Temozolomid Accord

ULTRADROGA do stosowania medycznego leku Temozolomid Accord (Temozolomide Accord)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 kapsułka zawiera 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodu krochmal glikolan (typ A), kwas winny, kwas stearynowy;

osłonka kapsułki o zawartości 20 mg: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172);

osłonka kapsułki o zawartości 100 mg: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172);

osłonka kapsułki o zawartości 140 mg: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), FD&C Blue 2 (E 132);

osłonka kapsułki o zawartości 180 mg: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172);

osłonka kapsułki o zawartości 250 mg: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171);

skład atramentu czarnego do naniesienia oznaczeń na kapsel i korpus kapsułki: lak, odwodniony alkohol, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 20 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „5” z oznaczeniem „TMZ” na żółtej osłonce i „20” na białym korpusie, zawierające proszek o barwie od białej do jasnoróżowej;

kapsułki 100 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „3” z oznaczeniem „TMZ” na różowej osłonce i „100” na białym korpusie, zawierające proszek o barwie od białej do jasnoróżowej;

kapsułki 140 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „1” z oznaczeniem „TMZ” na przezroczystej osłonce niebieskiej i „140” na białym korpusie, zawierające proszek o barwie od białej do jasnoróżowej;

kapsułki 180 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „1” z oznaczeniem „TMZ” na ciemnoczerwonej osłonce i „180” na białym korpusie, zawierające proszek o barwie od białej do jasnoróżowej;

kapsułki 250 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze „0” z oznaczeniem „TMZ” na białej osłonce i „250” na białym korpusie, zawierające proszek o barwie od białej do jasnoróżowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATX L01A X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Temozolomid – to triazyna, która przy fizjologicznych wartościach pH ulega szybkiej chemicznej transformacji do aktywnego 3-metylo-(triazeno-1-ilo)imidazolu-4-karboamidu (MTIC). Uważa się, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilowania DNA w pozycjach O6 i N7 guaniny. Wydaje się, że cytotoksyczne uszkodzenia, które powstają w wyniku tego procesu, obejmują mechanizm aberracyjnej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka.

Temozolomid ulega samorzutnej hydrolizie przy fizjologicznych wartościach pH głównie do aktywnych form MTIC. MTIC ulega samorzutnej hydrolizie do 5-aminoimidazolu-4-karboamidu (AIC), znanego pośredniego produktu biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która prawdopodobnie jest aktywną formą alkilującą. W odniesieniu do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4 % i 23 %. In vivo parametr okresu półtrwania (t1/2) MTIC był podobny do parametru temozolomidu – 1,8 godziny.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 minut po podaniu dawki (średni czas – od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym podaniu znakowanego 14C temozolomidu średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu dawki wyniosło 0,8 %, co wskazuje na pełne wchłanianie.

Rozkład. Temozolomid wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 % do 20 %), dlatego nie oczekuje się jego interakcji z substancjami silnie wiążącymi się z białkami osocza.

Badania z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, na podstawie parametru AUC temozolomidu, wynosiła około 30 % ekspozycji w osoczu krwi, co odpowiada danym uzyskanym w badaniach na zwierzętach.

Wydalanie. t1/2 temozolomidu w osoczu krwi wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po doustnym podaniu około 5-10 % dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 24 godzin, a reszta wydala się w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolu-4-karboamidu lub niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenia w osoczu krwi rosną zależnie od dawki. Klirens leku w osoczu krwi, objętość rozkładu oraz t1/2 nie zależą od dawki.

Osobne grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temozolomidu wykazała, że klirens temozolomidu nie zależy od wieku, funkcji nerek ani uzależnienia od nikotyny u pacjenta. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne osocza u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia były takie same jak u pacjentów z normalną funkcją wątroby.

U dzieci parametr stężenia w osoczu krwi (AUC) jest wyższy niż u dorosłych. Jednak maksymalna dawka tolerowana u dzieci i dorosłych jest taka sama i wynosi 1000 mg/m2 na cykl leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapia;
• dzieci w wieku od 3 lat oraz dorosłych pacjentów z złośliwym glejakiem w postaci glejaka wielopostaciowego lub astrocytomy anaplastycznej w przypadku nawrotu lub progresji choroby po leczeniu standardowym.

Przeciwwskazania.

Temozolomid jest przeciwwskazany u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na substancję czynną lub inne składniki leku, lub na dakarbazynę; u pacjentów z ciężką postacią mielosupresji.

Środki ostrożności.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu leku Temozolomid Accord z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przyjęcie przypadkowe może być śmiertelne dla dziecka.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Stosowanie temozolomidu z rydynityną nie prowadziło do zmiany stopnia absorpcji temozolomidu ani do zmiany ekspozycji na jego aktywny metabolit – MTIC.

