INSTRUKCJA dot. stosowania leku TEGRUN (TEGRUM)

Skład:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera 70,225 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 50 mg sildenafilu;

1 tabletka zawiera 140,450 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 100 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wodorofosforan wapnia bezwodny, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sol kroskarboksymetlocelulozy, stearyna magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki białego lub białego z kremowym odcieniem koloru, o gładkiej powierzchni, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w urologii. Środki stosowane w zaburzeniach czynności erekcji. Sildenafil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sildenafil to lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia zaburzeń erekcji. W przypadku pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną poprzez zwiększenie przepływu krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm powodujący erekcję obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniane NO aktywuje enzym guanylo cyklazę, co stymuluje wzrost poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznego izoenzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działania sildenafilu na erekcję mają charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczające NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 zwiększa poziom cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. Przy zastosowaniu maksymalnych zalecanych dawek selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – cAMP-specyficznej izoformy fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) sildenafilu po podaniu doustnym wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas podawania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień absorpcji jest obniżony, co powoduje średnie wydłużenie Tmax o 60 minut oraz średnie obniżenie Cmax o 29 %.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie ogólnoplazmatyczne sildenafilu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu oraz jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza krwi wynosi 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu osiąga 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza krwi nie zależy od ogólnych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykryto mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pomocą wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selekcja metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia plazmatyczne tego metabolitu wynoszą około 40 % stężeń sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-detylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja

Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co powoduje okres półtrwania wynoszący 3–5 godzin. Po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej dawki doustnej).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) obserwowano obniżenie klirensu sildenafilu, co powodowało wzrost stężeń plazmatycznych sildenafilu oraz jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u młodszych zdrowych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia plazmatycznego wolnego sildenafilu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek

U ochotników z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu pozostawała niezmieniona po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie AUC oraz Cmax metabolitu N-detylowego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tej samej wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże z powodu dużej indywidualnej zmienności te różnice nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami tej samej wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego istotnie wzrastały odpowiednio o 79 % i 200 %.

Niewydolność wątroby

U ochotników z marskością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Purga) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z ochotnikami tej samej wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Tegrum zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erektylną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do skutecznego współżycia.

Dla skutecznego działania preparatu Tegrum wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. amylonitrytu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na szlaki metabolizmu NO/cGMP i potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitrytów;
jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stopniu);
utrata wzroku w jednym oku spowodowana niearterialną przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy ten stan był związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie;
obecność takich chorób jak zaburzenia funkcji wątroby w ciężkim stopniu, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na sildenafil

Badania in vitro

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) oraz izoformy 2C9 (droga uboczna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać jego klirens.

Badania in vivo

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cyklosporyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC plasma sildenafilu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia plazmatyczne sildenafilu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznego dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i sildenafilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 140% i zwiększenia AUC sildenafilu o 210%. Nie zaobserwowano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą miały większy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC sildenafilu o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia plazmatycznego sildenafilu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia sildenafilu we krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn, moczopędnych pętlowych i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenergicznych lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i potencjalnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy dziennie) i sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia sildenafilu we krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Wpływ sildenafilu na inne leki

Badania in vitro

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ szczytowe stężenia plazmatyczne sildenafilu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku Tegrum na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo

Ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu NO/cGMP, ustalono, że sildenafil potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami NO lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Riociguat

Badania przedkliniczne wykazały addytywny ogólnoustrojowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Badania kliniczne wykazały, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5, w tym z sildenafilem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W trzech badaniach specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) stosowano jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg i średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zaobserwowano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych doniesieniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanu przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjalnie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ECA, antagonistów angiotensyny II, leki hipotensyjne (rozkurczowe naczyń i działania centralnego), blokery neuronów adrenergicznych, blokery kanałów wapniowych i blokery α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg. Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była porównywalna z obserwowanymi przy stosowaniu samego sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Dodanie pojedynczej dawki sildenafilu do sacubitrylu/valsartanu w stanie równowagi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie silniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią sacubitryl/valsartan. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu sildenafilu pacjentom otrzymującym sacubitril/valsartan.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i określenia jej możliwych przyczyn.

Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie naczyniorozkurczowe, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafila lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów o podwyższonej wrażliwości na działanie leków rozszerzających naczynia należą pacjenci z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obstrukcyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wielosystemowej, którego przejawem jest ciężki zaburzony układ regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Lek Tegrum wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne oraz nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się ze stosowaniem sildenafila. U większości takich pacjentów występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Większość takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosowaniu aktu współżycia, a jedynie kilka przypadków wystąpiło krótko po podaniu sildenafila bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Przetrwała erekcja (priapizm)

Środki do leczenia dysfunkcji erektylnej, w tym sildenafil, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomicznym zniekształceniem prącia (np. angulacja, fibroza ciał jajowatych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami do leczenia dysfunkcji erektylnej

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafila z innymi inhibitorami PDE5 lub lekami do leczenia nadciśnienia płucnego zawierającymi sildenafil (np. lek Revatio) lub z innymi lekami do leczenia dysfunkcji erektylnej nie były badane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok

Spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku pojawiały się w związku ze stosowaniem sildenafila i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia i doniesienia z badania obserwacyjnego dotyczyły rzadkiego stanu – niezatorowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego, związanego ze stosowaniem sildenafila i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Tegrum i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafila i rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów

Pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów należy przepisywać sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji symptomatycznej u niektórych predysponowanych pacjentów. Hipotensja symptomatyczna pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafila. Aby zminimalizować ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafila. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto pacjentów należy poinstruować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienie

Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil wzmacnia działanie przeciwagregacyjne sody azotawej. Nie ma żadnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania sildenafila u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodem jelitowym. W związku z tym stosowanie sildenafila u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

U zdrowych ochotników po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu

Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Tegrum, i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w związku czasowym ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Tegrum. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy też z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze

Lek Tegrum wywiera działanie naczyniorozkurczowe i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki obniżające ciśnienie tętnicze. W jednym badaniu interakcji leków jednoczesne doustne stosowanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafila (100 mg) wiązało się ze średnim dodatkowym obniżeniem ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową

Stosowanie leku Tegrum nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Pacjentów należy poinstruować o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych w celu ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Tegrum nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lek może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ponieważ w trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku po stosowaniu sildenafila, pacjenci powinni ustalić swoją indywidualną reakcję na lek Tegrum przed siadaniem za kierownicą pojazdu lub pracą z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Lek stosuje się doustnie.

W celu uzyskania skutecznego działania leku Tegrum wymagane jest pobudzenie seksualne.

Osiemnastoletni i dorośli

Zalecana dawka leku Tegrum wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Maksymalna częstotliwość stosowania zalecanej dawki to raz na dobę. Działanie leku Tegrum może wystąpić później, jeśli stosuje się go podczas posiłku, w porównaniu do podania na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i średnim nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w sekcji „Osiemnastoletni i dorośli”.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z cierpieniem) klirens syldenafilu jest obniżony, dlatego należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W razie potrzeby, w zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki

W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg (z wyjątkiem rytonawiru – jednoczesne stosowanie rytonawiru z syldenafilem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów, zanim rozpocznie się stosowanie syldenafilu. Należy również rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Lek Tegrum nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie

W trakcie badań klinicznych u ochotników, przy podaniu jednorazowej dawki syldenafilu do 800 mg, efekty niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafilu, ale występowały częściej i były cięższe. Podanie syldenafilu w dawce 200 mg nie zwiększyło skuteczności, ale prowadziło do większej liczby wystąpień działań niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, kongestja nosa, zaburzenia wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się w razie potrzeby standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu za pomocą dializy krwi jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa sildenafilu opiera się na danych uzyskanych od 9570 pacjentów w trakcie 74 podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, dyspepsja, kongestia nosa, ból pleców, zawroty głowy, nudności, ciepło we krwi, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zaciemnienie wzroku. Informacje dotyczące efektów ubocznych zebrano w okresie postmarketingowym trwającym ponad 10 lat.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według systemów organizmu według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA, z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia ich powagi.

Infekcje i inwazje: rzadko – rinitis.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy; rzadko – senność, hipestezja; bardzo rzadko – udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienia mózgu, drgawki, nawroty drgawek, omdlenie.

Zaburzenia oka: często – zaburzenia postrzegania kolorów, zaburzenia wzroku, zaciemnienie wzroku; rzadko – zaburzenia wydzielania łez, ból oka, fotofobia, fotopsje, hiperemia oka, jasność widzenia, zapalenie spojówek; bardzo rzadko – niezatokowa przednia neuropatia ischemiczna nerwu wzrokowego, okluzja naczyń siatkówki, krwotok siatkówkowy, retinopatia tętnicza, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, pływające plamy w ciele szklistym, zaburzenia tęczówki, midryza, pojawienie się świecących kół wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oka, opuchlizna oka, zaburzenia oka, hiperemia spojówek, podrażnienie oka, niepokojące odczucia w oku, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodów słuchowych: rzadko – zawroty głowy, szumy w uszach; bardzo rzadko – głuchota.

