, obrzęki i zmęczenie.

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano poniższe efekty uboczne, które podzielono według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje. Rinita: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu endokrynnego. Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ZNSHP): perindopryl – rzadko.

Ze strony układu krwionośnego i chłonnego. Eozynofilia: perindopryl – rzadko*; agranulocytoza: perindopryl i indapamid – bardzo rzadko; anemia aplastyczna: indapamid – bardzo rzadko; pancytopenia: perindopryl – bardzo rzadko; leukopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko; neutropenia: perindopryl – bardzo rzadko; anemia hemolityczna: perindopryl, indapamid – bardzo rzadko; trombocytopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości: amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – rzadko.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania. Hipokaliemia: indapamid – często, hipoglikemia: perindopryl – rzadko*; hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku: perindopryl – rzadko*; hiponatremia: perindopryl – rzadko*, indapamid – rzadko; hipochloremia: indapamid – rzadko; hipomagnezemia: indapamid – rzadko; hiper- glikemia: amlodypina – bardzo rzadko; hiperkalcemia: indapamid – bardzo rzadko.

Ze strony psychiki. Bezsenność: amlodypina – rzadko; zaburzenia nastroju (w tym lęk): amlodypina, perindopryl – rzadko; depresja: amlodypina – rzadko, perindopryl – rzadko*; zaburzenia snu: perindopryl – rzadko; dezorientacja: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu nerwowego. Zawroty głowy: perindopryl i amlodypina – często; ból głowy: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; parestezje: perindopryl – często, indapamid – rzadko, amlodypina – rzadko; senność: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; hipestezja: amlodypina – rzadko; dysgezja: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; drżenie: amlodypina – rzadko; omdlenie: perindopryl – rzadko*, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – rzadko;

hipotonia: amlodypina – bardzo rzadko; neuropatia obwodowa: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy): amlodypina – częstość nieznana; udar, potencjalnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl – bardzo rzadko; w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia widzenia: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – częstość nieznana; ostra glaukoma kątowa: indapamid – częstość nieznana; wylew w choroidzie: indapamid – częstość nieznana; podwójne widzenie: amlodypina – często; krótkowzroczność: indapamid – częstość nieznana; nieostre widzenie: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony narządów słuchu i przedsionka błędnika. Dzwonienie w uszach: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; zawroty głowy: perindopryl – często, indapamid – rzadko.

Ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; tachykardia: perindopryl – rzadko*; dławica piersiowa: perindopryl – bardzo rzadko; arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków): perindopryl i indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; paroksystyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, potencjalnie śmiertelna: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony układu naczyniowego. Gorące fale: amlodypina – często, perindopryl – rzadko*; hipotensja (i związane z nią objawy): perindopryl – często, indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl – rzadko*, amlodypina – bardzo rzadko; zespół Raynauda: perindopryl – częstość nieznana.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Kaszel: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; duszność: perindopryl i amlodypina – często; skurcz oskrzeli: perindopryl – rzadko; eozynofilowe zapalenie płuc: perindopryl – bardzo rzadko.

Ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: perindopryl i amlodypina – często; zaparcia: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; biegunka: perindopryl i amlodypina – często; niestrawność: perindopryl i amlodypina – często; nudności: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; wymioty: perindopryl – często, indapamid i amlodypina – rzadko; suchość w ustach: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – rzadko; zmiana rytmu wypróżnień: amlodypina – często; hiperplazja dziąseł: amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie żołądka: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Zapalenie wątroby: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – częstość nieznana; żółtaczka: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia funkcji wątroby: indapamid – bardzo rzadko.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Świąd: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka makulopapularna: indapamid – często; pokrzywka: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; obrzęk naczynioruchowy: perindopryl – rzadko, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; łysienie: amlodypina – rzadko; purpura: indapamid i amlodypina – rzadko; wybielanie skóry: amlodypina – rzadko; hiperhidroza: perindopryl i amlodypina – rzadko; egzantema: amlodypina – rzadko; reakcja fotosensybilizacji: perindopryl – rzadko*, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – bardzo rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl – rzadko; pęcherzyca: perindopryl – rzadko*; zakaźna czerwieniucha: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; zespół Stevensa-Johnsona: indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; odłuszczeniowe zapalenie skóry: amlodypina – bardzo rzadko; toksyczny epidermalny nekrolioza: indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – częstość nieznana; obrzęk Quinckego: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśni: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – częstość nieznana; obrzęki kostek: amlodypina – często; ból stawów: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; osłabienie mięśni: indapamid – częstość nieznana; ból mięśni: perindopryl – rzadko*, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – rzadko; rabdomioliza: indapamid – częstość nieznana; ból pleców: amlodypina – rzadko; możliwe nasilenie objawów istniejącego toczeń rumieniowatego układowego: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony nerek i układu moczowego. Zaburzenia oddawania moczu: amlodypina – rzadko; nocne oddawanie moczu: amlodypina – rzadko; polakiuria: amlodypina – rzadko; anuria/oliguria: perindopryl – rzadko*; ostra niewydolność nerek: perindopryl – rzadko; niewydolność nerek: perindopryl – rzadko, indapamid – bardzo rzadko.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erekcji: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – rzadko; ginekomastia: amlodypina – rzadko.

Zaburzenia ogólne. Osłabienie: perindopryl i amlodypina – często; zwiększona zmęczalność: indapamid – rzadko, amlodypina – często; obrzęk: amlodypina – bardzo często; ból klatki piersiowej: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból: amlodypina – rzadko; niedobór samopoczucia: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; obrzęki obwodowe: perindopryl – rzadko*; hipertermia: perindopryl – rzadko*.

Badania. Zwiększenie masy ciała: amlodypina – rzadko; zmniejszenie masy ciała: amlodypina – rzadko; podwyższenie stężenia mocznika we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi: perindopryl – rzadko; podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych: perindopryl – rzadko, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – bardzo rzadko; obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl – bardzo rzadko; wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG: indapamid – częstość nieznana; podwyższenie stężenia glukozy we krwi: indapamid – częstość nieznana; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi: indapamid – częstość nieznana.

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl – rzadko*.

*Częstość efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w leczeniu tym lekiem. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać tabletki w szczelnie zamkniętym pojemniku. Nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku na tabletki; 1 lub 3 pojemniki na tabletki w tekturowym opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie, Francja/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

905 route de Saran 45520 Gidy, Francja/905 route de Saran 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlandia/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlandia/Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Wnioskodawca.

Les Laboratoires Servier, Francja/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Siedziba wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francja/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

W przypadku pytań należy kontaktować się z spółką Servier Ukraina Sp. z o.o. pod numerem telefonu (044) 490 3441.