Stosowanie temozolomidu podczas spożywania posiłku prowadziło do obniżenia Cmax o 33% i obniżenia wskaźnika pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wskaźnika Cmax ma znaczenie kliniczne, nie należy przyjmować leku Temozolomid Accord podczas spożywania posiłku.

Współprzyjmowanie dexametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów histaminowych H2 lub fenobarbitalu nie zmienia klirensu temozolomidu. Współprzyjmowanie kwasu walproinowego powodowało słabo wyrażone, ale statystycznie istotne obniżenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ temozolomidu na metabolizm lub wydalenie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie leku Temozolomid Accord z innymi substancjami, które hamują szpik kostny, może zwiększyć prawdopodobieństwo rozwoju mielosupresji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Infekcje oportunisticzne i reaktywacja infekcji. Obserwowano infekcje oportunistyczne (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywację infekcji, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirus odrzędzika ludzkiego (CMV), podczas leczenia temozolomidem (zob. punkt „Efekty niepożądane”).

Herpesowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki herpesowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących temozolomid w połączeniu z radioterapią, w tym również w przypadku jednoczesnego stosowania ze steroidami.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci otrzymujący temozolomid w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia (maksymalnie do 49 dni) są narażeni na specyficzne ryzyko rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego należy stosować profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie temozolomidem i radioterapią według 42-dniowego schematu, niezależnie od liczby limfocytów. W przypadku wystąpienia limfopenii należy kontynuować profilaktykę aż do osiągnięcia stopnia limfopenii ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa w przypadku stosowania temozolomidu według dłuższego schematu leczenia. Wszystkich pacjentów leczonych temozolomidem, a zwłaszcza tych przyjmujących leki steroidowe, należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu niewydolności oddechowej u pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi steroidami.

Wirus zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmiertelnego skutku. Pacjenci z dodatnimi oznakami serologicznymi wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym z aktywną chorobą) powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z ekspertem chorób wątroby. Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i podejmować odpowiednie decyzje dotyczące terapii.

Hepatotoksyczność. Zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów otrzymujących leczenie temozolomidem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające funkcję wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania temozolomidu, w tym możliwość wystąpienia śmiertelnej niewydolności wątroby. U pacjentów otrzymujących 42-dniowy cykl leczenia należy powtórnie wykonać badania funkcji wątroby w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów należy sprawdzać parametry funkcji wątroby po każdym cyklu leczenia. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka w przypadku kontynuacji leczenia u pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Toksyczne działanie na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciw nudnościom. Nudności i wymioty występują bardzo często podczas stosowania temozolomidu, dlatego terapię przeciw nudnościom można stosować przed lub po podaniu leku.

Pacjenci dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Zaleca się stosowanie profilaktyki wymiotów przed podaniem pierwszej dawki w fazie leczenia skojarzonego oraz zdecydowanie zaleca się jej stosowanie w fazie monoterapii.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym złośliwym glejochem. Terapia przeciw nudnościom może być konieczna u pacjentów z ciężkimi wymiotami (stopień III lub IV) w poprzednich cyklach leczenia.

Badania laboratoryjne. U pacjentów stosujących temozolomid może rozwijać się mielosupresja, w tym trwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona przez jednoczesne stosowanie leków stosowanych w leczeniu anemii aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny i sulfametoksazolu/trimetoprimu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Temozolomid Accord następujące parametry laboratoryjne muszą spełniać określone wymagania: bezwzględna liczba neutrofili (BLN) ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny wymaz krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie co tydzień, aż do momentu, gdy BLN przekroczy 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeśli podczas jakiegokolwiek cyklu BLN < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l, dawkę w kolejnym cyklu należy obniżyć o jeden poziom. Możliwe dawki dobowe to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka wynosi 100 mg/m² na dobę.

Dzieci. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia. Doświadczenie w stosowaniu leku u starszych dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym (70 lat i więcej) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszych pacjentami, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Temozolomid Accord pacjentom w wieku podeszłym.