Zaburzenia serca: rzadko – tachykardia, przyspieszone bicie serca; bardzo rzadko – nagła śmierć sercowa, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca; rzadko – nadciśnienie, hipotensja.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – kongestia nosa; rzadko – krwawienie z nosa, zatkanie zatok nosowych; bardzo rzadko – uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – nudności, dyspepsja; rzadko – choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach; bardzo rzadko – hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – mialgia, ból kończyn.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – hematuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – krwawienie z prącia, stwardnienie, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: rzadko – ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczliwość, uczucie gorąca; bardzo rzadko – podrażnienie.

Badania: rzadko – zwiększona częstość skurczów serca.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów w trakcie kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek ze stosowaniem leku. Zjawiska nie wymienione były łagodne i zgłoszenia były zbyt nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Zaburzenia ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, szok, astenia, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie pracy serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników testów wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia gospodarki mineralnej: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzycą, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurkemia, hipoglikemia, hiperkaliemia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie okostnej, ból kości, miastenia, zapalenie torebki stawowej.

Zaburzenia układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, opryszczka, świąd, zwiększona potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Zaburzenia specyficzne: nagłe osłabienie lub utrata słuchu, ból w uchu, krwotok do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstość oddawania moczu, powiększenie gruczołów mlekowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne i pochodzą z populacji nieokreślonej liczby osób, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowy z ekspozycją na lek. Zjawiska te zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłoszeń, brak wyraźnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowonaczyniowe: zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowonaczyniowe i naczyniowe, w tym krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynkowy i wewnątrz mózgowy oraz krwotok płucny, które były powiązane czasowo ze stosowaniem sildenafilu. U większości, ale nie wszystkich pacjentów, obecne były czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka pojawiało się bezpośrednio po zażyciu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska pojawiały się w ciągu następnych godzin lub dni po zażyciu sildenafilu i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem leku, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: kryzys wazookluzyjny. W małym, przedwczesnie zakończonym badaniu leku REVATIO (sildenafil) u pacjentów z pierwotną nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, pojawienie się kryzysów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji zgłaszano częściej przy stosowaniu sildenafilu niż placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących sildenafil w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Zaburzenia układu nerwowego: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Zaburzenia specyficzne

Zaburzenia narządu słuchu i przewodów słuchowych: po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego osłabienia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem sildenafilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brakowało informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem sildenafilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia oka: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oku, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwotok, odluszczenie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezatokowej przedniej neuropatii ischemicznej nerwu wzrokowego, która jest przyczyną osłabienia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildenafilu. U wielu pacjentów, ale nie wszystkich, obecne były anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatokowej przedniej neuropatii ischemicznej nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wyrzutu do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi czynnikami anatomicznymi lub naczyniowymi, kombinacją tych wszystkich czynników czy innymi czynnikami.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub 4 tabletce w blistrze, po 1 blistrze w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testów serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

Tegrum

(TEGRUM)

Skład:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera 70,225 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 50 mg sildenafilu;

1 tabletka zawiera 140,450 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 100 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wapń wodorofosforan bezwodny, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól kroskarbokymetylocelulozy, stearynian magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki o białym lub białym z kremowym odcieniem kolorze, z gładką powierzchnią, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w urologii. Leki stosowane w dysfunkcji erekcji. Sildenafil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sildenafil jest lekiem do stosowania doustnego przeznaczonym do leczenia dysfunkcji erektylnej. W warunkach pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektylną, zwiększając przepływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniane NO aktywuje enzym guanylazy cyklicznej, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei powoduje rozluźnienie mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając napływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działania sildenafili na erekcję mają charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmacnia działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W warunkach aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, inhibicja PDE5 przez sildenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafili na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. Po podaniu maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafili wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafili wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – izoenzymu cAMP-specyficznej fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenie (Cmax) sildenafili po podaniu doustnym wzrasta proporcjonalnie do dawki.

Podanie sildenafili podczas posiłku powoduje obniżenie stopnia wchłaniania, ze średnią wydłużoną Tmax o 60 minut oraz średnią redukcją Cmax o 29 %.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym podaniu doustnym sildenafili w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafili w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafili oraz jego głównego metabolitu N-desmetylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafili w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafili.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykryto mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotańska transformacja

Metabolizm sildenafili odbywa się głównie przy udziale wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetyloacji N sildenafili. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafili, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia tego metabolitu w osoczu wynoszą około 40 % stężeń sildenafili w osoczu. Metabolit N-demetylowy ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja

Całkowity klirens sildenafili wynosi 41 l/h, co determinuje okres półtrwania wynoszący 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie sildenafili w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafili, co prowadziło do wzrostu stężeń sildenafili oraz jego aktywnego metabolitu N-demetylowego w osoczu o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u młodszych zdrowych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafili w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek

U ochotników z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafili po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostawała niezmieniona. Średnie AUC oraz Cmax metabolitu N-demetylowego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafili był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowego istotnie wzrosły odpowiednio o 79 % i 200 %.

