Tizynon

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego TIZYNON (TISINON)

Skład:

substancja czynna: nitizynon;

1 kapsułka twarda zawiera nitizynonu 5 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze:

kapsułki 5 mg: skrobia prażonya, twarde kapsułki żelatynowe nr 3*;

*skład twardej kapsułki żelatynowej nr 3:

diamentowa niebieska FCF (E 133), erytrozyna (E 127), ditlenek tytanu (E 171), żółty FCF (E 110), żelatyna;

kapsułki 10 mg: skrobia prażonya, twarde kapsułki żelatynowe nr 3*;

*skład twardej kapsułki żelatynowej nr 3:

indygotyna (E 132), ditlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 5 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 3 z nieprzezroczystym korpuskiem i kapselą fioletowego koloru, zawierające proszek białego koloru;

kapsułki 10 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 3 z nieprzezroczystym korpuskiem białego koloru i nieprzezroczystą kapselą ciemnoniebieskiego koloru, zawierające proszek białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu. Kod ATC A16A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zaburzenia metabolizmu w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 przejawiają się niedoborem fumaryloacetoacetohydrolazy, która jest enzymem końcowym katabolizmu tyrozyny. Nitisynon − to inhibitor konkurencyjny 4-hydroksyfenylopiruwin dioxygenazy, enzymu poprzedzającego fumaryloacetoacetohydrolazę w katabolizmie tyrozyny. Poprzez hamowanie normalnego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1, nitisynon zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów pośrednich metabolizmu – maleiloacetoacetu i fumaryloacetoacetu. U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 te pośrednie metabolity przekształcają się w toksyczne metabolity − sukcynylaceton i sękcyloacetoacetat. Sukcynylaceton hamuje syntezę porfiryny, co prowadzi do gromadzenia się 5-aminolewulinianu.

Zaburzeniem biochemicznym w alkaptonurii jest niedobór homogentysynian 1,2-dioxygenazy, trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nitisynon zapobiega gromadzeniu się szkodliwego metabolitu – kwasu homogentyzyowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadziłby do ochronoza stawów i chrząstek, a tym samym do rozwoju objawów klinicznych choroby.

Skutki farmakodynamiczne

U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczenie nitisynonem normalizuje metabolizm porfiryny oraz aktywność porfobilinogenosyntezy w erytrocytach i poziom 5-aminolewulinianu w moczu, a także zmniejsza wydalanie sukcyloacetonu z moczem, zwiększa stężenie tyrozyny w osoczu krwi i zwiększa wydalanie kwasów fenolowych z moczem. Dane z badania klinicznego wykazały, że u ponad 90% pacjentów poziom sukcyloacetonu w moczu normalizował się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Jeżeli dawka nitisynonu jest odpowiednio dobrana, sukcyloaceton nie występuje w moczu ani w osoczu krwi.

U pacjentów z alkaptonurią leczenie nitisynonem zmniejsza gromadzenie się HGA. Dostępne dane z badań klinicznych wskazują na 99,7% zmniejszenie zawartości HGA w moczu oraz 98,8% zmniejszenie stężenia HGA w surowicy krwi po leczeniu nitisynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi po 12 miesiącach leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Badanie kliniczne było otwarte i niekontrolowane. Częstotliwość przyjmowania w trakcie badania wynosiła 2 razy na dobę. Dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nitisynonem przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometylobenzoylo)-1,3-cykloheksandion (nitisynon)] (n=250)

Na podstawie wyników badania z retrospektywną kontrolą uzyskano dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia, przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2

Zauważono, że leczenie Tizynonem zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego karcinomu (HCC) w porównaniu z danymi retrospektywnymi dotyczącymi leczenia wyłącznie za pomocą specjalnej diety. Ponadto stwierdzono, że leczenie w wczesnych stadiach choroby prowadziło do dalszego zmniejszenia ryzyka rozwoju hepatocelularnego karcinomu.

W tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące prawdopodobieństwa braku wystąpienia HCC po 2, 4 i 6 latach leczenia Tizynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych na początku leczenia, jak również u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy na początku leczenia:

Tabela 3

Badanie NTBC (n=250)

W trakcie międzynarodowego badania z udziałem pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1, leczonych wyłącznie ograniczeniami dietetycznymi, stwierdzono, że HCC został zdiagnozowany u 18% pacjentów w wieku od 2 lat.