Pacjentki. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas leczenia temozolomidem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Pacjenci mężczyźni. Temozolomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni leczeni temozolomidem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć kriokonserwację nasienia, ponieważ istnieje ryzyko trwałego bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

Laktoza. Ponieważ lek Temozolomid Accord zawiera laktozę, nie należy go podawać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u ciężarnych kobiet. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach, którym podawano dawkę 150 mg/m², zaobserwowano działanie teratogenne i/lub toksyczne dla płodu. Dlatego leku Temozolomid Accord nie należy stosować ciężarnym kobietom. W przypadku konieczności zastosowania leku w czasie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania zajściu w ciążę podczas stosowania leku Temozolomid Accord.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy temozolomid przenika do mleka matki, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lekiem Temozolomid Accord.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania zajściu w ciążę podczas stosowania leku Temozolomid Accord oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Niepłodność mężczyzn. Temozolomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni stosujący ten lek powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Ponadto nie zaleca się planowania ojcostwa przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki oraz należy rozważyć konsultację w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodności w wyniku terapii lekiem Temozolomid Accord.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie innych maszyn może być nieznacznie zaburzona podczas stosowania temozolomidu ze względu na możliwość wystąpienia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Temozolomid Accord może przepisać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii onkologicznej guzów mózgu.

Jednocześnie można prowadzić terapię przeciw nudnościom i wymiotom.

Kapsułki Temozolomid Accord należy przyjmować na czczo.

Kapsułkę należy połknąć całą, wypić szklanką wody. Nie wolno otwierać ani żuć kapsułek.

Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Lek Temozolomid Accord należy stosować w połączeniu z radioterapią ogniskową (faza kombinowana), po czym kontynuować 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Faza kombinowana

Lek Temozolomid Accord stosuje się doustnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 42 dni równolegle z radioterapią ogniskową (60 Gy w 30 frakcjach). Nie zaleca się zmniejszania dawki; decyzję o przerwaniu lub całkowitym zaprzestaniu stosowania leku Temozolomid Accord należy podejmować co tydzień, w zależności od hematologicznych i niehematologicznych kryteriów toksyczności. Stosowanie leku Temozolomid Accord w podanej dawce może być wydłużone z 42 do 49 dni fazy kombinowanej terapii, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

• ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l;
• kryteria ogólnej toksyczności (KOT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopnia I (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy co tydzień wykonywać rozwinięty ogólny badanie krwi. Stosowanie leku Temozolomid Accord należy przerwać lub całkowicie zaprzestać w trakcie fazy kombinowanej leczenia, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i niehematologicznej, zgodnie z tabelą 1.

Przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania leku Temozolomid Accord w trakcie terapii kombinowanej (temozolomid + radioterapia)

Tabela 1

a Leczenie skojarzone (temozolomid + napromienianie ogniskowe) można kontynuować, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: liczba leukocytów ≥ 1,5 × 10⁹/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l; NDS: toksyczność niehematologiczna ≤ stopnia I (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii

4 tygodnie po zakończeniu skojarzonego leczenia temozolomidem i radioterapią lek Temozolomid Accord należy stosować w ramach 6 cykli monoterapii. Dawkowanie w cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m² 1 raz dziennie przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowy okres bez leczenia. Dawkę leku Temozolomid Accord w cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m² na dobę, jeśli w cyklu 1 wystąpiła niehematologiczna toksyczność NDS ≤ stopnia II (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów), liczba leukocytów ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w cyklu 2, dawkę nie zwiększa się również w kolejnych cyklach. Jeśli dawkę zwiększono, lek stosuje się w dawce 200 mg/m² na dobę przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu, z wyjątkiem przypadku wystąpienia toksyczności. Redukcja dawki lub zaprzestanie stosowania temozolomidu w terapii adiuwantnej powinny być przeprowadzone zgodnie z tabelami 2 i 3.

Podczas leczenia należy wykonać rozwinięty ogólny przegląd krwi w dniu 22. (po 21 dniach od przyjęcia pierwszej dawki). Redukcja dawki lub zaprzestanie stosowania temozolomidu należy przeprowadzić zgodnie z tabelą 3.

Dawki temozolomidu w monoterapii

Tabela 2

Dawkę zmniejsza się lub stosowanie leku Temozolomid Accord wstrzymuje się podczas monoterapii

Tabela 3

a Wymienione dawki temozolomidu znajdują się w tabeli 2.

b Leczenie lekiem Temozolomid Accord należy przerwać, jeśli poziom dawki 1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli występuje powtarzająca się toksyczność niehematologiczna stopnia III (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów) po zmniejszeniu dawki.

