Tosibia

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku TOSIBIA (TOSIBIA)

SkÅ ad:

substancja czynna: etorykoksib;

1 tabletka zawiera etorykoksibu (w przeliczeniu na 100% suchÄ substancjÄ ) 30 mg, 60 mg, 90 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: wapniÄ hydrofosforan bezwodny, celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, sodowa croscarmeloza, hipomeloza, stearynian magnezu;

otoczka filmowa:

30 mg, 60 mg, 120 mg: hipomeloza, laktoza monohydrat, tlenek tytanu (E 171), triacetyna, indygokarmin (E 132), tlenek żelazny żółty (E 172);

90 mg: hipomeloza, laktoza monohydrat, tlenek tytanu (E 171), triacetyna.

Postać leku. Tabletki powÅ™ekÅšcione otoczkÄ filmowÄ.

GÅłówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne:

30 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powÅ™ekÅšcione otoczkÄ filmowÄ , niebiesko-zielone, o powierzchni dwuwypukÅ‚ej;

60 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powÅ™ekÅšcione otoczkÄ filmowÄ , ciemno-zielone, o powierzchni dwuwypukÅ‚ej;

90 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powÅ™ekÅšcione otoczkÄ filmowÄ , biaÅ‚e, o powierzchni dwuwypukÅ‚ej;

120 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powÅ™ekÅšcione otoczkÄ filmowÄ , szaro-zielone lub niebiesko-zielone lub zielone, o powierzchni dwuwypukÅ‚ej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Etorikoksyb to doustny selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym dawek.

W trakcie klinicznych badań farmakologicznych etorikoksyb dawkowo zależnie hamował COX-2 bez hamowania COX-1 przy dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną bodźcem zapalnym i uznawana jest za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkance wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia się owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoartrozą etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawia stan bólowy oraz ocenę pacjenta dotyczącego przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie większe poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawki 30 mg nie badano w przypadku osteoartrozy ręki.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. Pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia w badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg. W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg obie dawki etorikoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu Pacjenta (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból w stawach średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Umiarkowanie bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z ankylozującym zapaleniem stawów kręgosłupa etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotne poprawienie bólu w kręgosłupie, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano już od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceniającego dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiało ocenę nasilenia bólu w plecach (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W trakcie klinicznego badania bólu pooperacyjnego po zabiegu stomatologicznym etorikoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w stanie wyjściowym etorikoksyb w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i lepsze niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001), co określono za pomocą wskaźnika całkowitego łagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłosili stosowanie leków ratunkowych przeciwbólowych w ciągu 24 godzin, wynosiła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg co 6 godzin, w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne łagodzenie bólu) po przyjęciu 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badań długoterminowego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artropatii (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem dotyczącym wyników bezpieczeństwa kardiologicznego, uzyskanych z połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym środkiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, którego celem było określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoartrozą (OA) i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 60 mg (OA) lub 90 mg (OA i RA) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z OA, którzy otrzymywali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 raza wyższa niż zalecana dawka w leczeniu OA) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 9,1 miesiąca (maksimum 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średni czas 19,2 miesiąca (maksimum 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z OA i RA, którzy otrzymywali leczenie przez średni czas 17,9 miesiąca (maksimum 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci uczestniczący w tym programie mieli różne czynniki ryzyka początkowego dotyczące układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym mostkiem tętniczym lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem się do badania zostali wykluczeni z badań. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane kardiorenalne występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo układu sercowo-naczyniowego

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowo-naczyniowe i reakcje obwodowych naczyń) była porównywalna dla etorikoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawkach 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (połączony program MEDAL)

Tabela 1

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczonych etorikoksybem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów zakwalifikowanych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie pierwotnym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorikoksybu niż w grupie diklofenaku. Częstość wystąpienia działania niepożądanego takiego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy stosowaniu etorikoksybu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość wystąpienia tych reakcji była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy stosowaniu etorikoksybu 90 mg w porównaniu z 150 mg diklofenaku w grupie OA badania MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne, wymagające hospitalizacji lub pomocy doraźnej) była nieznacznie wyższa przy stosowaniu etorikoksybu w porównaniu ze stosowaniem diklofenaku 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy stosowaniu etorikoksybu w porównaniu ze stosowaniem diklofenaku 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statycznie różnica przy stosowaniu etorikoksybu 90 mg, ale nie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorikoksybem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy stosowaniu etorikoksybu 90 mg niż 60 mg.