Niewydolność wątroby

U ochotników z marskością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) klirens sildenafili był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafili u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Tegrum zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erekcyjną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżytki.

Dla skutecznego działania preparatu Tegrum wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. amylonitrytu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na szlaki metabolizmu NO/cGMP i potencjuje działanie hipotensyjne nitrytów;
jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z agonistami cyklazy guanylanowej, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stadium);
utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten był związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie;
obecność takich chorób jak ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Oddziaływanie innych leków na sildenafil

Badania in vitro

Metabolizm sildenafilu zachodzi głównie przy udziale izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać jego klirens.

Badania in vivo

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cytrydyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC sildenafilu w osoczu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia sildenafilu w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg 3 razy dziennie) i sildenafilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 140% i zwiększenia AUC sildenafilu o 210%. Nie zaobserwowano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagowym (500 mg 2 razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC sildenafilu o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cytrydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia sildenafilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Pojedyncze stosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grup inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), tiazydowych i podobnych do tiazydowych diuretyków, pętlowych i zatrzymujących potas diuretyków, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i potencjalnie CYP2C19) w stanie równowagowym (125 mg 2 razy dziennie) i sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Oddziaływanie sildenafilu na inne leki

Badania in vitro

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ szczytowe stężenia sildenafilu w osoczu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku Tegrum na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.

Badania in vivo

Ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu NO/cGMP, ustalono, że sildenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami NO lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Riociguat

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W trzech badaniach specyficznej interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) stosowano jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem obserwowano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych doniesieniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanu przed omdleniem, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwnadciśnieniowych (rozkurczowych i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była porównywalna z obserwowaną przy stosowaniu samego sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg 2 razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Dodanie pojedynczej dawki sildenafilu do leku sacubitril/valsartan w stanie równowagowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z bardziej wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią sacubitril/valsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu sildenafilu pacjentom otrzymującym sacubitril/valsartan.

Właściwości stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i określenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wywiera działanie rozszerzające naczynia, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie wazodylatacyjne należą pacjenci z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Lek Tegrum wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotoki mózgowe, przejściowy atak niedokrwienny, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z zastosowaniem sildenafilu. U większości takich pacjentów istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Większość tych działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka przypadków wystąpiło krótko po zastosowaniu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Pripizm

Środki do leczenia dysfunkcji erektylnej, w tym sildenafil, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomiczną deformacją prącia (ugięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami na dysfunkcję erektylną

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub lekami na nadciśnienie tętnicze płucne zawierającymi sildenafil (np. lek REVATIO), ani z innymi lekami na dysfunkcję erektylną. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku w czasie stosowania sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano przypadki rzadkiego stanu – niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w doniesieniach spontanicznych i badaniach obserwacyjnych, w czasie stosowania sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Tegrum i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafilu i rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów

Pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów należy zastosować sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja zwykle pojawia się w ciągu 4 godzin po zastosowaniu sildenafilu. W celu zminimalizowania możliwego rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia

Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil wzmacnia działanie przeciwagregacyjne sody azotynku. Nie ma żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodem żołądka i dwunastnicy. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

U zdrowych ochotników po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchomość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu

Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Tegrum, oraz natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nagłego obniżenia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Tegrum. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami hipotensyjnymi

Lek Tegrum wywiera ogólnoustrojowe działanie rozszerzające naczynia i może dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki hipotensyjne. W oddzielnym badaniu interakcji leków jednoczesne doustne stosowanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową

Stosowanie leku Tegrum nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Pacjentów należy poinstruować o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Tegrum nie jest przeznaczony dla stosowania przez kobiety.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ponieważ w trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku po zastosowaniu sildenafilu, pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek Tegrum, zanim usiądą za kierownicę pojazdu lub będą pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

W celu skutecznego działania leku Tegrum wymagane jest pobudzenie seksualne.