Recidywyjny lub postępujący złośliwy glejak u dorosłych i dzieci powyżej 3. roku życia

Cykl leczenia trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni chemioterapeutycznie, lek Temozolomid Accord należy podawać raz dziennie w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, początkową dawkę ustala się na poziomie 150 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni, o ile nie wystąpiła toksyczność hematologiczna.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby oraz u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) lub z zaburzeniami funkcji nerek. Na podstawie farmakokinetycznych właściwości temozolomidu mało prawdopodobne jest, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniami funkcji nerek niezależnie od stopnia nasilenia, jednak lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Jednak pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 70 roku życia) należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Dzieci

Lek Temozolomid Accord może być stosowany u dzieci powyżej 3. roku życia wyłącznie w leczeniu recydywyjnego lub postępującego złośliwego glejaka. Doświadczenie w stosowaniu temozolomidu u tej grupy pacjentów jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Oceniono klinicznie dawki 500 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w cyklu pięciodniowym). Toksyczność hematologiczna zależna od dawki występowała we wszystkich przypadkach, ale jak oczekiwano, była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął dawkę 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu pięciodniowym), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i zakończyło się śmiercią. Zgłaszano przypadki pacjentów, którzy stosowali zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni), co prowadziło do supresji szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężkiej i długotrwałej, zakończonej śmiercią.

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badania hematologicznego oraz podjęcie w razie potrzeby leczenia wspomagającego.

Niepożądane reakcje.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Doświadczenie z badań klinicznych

U pacjentów stosujących lek Temozolomid Accord najczęstszymi niepożądanymi reakcjami były nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, zmęczenie, drgawki oraz wysypka. Większość niepożądanych reakcji ze strony układu krwiotwórczego była zgłaszana jako „częste”; częstość zmian laboratoryjnych stopnia 3–4 przedstawiono po tabeli 4.

U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem nudności (43%) i wymioty (36%) były zazwyczaj stopnia 1 lub 2 (0–5 przypadków wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały spontanicznie lub łatwo poddawały się kontroli za pomocą standardowej terapii przeciwokrzeczkowej. Częstość ciężkiej formy nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Wykaz niepożądanych reakcji przedstawiono w tabeli 4.

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas badań klinicznych oraz stosowania temozolomidu po wprowadzeniu na rynek przedstawiono w tabeli 4. Reakcje te sklasyfikowano według klas narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); nieczęsto (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Niepożądane reakcje u pacjentów otrzymujących terapię temozolomidem

Tabela 4

1W tym liczni zapalenie gardła, zapalenie nosowo-gardła, zapalenie gardła wywołane paciorkowcami.

2W tym liczni zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit.

3W tym liczni zespoły typu Cushinga, zespół Cushinga.

4W tym liczni neuropatia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa.

5W tym liczni pogorszenie wzroku, zaburzenia oczne.

6W tym liczni głuchota, głuchota obustronna, głuchota czuciowa, głuchota jednostronna.

7W tym liczni ból w uchu, dyskomfort w uchu.

8W tym liczni ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, dyskomfort w brzuchu.

9W tym liczni obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy.

10W tym liczni podwyższone wyniki testów czynności wątroby: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie asparaginianotransaminazy, podwyższenie enzymów wątrobowych.

11W tym liczni uszkodzenia promieniowe, w tym uszkodzenia promieniowe skóry.

§W tym liczni przypadki ze śmiertelnym skutkiem.

Nowo zdiagnozowana glejaka wielopostaciowa

Badania laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest przejawem toksyczności zależnej od dawki większości środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Podczas fazy leczenia skojarzonego oraz monoterapii temozolomidem neutropenia stopnia III lub IV występowała u 8 % pacjentów, a trombocytopenia stopnia III lub IV – u 14 % pacjentów.

Recurrent lub postępująca złośliwa glejaka

Badania laboratoryjne

Trombocytopenia i neutropenia stopnia III lub IV występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu złośliwej glejaki. Skutkowało to hospitalizacją i/lub przerwaniem przyjmowania temozolomidu u odpowiednio 8 % i 4 % pacjentów. Mielosupresja była przewidywalna (zazwyczaj w pierwszych kilku cyklach, z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie zaobserwowano żadnych oznak kumulatywnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Płeć

Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, w pierwszym cyklu terapii najwyższy wskaźnik wystąpienia neutropenii stopnia IV (bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 × 109/l) odnotowano u 12 % kobiet i 5 % mężczyzn, a trombocytopenii stopnia IV (< 20 × 109/l) – u 9 % kobiet i 3 % mężczyzn. Dane z 400 pacjentów z nawracającą glejaką wskazują, że w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 8 % kobiet i 4 % mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 8 % kobiet i 3 % mężczyzn. W badaniu z udziałem 288 pacjentów z nowo zdiagnozowaną glejaką wielopostaciową w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 3 % kobiet i 0 % mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 1 % kobiet i 0 % mężczyzn.

Dzieci

Oceniano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającą glejaką trzonu mózgu lub nawracającą wysokozróżnicowaną astrocitomą według schematu: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że tolerancja leku u dzieci będzie podobna jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, jak również pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w saszetce; po 5 saszetek w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji oraz adres działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Właściciel zezwolenia. Accord Healthcare S.L.U./ Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacji są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce zamieszkania właściciela zezwolenia. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.