Wyniki dotyczące tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsja, ból brzucha, owrzodzenie) obserwowano przy stosowaniu etorikoksybu w porównaniu z diklofenakiem w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorikoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorikoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorikoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwotoki. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwotoki; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwotoki i niepowikłane owrzodzenia. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorikoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorikoksybem a diklofenakiem pod względem wskaźnika częstości reakcji powikłanych. W odniesieniu do podgrupy reakcji takich jak krwotoki w górnym odcinku przewodu pokarmowego (łącznie powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorikoksybem a diklofenakiem. Korzyść etorikoksybu w porównaniu z diklofenakiem w zakresie wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów stosujących jednocześnie aspirynę w małych dawkach (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwotoki) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57, 0,77) przy stosowaniu etorikoksybu i 0,97 (95 % CI 0,85, 1,10) przy stosowaniu diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57, 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie obserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94, 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy stosowaniu etorikoksybu w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14, 3,56] przy stosowaniu diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwotok) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa dla wątroby

Etorikoksyb był skojarzony z istotnie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorikoksyb i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy stosowaniu etorikoksybu i 1,84 przy stosowaniu diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorikoksybu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w odniesieniu do powikłań zakrzepowych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorikoksyb w dawkach ≥ 60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorikoksyb w dawce ≥ 60 mg, placebo lub inne NLPZ (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów otrzymujących etorikoksyb w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają powstawanie ogólnoustrojowego (a tym samym, być może, śródbłonkowego) prostacyklinu bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa dla przewodu pokarmowego

W trakcie dwóch 12-tygodniowych, podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia owrzodzeń żołądkowo-czerniakowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorikoksybem w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia owrzodzeń była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorikoksybem (90 mg), celekoksibem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne parametry funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety zawierającej 200 mEq/ dobę soli. Etorikoksyb, celekoksib i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem przy dwutygodniowym leczeniu. Wszystkie aktywne leki porównania wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo; jednak etorikoksyb był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem ciśnienia na 14. dzień w porównaniu z celekoksibem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z wartością wyjściową: etorikoksyb 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Etorikoksyb jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu. Biodostępność absolutna wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu krwi (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24 godz. wynosi 37,8 μg×godz./ml. W zakresie dawkowania klinicznego farmakokinetyka etorikoksybu jest liniowa.

Po przyjęciu leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień wchłaniania etorikoksybu. Prędkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takich danych nie uznaje się za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorikoksyb stosowano niezależnie od posiłku.

Rozkład.

Etorikoksyb wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężeń od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorikoksyb przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorikoksyb jest intensywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Główną drogą metabolizmu jest tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę enzymów cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorikoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały badane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorikoksybu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnej podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorikoksybu znacznikowanego izotopem radioaktywnym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem, a 20 % – z kałem, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2 % wydawało się w niezmienionej postaci.

Wydalanie etorikoksybu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagowe etorikoksybu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem akumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza krwi po dożylnej podaniu 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorikoksybu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorikoksybu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Nie ma danych klinicznych ani farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugh).

<Poruszenia funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorikoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium zaawansowanym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek jest prawie nie wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

<Dzieci. Farmakokinetyki etorikoksybu u dzieci (do 12 roku życia) nie badano.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych z udziałem młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etorikoksyb w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych stosujących etorikoksyb w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorikoksybu u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, spondylitis ankylopoetycznej oraz bólu i objawów zapalenia związanych z ostrym napadem dny.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pourazowego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o przepisaniu selektywnego inhibitorem COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych ryzyk u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Tosibia jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy leku;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2), wystąpił oskrzelospazm, ostra katar, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w czasie ciąży lub karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy krwi <25 g/l lub ≥10 punktów według skali Childa-Pugha);
• gdy obliczony klirens kreatyniny nerkowej < 30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w postaci zastoinowej (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mm Hg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• przy rozpoznanej chorobie niedokrwiennego serca, chorobach tętnic obwodowych i/lub chorobach mózgowo-naczyniowych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Antykoagulanci doustne. U pacjentów ze stanem stabilnym po długotrwałym stosowaniu warfaryny, przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg na dobę wiąże się ze wzrostem czasu protrombiny według Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) o około 13%. Dlatego u pacjentów stosujących doustne antykoagulancyjne należy często monitorować wartości czasu protrombiny INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorykoksibu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ECA) i antagoniści receptorów angiotensyny II. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ECA lub antagonisty receptorów angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, co zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów stosujących etorykoksib jednocześnie z inhibitorami ECA lub antagonistami receptorów angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom w starszym wieku. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć wykonanie monitorowania funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a następnie okresowo.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu stacjonarnego, stosowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływało na działanie przeciwagregacyjne kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksib można stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego i etorykoksibu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorykoksibem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksibu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne oraz z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Cyklosporyna i takerolimus. Choć interakcje etorykoksibu z tymi lekami nie były badane, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek niesteroidowego leku przeciwzapalnego z cyklosporyną lub takerolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu z którymś z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksibu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. Niesteroidowe leki przeciwzapalne osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorykoksibu stosowanego w dawkach 60, 90 lub 120 mg raz na dobę przez 7 dni u pacjentów otrzymujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorykoksib w dawkach 60 i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 120 mg nie zaobserwowano wpływu na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, podczas gdy w innym badaniu przy tej samej dawce stężenie metotreksatu w osoczu wzrosło o 28%, a klirens nerkowy metotreksatu zmniejszył się o 13%. Przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i metotreksatu należy prowadzić odpowiedni monitoring w celu wykrycia toksycznego działania metotreksatu.