Badanie profilu farmakokinetycznego, skuteczności i bezpieczeństwa jednorazowego dziennego trybu dawkowania w porównaniu z podawaniem 2 razy na dobę przeprowadzono na kohorcie 19 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic dotyczących działań niepożądanych ani innych parametrów bezpieczeństwa na końcu leczenia pomiędzy grupami jednorazowego i dwukrotnego podawania leku. Na końcu okresu jednorazowego podawania leku u żadnego pacjenta nie wykryto sukcyloacetatonu. Wyniki badania wskazują, że jednorazowe podawanie leku jest bezpieczne i skuteczne dla pacjentów wszystkich grup wiekowych. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w alkaptonurii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią wykazano w randomizowanym, ślepym, kontrolowanym bez leczenia, równoległym, grupowym badaniu trwającym 48 miesięcy z udziałem 138 pacjentów (69 z nich otrzymywało nityzynon). Głównym punktem końcowym była ocena wpływu na poziom HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma statystycznie istotny pozytywny wpływ na kliniczną ocenę wskaźnika nasilenia alkaptonurii (cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię kości udowej oraz liczbę bolących odcinków kręgosłupa w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną. cAKUSSI to złożona ocena obejmująca ocenę pigmentacji oczu i uszu, kamieni w nerkach i prostaty, zwężenia aorty, osteopenii, złamań kości, pęknięć ścięgien/wiązadeł/mięśni, kifozy, skoliozy, wymiany stawów oraz innych objawów alkaptonurii. W ten sposób obniżenie poziomu HGA u pacjentów leczonych nityzynonem doprowadziło do zmniejszenia się procesu ochronotycznego i zmniejszenia się objawów klinicznych, wspierając spowolnienie postępu choroby.

Zgłaszano częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony narządu wzroku, takich jak keratopatia i ból oczu, infekcje, bóle głowy oraz przyrost masy ciała u pacjentów leczonych nityzynonem w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Keratopatia doprowadziła do tymczasowego lub trwałego przerwania leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale była odwracalna po odstawieniu nityzynonu.

Brak danych dotyczących pacjentów powyżej 70 roku życia.

Farmakokinetyka.

Badania dotyczące absorpcji, rozkładu, metabolizmu i wydalania nityzynonu nie były przeprowadzane. U 10 zdrowych ochotników-mężczyzn po podaniu pojedynczej dawki nityzynonu w postaci kapsułek (1 mg/kg masy ciała) okres półtrwania eliminacji nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (zakres od 39 do 86 godzin). Analiza populacyjna farmakokinetyki była przeprowadzana w grupie składającej się z 207 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Wykonano pomiary klirensu i okresu półtrwania, które wyniosły odpowiednio 0,0956 l/kg masy ciała na dobę i 52,1 godziny.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka i enzymów cytochromu P450 wyrażonych w cDNA wykazały ograniczony metabolizm pośredniczony przez CYP 3A4.

Na podstawie danych z klinicznych badań interakcji, 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym spowodowało 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ substratu CYP2C9 – tolbutamidu, co wskazuje na umiarkowane hamowanie CYP2C9. Nityzynon spowodował około 30% zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co świadczy o słabym indukowaniu CYP2E1. Nityzynon nie hamuje CYP2D6, ponieważ nie wpływa na AUC∞ metoprololu. Wartość AUC∞ furosemidu wzrosła 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie OAT1/OAT3 (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, że nityzynon będzie hamował metabolizm pośredniczony przez CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani indukował CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się, że nityzynon będzie hamował transport pośredniczony przez P-gp, BCRP lub OCT2. Oczekuje się, że stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych nie będzie hamować transportu pośredniczonego przez OATP1B1, OATP1B3.

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Nityzynon wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu u myszy i królików po podaniu dawek klinicznie istotnych. U królików nityzynon powodował indukcję zależnego od dawki wzrostu wad rozwojowych (hernia pępkowa i gastroschizis), począwszy od dawek przekraczających 2,5-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka (2 mg/kg na dobę).

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy wykazały statystycznie istotne zmniejszenie przeżywalności i rozwoju potomstwa w okresie odstawienia od matek po podaniu dawek przekraczających odpowiednio 125 i 25-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, z tendencją do negatywnego wpływu na przeżywalność potomstwa począwszy od dawki 5 mg/kg na dobę. U szczurów ekspozycja z mlekiem matki prowadziła do zmniejszenia średniej masy ciała potomstwa oraz do uszkodzeń rogówki.

Obserwowano niemutagenną, ale słabą aktywność klastogenną w badaniach in vitro. Brak dowodów na genotoksyczność in vivo (test mikrojądrowy u myszy i analiza naprawczego syntezy DNA w komórkach wątroby). W trakcie 26-tygodniowego badania kancerogenności u transgenicznych myszy (TgrasH2) nityzynon nie wykazywał działania kancerogennego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem dziedzicznego tyrozynemii typu 1 przy jednoczesnym przestrzeganiu diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę.

Leczenie dorosłych pacjentów z alkaptounurią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Kobiety leczone Tizynonem powinny powstrzymać się od karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nitisynon jest metabolizowany in vitro przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego przy współdziałaniu nitisynonu z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu może być konieczna korekta dawki.

