Tasigna

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TAСИГНА (TASIGNA®)

Skład:

substancja czynna: 1 kapsułka zawiera 165,45 mg chlorowodorku nilotynibu monohydratu, co odpowiada 150 mg bezwodnej zasady nilotynibu; lub 220,6 mg chlorowodorku nilotynibu monohydratu, co odpowiada 200 mg bezwodnej zasady nilotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, krospowidon, poloksymer 188, krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu, żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), żelazo żółte (E 172), dla kapsułek 150 mg – żelazo czerwone (E 172), żelazo czarne (E 172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 150 mg – nieprzezroczyste czerwone kapsułki z czarnym napisem osiowym „NVR” i „BCR”, zawierające proszek od białego do żółtawego;

kapsułki 200 mg – nieprzezroczyste jasnożółte kapsułki z czerwonym napisem osiowym „NVR” i „TKI”, zawierające proszek od białego do żółtawego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL.

Kod ATX L01E A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Nilotynib – silny i selektywny inhibitor aktywności tyrozynokinazy Abl onkobiałka Bcr-Abl, działający na linie komórkowe oraz na pierwotne komórki białaczkowe dodatnie pod względem chromosomu filadelfijskiego. Lek silnie wiąże się w miejscu wiązania ATP, tworząc w ten sposób silny inhibitor Bcr-Abl typu dzikiego, zachowując aktywność wobec 32 z 33 form mutantów Bcr-Abl opornych na imatynib. Dzięki tej aktywności biochemicznej nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczkowych dodatnich pod względem chromosomu filadelfijskiego uzyskanych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). W modelu CML u myszy po doustnym podaniu wyłącznie nilotynibu obserwowano zmniejszenie masy guza oraz wydłużenie długości życia.

Efekty farmakodynamiczne

Nilotynib ma niewielki lub wcale nie ma wpływu na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym kinazę serynową (Src), z wyjątkiem czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), receptora kinazy tyrozynowej (Kit CSF-1R, DDR) oraz kinaz receptora ephryny, które są hamowane przez lek w stężeniach osiąganych po doustnej aplikacji w dawkach terapeutycznych zalecanych w leczeniu CML (patrz tabela poniżej).

Profil kinazowy nilotynibu (fosforylacja IC50 w nM)

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu nilotynibu stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 3 godzin; wchłanianie wynosi około 30%. W przypadku podania nilotynibu wraz z posiłkiem Cmax oraz pole pod krzywą stężenia nilotynibu w surowicy krwi w funkcji czasu (AUC) w porównaniu z podaniem na czczo zwiększają się odpowiednio o 112% i 82%. Po podaniu nilotynibu 30 minut lub 2 godziny po posiłku biodostępność nilotynibu zwiększa się odpowiednio o 29% i 15%. Wchłanianie nilotynibu (biodostępność względna) może być obniżone o około 48% i 22% u pacjentów, którzy przeszli odpowiednio całkowitą gastrektomię lub częściową resekcję żołądka.

Rozkład

Stosunek stężenia nilotynibu we krwi do osocza wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza krwi, na podstawie danych uzyskanych w eksperymentach in vitro, wynosi około 98%.

Biotransformacja

Główne drogi metabolizmu to utlenianie i hydroksylacja. Głównym składnikiem krążącym w surowicy krwi jest nilotynib. Żaden z metabolitów nie odgrywa istotnej roli w aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a częściowo – możliwe – przez CYP2C8.

Wydalanie

Po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom nilotynibu znaczonego izotopem radioaktywnym, więcej niż 90% dawki wydalone zostało w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w formie nierzeczynnej stanowił 69% dawki.

Okres półtrwania wydalania obliczany dla farmakokinetyki wielokrotnej dawki przy codziennym podawaniu wynosił około 17 godzin. Stopień zmienności farmakokinetyki nilotynibu u różnych pacjentów waha się od umiarkowanego do wysokiego.

Linowość/nielinowość

Ekspozycja na nilotynib w stanie stacjonarnym jest zależna od dawki, przy czym przy dawkowaniu przekraczającym 400 mg raz na dobę obserwuje się wzrost ekspozycji systemowej mniejszy niż proporcjonalny. Dobowa ekspozycja surowicy na nilotynib po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym była o 35% wyższa niż po podaniu 800 mg raz na dobę. Ekspozycja systemowa (AUC) nilotynibu w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę była o około 13,4% wyższa niż przy podawaniu 300 mg dwa razy na dobę. Średnie stężenia rezydualne i maksymalne nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% wyższe po podawaniu 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem 300 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ekspozycji na nilotynib po zwiększeniu dawki z 400 mg dwa razy na dobę do 600 mg dwa razy na dobę.