Dorośli

Zalecana dawka leku Tegrum wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Maksymalna zalecana dawka leku może być stosowana maksymalnie raz na dobę. Działanie leku Tegrum może wystąpić później, gdy stosuje się go podczas posiłku, niż na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama jak podano powyżej w punkcie „Dorośli”.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens sildenafilu jest obniżony, dlatego należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z przyczyn przewlekłych chorób wątroby, takich jak marskość) klirens sildenafilu jest obniżony, dlatego należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki

Jeśli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z sildenafilem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować stan pacjenta za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Lek Tegrum nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych u ochotników przy stosowaniu jednorazowej dawki sildenafilu do 800 mg efekty niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie sildenafilu w dawce 200 mg nie zwiększało skuteczności, ale prowadziło do większej liczby wystąpień działań niepożądanych (ból głowy, zawroty głowy, rumień, niestrawność, uczucie zatkania nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe działania wspierające. Przyspieszenie klirensu sildenafilu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak wydalania sildenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa syldenafilu opiera się na danych uzyskanych od 9570 pacjentów w trakcie 74 podwójnych, ślepych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, wzdęcia, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, uczucie gorąca, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zaciemnienie wzroku. Informacje dotyczące efektów ubocznych w ramach obserwacji po wprowadzeniu na rynek zostały zebrane w okresie dłuższym niż 10 lat.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo, wymienione są poniżej według systemów narządów według słownika standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA, z częstotliwością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000). W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne są wymienione według malejącej ważności.

Zakażenia i inwazje: rzadko – rinit.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy; rzadko – senność, hipestezja; bardzo rzadko – udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki, nawroty drgawek, omdlenia.

Zaburzenia narządu wzroku: często – zaburzenia postrzegania barw, zaburzenia wzroku, zaciemnienie wzroku; rzadko – zaburzenia łzawienia, ból oczu, fotofobia, fotopsje, przekrwienie oczu, jasność wzroku, zapalenie spojówek; bardzo rzadko – niezatorowa przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, zamknięcie naczyń siatkówki, krwawienie siatkówkowe, retinopatia związaną z twardziną zastawową, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, mydriaza, pojawianie się świecących kół wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, przekrwienie spojówek, podrażnienie oczu, nietypowe uczucia w oku, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego: rzadko – zawroty głowy, szumy w uszach; bardzo rzadko – głuchota.

Zaburzenia układu naczyniowego: często – zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca; rzadko – nadciśnienie, hipotensja.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – zatkany nos; rzadko – krwawienie z nosa, zatkanie zatok przynosowych; bardzo rzadko – uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – nudności, wzdęcia; rzadko – choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach; bardzo rzadko – hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko – wysypka; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – mialgia, ból kończyn.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – hematuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – krwawienie z penisa, stwardnienie, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: rzadko – ból w klatce piersiowej, zwiększone zmęczenie, uczucie gorąca; bardzo rzadko – podrażnienie.

Badania: rzadko – zwiększone tętno.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów w trakcie kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek ze stosowaniem leku. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne i zgłoszenia były zbyt nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Zaburzenia ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotowrażliwości, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperwentylacja, obwodowe obrzęki, hiperurykemia, hipoglikemia, hiperwolemia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: zapalenie stawów, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgnistej, ból kości, miastenia, zapalenie błony surowiczej stawu.

Zaburzenia układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka, opryszczka, świąd, zwiększona potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Specyficzne uczucia: nagłe zmniejszenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, powiększenie gruczołów piersiowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ o takich reakcjach zgłaszano dobrowolnie, a zgłoszenia pochodzą z populacji nieznanej liczby, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich poważność, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe: zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwawienie podpajęczynówkowe i wewnątrzmozgowe oraz krwawienie płucne, które były powiązane czasowo ze stosowaniem syldenafilu. U większości pacjentów, choć nie u wszystkich, występowały czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk pojawiło się podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zażyciu syldenafilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu kilku godzin lub dni po zażyciu syldenafilu i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem leku, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: kryz wazookluzyjny. W małym, wcześnie zakończonym badaniu stosowania leku REVATIO (syldenafil) u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, przy stosowaniu syldenafilu częściej zgłaszano rozwój kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż przy stosowaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących syldenafil w celu leczenia dysfunkcji erektylnej jest nieznane.

Zaburzenia układu nerwowego: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne uczucia

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionkowego: po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego zmniejszenia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem syldenafilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły odgrywać rolę w rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem syldenafilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia narządu wzroku: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oku, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienie, odwarstwienie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, która jest przyczyną zmniejszenia ostrości wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu. U wielu pacjentów, choć nie u wszystkich, występowały anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wydrążenia do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych wszystkich czynników czy innymi czynnikami.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 lub po 4 tabletki w blisterze, po 1 blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego))

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 93000, obwód ługański, miasto Rubiżne, ul. Lenina 33

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Miejsce wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.