Ze względu na dane z badań klinicznych wpływu 80 mg nitisynonu w warunkach szpitalnych, nitisynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (zwiększenie AUC tolbutamidu 2,3-krotnie), dlatego leczenie nitisynonem może prowadzić do podwyższenia stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nitisynon jest słabym induktorem CYP2E1 (zmniejszenie AUC chlorzoksazonu o 30 %) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (zwiększenie AUC furosemidu 1,7-krotnie), natomiast nitisynon nie hamuje CYP2D6 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Specjalistycznych badań interakcji leku z pożywieniem nie przeprowadzano. Jednakże w trakcie badań skuteczności i bezpieczeństwa leku nitisynon przyjmowano go podczas posiłku. Dlatego, jeśli na początku leczenia nitisynon był przyjmowany podczas posiłku, zaleca się przestrzeganie tego samego trybu przez cały okres leczenia.

Szczególne wskazania.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Kontrola poziomu tyrozyny we krwi

Zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia Tizynonem oraz co najmniej raz w roku w trakcie dalszego leczenia. Pacjentów, u których w czasie leczenia Tizynonem wystąpiły zaburzenia wzroku, należy niezwłocznie przebadać u okulisty.

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy ustalić, czy pacjent przestrzega specjalnej diety, oraz zmierzyć stężenie tyrozyny we krwi. Jeżeli stężenie tyrozyny we krwi przekracza 500 µmol/l, należy ograniczyć spożycie tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny we krwi poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia Tizynonem, ponieważ zaburzenia metabolizmu mogą prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego pacjenta.

Alkaptonuria. U pacjentów, u których rozwijają się keratopatie, należy kontrolować poziom tyrozyny we krwi. Pacjenci powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny, aby utrzymać poziom tyrozyny we krwi poniżej 500 µmol/l. Ponadto leczenie Tizynonem należy tymczasowo przerwać, a następnie można je wznowić po ustąpieniu objawów.

Kontrola funkcji wątroby

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy regularnie kontrolować funkcję wątroby poprzez oznaczanie próbek wątrobowych oraz stosowanie metod wizualizacji wątroby. Zaleca się również kontrolować stężenie alfa-fetoproteiny we krwi. Podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny we krwi może być objawem niewystarczającego leczenia. W przypadku wzrostu stężenia alfa-fetoproteiny lub pojawienia się guzów w wątrobie należy sprawdzić wątrobę pod kątem obecności nowotworów złośliwych.

Kontrola płytek krwi i leukocytów

Pacjentom z tyrozynemią dziedziczną typu 1 oraz z alkaptonurią zaleca się regularne oznaczanie liczby płytek krwi i leukocytów, ponieważ w trakcie badań klinicznych tyrozynemii dziedzicznej typu 1 odnotowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Tizynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W związku z tym leczenie Tizynonem może prowadzić do wzrostu stężenia we krwi leków podawanych współbieżnie, które metabolizowane są głównie przez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych Tizynonem, którzy jednocześnie przyjmują leki o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2C9, np. warfarynę i fenytoinę. Może być konieczna korekta dawki tych leków podawanych współbieżnie (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Preparat zawiera barwnik żółty zachodni FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania Tizynonu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ Tizynonu na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Tizynonu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan zdrowia kobiety wymaga leczenia Tizynonem.

Tizynon przenika przez łożysko człowieka.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy Tizynon wydzielany jest w mleku matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ Tizynonu na rozwój potomstwa poprzez wydzielanie Tizynonu w mleko samicy. Dlatego matki leczone Tizynonem powinny powstrzymać się od karmienia piersią, ponieważ ryzyko dla dziecka nie może być wykluczone (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych dotyczących szkodliwego wpływu Tizynonu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Tizynon wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Działania niepożądane ze strony oczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”) mogą wpływać na stan wzroku. W przypadku pogorszenia się wzroku pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami do czasu ustąpienia tego działania niepożądanego.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułkę można otworzyć bezpośrednio przed podaniem i zawartość wymieszać z niewielką ilością wody lub innego płynu zgodnego z zalecaną dietą, aby uzyskać zawiesinę.

Leczenie lekiem Tizynon należy rozpoczynać równocześnie z przyjmowaniem posiłków, a następnie stale przestrzegać tego samego trybu podawania leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba tyrozynemii typu 1

Leczenie lekiem Tizynon powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z tyrozynemią typu 1.

Leczenie wszystkich genotypów choroby należy rozpocząć jak najszybciej, aby zwiększyć przeżycie ogólne i uniknąć powikłań, takich jak niewydolność wątroby, rak wątroby i nerek. Leczenie lekiem Tizynon musi być prowadzone równolegle z dietą ograniczającą produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę, przy jednoczesnym monitorowaniu stężenia aminokwasów we krwi (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Dawka początkowa w tyrozynemii typu 1

Zalecana początkowa dawka dobową dla dzieci i dorosłych to 1 mg/kg masy ciała podawana doustnie. Dawka leku Tizynon powinna być dobierana indywidualnie.