Stan stacjonarny osiągany był głównie w 8. dniu. Wzrost ekspozycji osoczowej na nilotynib między pierwszą dawką a stanem stacjonarnym wynosił około 2-krotny przy podawaniu raz na dobę oraz 3,8-krotny przy podawaniu leku dwa razy na dobę.

Badania biodostępności/bioekwiwalencji

Wykazano, że pojedyncza dawka 400 mg nilotynibu, 2 kapsułki po 200 mg, przy czym zawartość każdej kapsułki została wysypana do jednej łyżki deserowej musu jabłkowego, była bioekwiwalentna pojedynczej dawce dwóch zamkniętych kapsułek po 200 mg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) w przebiegu fazy przewlekłej u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim.

Leczenie fazy przewlekłej i fazy akceleracyjnej (FA) przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim, u których występuje oporność lub nietolerancja wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nilotynib lub inne składniki leku.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Lek Tasigna można stosować klinicznie w połączeniu z czynnikami wzrostu hematopoetycznego, takimi jak erytropoetyna lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). W razie klinicznej potrzeby można go stosować razem z hydroksymocznikiem lub anagrelidem.

Nilotynib jest głównie metabolizowany w wątrobie, a głównym enzymem odpowiedzialnym za jego oksydacyjny metabolizm jest CYP3A4. Nilotynib jest substratem białka transportującego P-glikoproteinę (Pgp), które odpowiada za efliuks wielu leków. Dlatego leki hamujące CYP3A4 i/lub Pgp mogą wpływać na wchłanianie oraz późniejsze wydalanie systemowe nilotynibu.

Leki mogące zwiększać stężenie nilotynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substratem i modyfikatorem Pgp i CYP3A4) powodowało słabe działanie hamujące na CYP3A4 i/lub Pgp. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków AUC imatynibu zwiększało się o 18–39%, a AUC nilotynibu – o 18–40%.

Biodostępność nilotynibu u zdrowych ochotników wzrastała trzykrotnie przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu. Dlatego należy unikać współlekowania silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klaritromycyną i telitromycyną, ale nie ograniczając się tylko do nich). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia wspomagającego o minimalnym lub braku hamującym wpływie na CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie nilotynibu w osoczu

Ryfampycyna, silny induktor CYP3A4, zwiększała Cmax nilotynibu o 64% i skracała jego AUC o 80%. Ryfampycynę i nilotynibu nie należy stosować jednocześnie.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampycyny, karbamazepiny, fenobarbitalu i dziurawca) może zmniejszyć ekspozycję na nilotynib. Gdy pacjentom wskazane są induktory CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków o mniejszym potencjale indukcyjnym.

Nilotynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH, z niższą rozpuszczalnością przy wyższym pH. U zdrowych ochotników po 5-dniowym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu dziennie pH żołądka było znacząco podwyższone, ale wchłanianie nilotynibu zmniejszyło się jedynie umiarkowanie (zmniejszenie Cmax o 27% i AUC0-∞ o 34%). W razie potrzeby lek Tasigna można stosować jednocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej.

W badaniach u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu, gdy dawkę 400 mg nilotynibu podawano jednorazowo 10 godzin po lub 2 godziny przed podaniem famotydyny. Dlatego gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie blokera H2, można go przyjmować około 10 godzin przed podaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

W podobnych badaniach jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych (hydroksyd glinu/hydroksyd magnezu/symetykon) 2 godziny przed lub po dawce 400 mg nilotynibu nie powodowało istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu. Dlatego gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych, można je przyjmować około 2 godziny przed podaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

Leki, na stężenie których w organizmie może wpływać nilotynib

Nilotynib został zidentyfikowany in vitro jako konkurencyjny inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z najniższą wartością Ki dla CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

W badaniu interakcji leków z udziałem zdrowych ochotników, jednorazowe podanie 25 mg warfaryny, wrażliwego substratu CYP2C9, oraz 800 mg nilotynibu nie spowodowało żadnych zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny mierzonych jako czas protrombinowy (PT) i międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Dane w stanie równowagi są niedostępne. Wyniki tego badania wskazują, że klinicznie istotna interakcja lekowa między nilotynibem a warfaryną jest mało prawdopodobna przy dawkach warfaryny do 25 mg. Ze względu na brak danych w stanie równowagi zaleca się monitorowanie parametrów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie).