Antykoncepcje doustne. Etorykoksib w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 µg etynylöstradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24 godz w stanie stacjonarnym dla etynylöstradiolu o 37%. Etorykoksib w dawce 120 mg przy jednoczesnym stosowaniu lub z opóźnieniem 12 godzin względem wymienionych wyżej doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększał w stanie stacjonarnym wartości AUC0-24 godz etynylöstradiolu o 50–60%. Należy uwzględnić takie podwyższenie stężenia etynylöstradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etynylöstradiolu, który będzie stosowany jednocześnie z etorykoksibem. Zwiększenie ekspozycji na etynylöstradiol może nasilać częstość występowania działań niepożądanych związanych z antykoncepcją doustną (np. zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Stosowanie 120 mg etorykoksibu w połączeniu z lekami hormonalnymi zawierającymi estrogeny skoniugowane przez 28 dni zwiększa średnie wartości AUC0-24 godz w stanie stacjonarnym dla nieskonjugowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorykoksibu zalecanych do długotrwałego stosowania (30, 60 i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze zwiększeniem dawkowania z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii estrogenami skoniugowanymi wpływ etorykoksibu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24 godz) składników estrogenowych był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek estrogenów skoniugowanych z etorykoksibem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogen zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizolon/prednizolon. W badaniach interakcji etorykoksib nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolu/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etorykoksibu w dawce 120 mg raz na dobę przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24 godz w stanie stacjonarnym ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (około o 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie jest istotny u większości pacjentów. Jednak należy obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorykoksibu i digoksyny.

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy

Etorykoksib jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etynylöstradiolu w surowicy. Ponieważ obecnie informacje o wpływie licznych sulfotransferaz są ograniczone, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy ostrożnie przepisywać etorykoksib jednocześnie z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydył).

Wpływ etorykoksibu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne stosowanie etorykoksibu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksibu

Główna droga metabolizmu etorykoksibu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorykoksibu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

Ketokonazol. Ketokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Stosowanie ketokonazolu w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni przez zdrowych ochotników nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego zastosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorykoksibem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksib, co jednak nie było uznawane za klinicznie istotne zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne przepisywanie etorykoksibu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorykoksibu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorykoksibem. Choć takie dane mogą sugerować potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorykoksibu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorykoksibu w takich dawkach.

Środki przeciwwstrząsowe. Środki przeciwwstrząsowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksibu.

Szczególne ostrzeżenia.

Oddziaływanie na przewód pokarmowy

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiercią, u pacjentów przyjmujących etorikoksib.

Należy stosować niesteroidowe leki przeciwzapalne z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów przyjmujących inne niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy jednocześnie, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, a mianowicie owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy oraz krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w małych dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnej różnicy w bezpieczeństwie dotyczącym przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitorem COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi + kwas acetylosalicylowy.

Oddziaływanie na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia serca i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i przedłużaniem czasu stosowania etorikoksibu, lek należy stosować przez jak najkrótszy możliwy okres i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy okresowo oceniać potrzebę leczenia przeciwbólowego i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Etorikoksib należy przepisywać pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowo-zakrzepowym chorobom sercowo-naczyniowym, ponieważ nie wykazują działania przeciwagregacyjnego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwagregacyjnych.

Oddziaływanie na nerki

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących pogorszeniu perfuzji nerek stosowanie etorikoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącym wyraźnym zaburzeniem funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U tych pacjentów należy monitorować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorikoksib. Wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym etorikoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące zależności od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także u pacjentów z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku klinicznych objawów pogorszenia stanu tych pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorikoksibu.

Etorikoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorikoksibem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze, a szczególną uwagę należy poświęcić kontroli ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorikoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrośnie, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Oddziaływanie na wątrobę

Zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST) (około 3 razy lub więcej w porównaniu z górną granicą normy) obserwowano u około 1% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych i przyjmujących etorikoksib w dawkach 30, 60 i 90 mg na dobę przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych patologicznych zmian wyników badań funkcji wątroby (3 razy wyższe niż górna granica normy) należy odstawić etorikoksib.

Ogólne wskazówki

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi pogorszenie funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość odstawienia etorikoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorikoksibu u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorikoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się przeprowadzenie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorikoksibu.

Podczas obserwacji pogwarantacyjnej bardzo rzadko zgłaszano powstawanie ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym dermatozy egfoliatywnej, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekrozy epidermy, przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów występuje na początku terapii, a początek objawów w większości przypadków ma miejsce w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów przyjmujących etorikoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorikoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypki skórnej, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Podczas stosowania etorikoksibu mogą maskować się objawy gorączki i inne oznaki procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesnie przepisywać etorikoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwpłotnicze.

Stosowanie etorikoksibu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę. Lek Tosibia, tabletki powlekane, zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorikoksibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorikoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NLPZ; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorikoksibu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorikoksib należy odstawić.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorikoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorikoksib wydostaje się z mlekiem. Kobiety przyjmujące etorikoksib nie powinny karmić piersią.

Niepłodność

Stosowanie etorikoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentom, u których podczas stosowania etorikoksibu występuje zawroty głowy, uczucie kręcenia się lub senność, nie należy kierować pojazdami ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek Tosibia należy stosować doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Szybsze wystąpienie działania leku osiąga się po przyjęciu go przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorikoksybu przy wyższych dawkach i dłuższym okresie ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy użyciu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy okresowo ponownie oceniać potrzebę łagodzenia objawów oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozą.

Osteoartroza

Zalecana dawka wynosi 30 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym złagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 60 mg raz dziennie może poprawić skuteczność leczenia. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym złagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz dziennie. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym złagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg raz dziennie może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zaleca się zmniejszenie dawki do 60 mg raz dziennie. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorikoksyb należy stosować wyłącznie w okresie ostrego objawu.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych

Zalecana dawka wynosi 120 mg raz dziennie. W trakcie badań klinicznych dotyczących ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych
Zalecana dawka to 90 mg raz dziennie przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka w osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg dziennie;
• dawka w reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg dziennie;
• dawka w ostrym przypadku podagry nie powinna przekraczać 120 mg dziennie przez maksymalny okres leczenia 8 dni;
• dawka w ostrym bólu po zabiegu stomatologicznym nie powinna przekraczać 90 mg dziennie przez maksymalny trzydniowy okres.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg raz dziennie. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg raz dziennie.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha); lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min. Stosowanie etorikoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci

Lek Tosibia jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podanie etorikoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podanie do 150 mg dziennie przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania etorikoksybu, jednak w większości przypadków nie odnotowano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorikoksybu (np. działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspierające, np. usunięcie niezaabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorikoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otnęciowej.

Niepożądane działania

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksibu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez okres co najmniej 1 roku).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był podobny u pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorykoksib przez okres co najmniej 1 roku.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorykoksib stosowano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoartrozą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorykoksib (w dawkach 60 mg lub 90 mg) średnio przez okres około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem pourazowym po zabiegach stomatologicznych, w tym 614 pacjentów przyjmujących etorykoksib (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

O poniżej wymienionych niepożądanych reakcjach zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż przy placebo w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z osteoartrozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy przyjmowali etorykoksib w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu postmarketingowego).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego terminu działania niepożądanego według częstości w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); niezwykle rzadko (<1/10000).

‡ Reakcja niepożądana zidentyfikowana w trakcie obserwacji pozarejestrowej. Częstość określono według maksymalnej częstości w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została określona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądną, wrzesień 2009) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % przedziału ufności dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących etorykoksib w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa i nieokreślona alergia.

¶ Krwotok śródczaszkowy obserwowano u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze, trombocytopenia oraz stosowanie warfaryny.

§ Na podstawie analizy długotrwałych, kontrolowanych badań klinicznych z porównaniem placebo i aktywnego leku, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, że zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekroczy 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych zgłaszano takie poważne reakcje niepożądane jak nefrotoxiczność, w tym zapalenie nerek typu międzypłytkowego i zespół nerczyniowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia podczas stosowania etorykoksibu.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Dla tego leku nie są wymagane żadne specjalne warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze. Po 1 lub 4 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 1 lub 3 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna Publiczna „Naukowo-Produkcyjny Ośrodek „Borszczagowski Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.