Zaleca się podawanie dawki raz dziennie. Z uwagi na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała <20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwie dawki podawane codziennie.

Korekta dawki w tyrozynemii typu 1

W trakcie całego leczenia należy monitorować stężenie sukcyniloacetonu w moczu, funkcję wątroby oraz stężenie alfa-fetoproteiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia lekiem Tizynon sukcyniloaceton nadal występuje w moczu, dawkę leku Tizynon należy zwiększyć do 1,5 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka 2 mg/kg masy ciała na dobę może być zastosowana po ocenie wszystkich wskaźników biochemicznych. Dawkę tę należy traktować jako maksymalną dla wszystkich pacjentów. Jeśli wyniki badań biochemicznych są satysfakcjonujące, dawkę należy dostosować do masy ciała.

W trakcie całego leczenia należy również kontrolować wszystkie możliwe wskaźniki biochemiczne (stężenie sukcyniloacetonu we krwi, 5-aminolewulinianu w moczu (ALA), aktywność erytrocytalnej porfobilinogen syntezy (syntazy PBG)).

Alkaptonuria

Leczenie lekiem Tizynon powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z alkaptonurią.

Zalecana dawka dla dorosłych chorych na alkaptonurię to 10 mg jeden raz dziennie.

Grupy specjalne

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania leku u chorych w podeszłym wieku ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci.

Choroba tyrozynemii typu 1

Zalecana dawka w miligramach na kilogram masy ciała jest taka sama dla dzieci i dorosłych.

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów o masie ciała <20 kg, u pacjentów tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwie dawki podawane codziennie.

Alkaptonuria

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) chorych na alkaptonurię nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie .

Przypadkowe przyjęcie leku Tizynon przez osoby nie przestrzegające diety ograniczającej spożycie tyrozyny i fenyloalaniny prowadzi do wzrostu stężenia tyrozyny w organizmie. Podwyższone stężenia tyrozyny są związane z toksycznym działaniem na narządy wzroku, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem powinno zmniejszyć toksyczne skutki związane z tym typem tyrozynemii. Brak informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania.

Niepożądane reakcje.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na mechanizm działania nitizynon zwiększa poziom tyrozyny u wszystkich pacjentów, którzy go przyjmują. W konsekwencji u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz alkaponurii często występują powiązane ze zwiększonym poziomem tyrozyny niepożądane reakcje ze strony oczu, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienia rogówki, zapalenie rogówki, fotofobia i ból oczu. U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 niepożądane reakcje obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Nieczęsto może występować odłupujący się zapalenie skóry.

Wykaz niepożądanych reakcji

Wykaz niepożądanych reakcji wymienionych poniżej według klas układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz kategorii częstości ich występowania opiera się na danych uzyskanych podczas badań klinicznych u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 i alkaponurią oraz w okresie pozarejestracyjnym stosowania u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000), częstość nieznana (dostępne dane nie pozwalają oszacować częstości).

W ramach każdej grupy według częstości niepożądane reakcje wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 4

1Częstotliwość ustalono w badaniu klinicznym przy alkaptanurii.

2Podwyższenie poziomu tyrozyny związane jest z reakcjami niepożądanymi ze strony narządów wzroku.

Pacjenci z alkaptanurią powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Leczenie lekiem Tizynon prowadzi do podwyższenia poziomu tyrozyny.

Podwyższenie poziomu tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi ze strony narządów wzroku, takimi jak mętnienie rogówki i uszkodzenia nadkeratotyczne u pacjentów z odziedziczoną tyrozynemią typu 1 oraz alkaptanurią. Ograniczenie spożycia produktów zawierających tyrozynę i fenyloalaninę prawdopodobnie osłabi toksyczny efekt działania tyrozynemii tego typu dzięki obniżeniu poziomu tyrozyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych tyrozynemii typu 1 rzadko występowała ciężka granulocytopenia (<0,5×109/l) i nie towarzyszyło jej rozwinięcie się infekcji. Reakcje niepożądane ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego podczas długotrwałego leczenia lekiem Tizynon były odwracalne.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa tyrozynemii typu 1 opiera się głównie na informacjach dotyczących stosowania leku u dzieci, ponieważ leczenie lekiem Tizynon należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu tyrozynemii typu 1. Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym wskazują na brak dowodów różnic w profilu bezpieczeństwa u różnych podgrup pacjentów w wieku dziecięcym ani różnic w porównaniu do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Wykrywanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych obserwowanych w okresie po rejestracji leku. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Po otwarciu pojemnika przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu nie dłużej niż 3 miesiące.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 kapsułek w pojemniku plastikowym. 1 pojemnik w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Osiedle Sankaklar, aleja Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzdze, Turcja.