U pacjentów z CML nilotynib stosowany w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 12 dni zwiększał ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A4) podawany doustnie, odpowiednio 2,6-krotnie i 2-krotnie. Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W rezultacie ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może wzrosnąć przy współlekowaniu z nilotynibem. Przy jednoczesnym stosowaniu z nilotynibem leków będących substratami CYP3A4 i mających niski indeks terapeutyczny (np. alfentanil, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, tachrolimus) może być konieczna odpowiednia kontrola i dostosowanie dawki.

Połączenie nilotynibu ze statynami, które są głównie eliminowane poprzez CYP3A4, może zwiększyć potencjał miopatii wywołanej przez statyny, w tym rabdomiolizę.

Leki przeciwarytmiczne i inne leki mogące wydłużać odcinek QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu, dysopyramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu), a także innych leków zdolnych do wydłużania odcinka QT (w tym chlorochiny, halofantryny, klaritromycyny, haloperydolu, metadonu i moxifloksacyny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z pożywieniem

Stosowanie razem z posiłkiem zwiększa wchłanianie i biodostępność nilotynibu, co prowadzi do wyższego stężenia w osoczu.

Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego i innych produktów znanych z hamowania CYP3A4.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Mielosupresja

Leczenie z zastosowaniem nilotynibu często wiąże się z występowaniem trombocytopenii, neutropenii i anemii (stopień 3 i 4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności Narodowego Instytutu Raków [NCI CTC]). Częstość występowania tych przypadków jest wyższa u pacjentów z CML z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, w szczególności u pacjentów z CML-FZA. Morfologia krwi powinna być wykonywana co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące i następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. W większości przypadków mielosupresja jest odwracalna i kontrolowana poprzez tymczasowe przerwanie stosowania nilotynibu lub zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Wydłużenie interwału QT

Dane wskazują, że nilotynib może wydłużać fazę repolaryzacji komor serca (interwał QT w EKG) zależnie od stężenia.

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, zmiana średniego wartości czasowej interwału QTcF w stanie stacjonarnym w grupie otrzymującej nilotynib (300 mg dwa razy dziennie) wyniosła 6 ms. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano wartości bezwzględnej QTcF przekraczającej 480 ms. Nie obserwowano zjawisk dwukierunkowej tachyarytmii komorowej.

W badaniu fazy II u pacjentów z CML z opornością na imatynib lub jego nietolerancją w fazie przewlekłej i fazie akceleracji, przy stosowaniu nilotynibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie, zmiana średniego wartości czasowej interwału QTcF w stanie równowagi wyniosła odpowiednio 5 i 8 ms. Wartości QTcF przekraczające 500 ms zaobserwowano u 4 pacjentów (< 1 % pacjentów). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano epizodów dwukierunkowej tachyarytmii komorowej.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u chorych, średnia zmiana wartości czasowej QTcF, po wyłączeniu placebo, wyniosła 7 ms (CI ± 4 ms). U żadnego uczestnika długość QTcF nie przekroczyła 450 ms. Ponadto, w trakcie badania nie zaobserwowano przypadków klinicznie istotnej arytmii. W szczególności nie obserwowano epizodów dwukierunkowej tachyarytmii komorowej (przejściowej lub trwałe).

Możliwe jest istotne wydłużenie interwału QT w przypadkach, gdy nilotynib jest stosowany nieprawidłowo – wraz z posiłkiem i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub lekami znanymi z wydłużania QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obecność hipokaliemii i hipomagnezjemii może dodatkowo nasilać ten efekt. Wydłużenie interwału QT może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Preparat Tasigna należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym QT lub z wysokim ryzykiem wystąpienia wydłużenia QT, a mianowicie:

• pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia QT;
• pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią;
• osób przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie QT.

Zaleca się dokładne monitorowanie wpływu na interwał QTc oraz wykonanie podstawowego EKG przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tasigna i następnie według wskazań klinicznych. Hipokaliemia lub hipomagnezemia wymagają korekcji przed przepisaniem nilotynibu i okresowego monitorowania w trakcie leczenia.

Śmiertelność nagła

W trakcie badań klinicznych zgłaszano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1 %) nagłej śmierci pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji z opornością na imatynib lub jego nietolerancją, którzy stosowali preparat Tasigna i mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca. Często obserwowano współistniejące choroby, w tym nowotwory złośliwe, wymagające jednoczesnego leczenia farmakologicznego. Zaburzenia repolaryzacji komor mogły również być czynnikami sprzyjającymi. Nie było doniesień o przypadkach nagłej śmierci w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej.

Zatrzymanie płynu i obrzęki

Ciężkie formy zatrzymania płynu, takie jak wylew opłucnowy, obrzęk płuc i wylew osierdziowy, obserwowano rzadko (od 0,1 do 1 %) w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML. Podobne zjawiska obserwowano w okresie pogwarancyjnym. Należy dokładnie badać nieoczekiwany szybki wzrost masy ciała. W przypadku wystąpienia objawów istotnego zatrzymania płynu w trakcie leczenia nilotynibem należy ocenić przyczynę tego zjawiska i przepisać pacjentowi odpowiednią terapię (patrz zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”).

Zjawiska sercowo-naczyniowe

Zjawiska sercowo-naczyniowe zostały zarejestrowane w randomizowanym badaniu fazy III z zastosowaniem nilotynibu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML oraz obserwowano je w zgłoszeniach pogwarancyjnych. Przy średnim czasie terapii 60,5 miesiąca, przypadki zjawisk sercowo-naczyniowych stopnia 3/4 obejmowały choroby okluzyjne tętnic obwodowych (1,4 % i 1,1 % przy stosowaniu 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio), chorobę wieńcową (2,2 % i 6,1 % przy stosowaniu 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio) oraz zjawiska naczyniowe niedokrwienne (1,1 % i 2,2 % przy stosowaniu 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio). W przypadku wystąpienia ostrych objawów lub symptomów zjawisk sercowo-naczyniowych pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów powinien być oceniany, a także powinno się prowadzić obserwację i kontrolę czynników ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie terapii nilotynibem zgodnie ze standardami leczenia. Należy przepisać odpowiednią terapię w celu eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz zalecenia dotyczące usuwania toksyczności niehematologicznej w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”).

Reaktywacja wirusa B

Reaktywacja wirusa B u pacjentów będących przewoźnikami tego wirusa miała miejsce po tym, jak ci pacjenci otrzymali inhibitory BCR-ABL-tyrozynokinazy. W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminacyjnym, co prowadziło do przeszczepienia wątroby lub skutków śmiertelnych. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności infekcji HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na wirusa B (w tym pacjentów z chorobą w aktywnej fazie) oraz pacjentów, u których stwierdzono obecność infekcji HBV, należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu wirusa B. Należy dokładnie monitorować nosicieli wirusa B, którzy wymagają leczenia nilotynibem, pod kątem obecności objawów aktywnej infekcji wirusem B w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Specjalne monitorowanie pacjentów z przewlekłą Ph+ CML, którzy osiągnęli długotrwałą głęboką odpowiedź molekularną

Kryteria do przerwania leczenia

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów, którzy wykazują ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów powinny występować typowe transkrypty BCR-ABL, umożliwiające ilościowe oznaczenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej oraz analizę możliwej utraty remisji molekularnej po przerwaniu stosowania nilotynibu.

Monitorowanie pacjentów, którzy przerwali leczenie

Częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów kwalifikujących się do przerwania leczenia powinno odbywać się z wykorzystaniem ilościowego testu diagnostycznego, walidowanego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej, o czułości co najmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Należy oceniać poziomy transkryptów BCR-ABL przed i po przerwaniu leczenia (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Utrata dużej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) u chorych na CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię pierwszej lub drugiej linii, lub potwierdzona utrata MR4 (na podstawie dwóch kolejnych pomiarów z odstępem co najmniej 4 tygodnie, wskazujących na utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) u chorych na CML, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię drugiej linii, stanowi podstawę do wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia możliwy jest molekularny nawrót, dlatego długoterminowe wyniki są obecnie niedostępne. Dlatego bardzo ważne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL oraz ogólnego morfologii krwi z liczbą elementów morfotycznych w celu wykrycia możliwej utraty remisji (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). U pacjentów, którzy nie osiągają MMR po trzech miesiącach ponownego leczenia, należy wykonać test na mutację domeny kinazy BCR-ABL.

Badania laboratoryjne i monitorowanie

Profil lipidowy krwi

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 1,1 % pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie poziomu cholesterolu stopnia 3–4; jednak w grupie pacjentów otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie nie zaobserwowano podwyższenia poziomu cholesterolu stopnia 3–4. Zaleca się oznaczenie profilu lipidowego przed rozpoczęciem terapii nilotynibem i monitorowanie po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku przy długotrwałym leczeniu. W razie potrzeby leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (lekami obniżającymi poziom lipidów) przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z cechami interakcji tych środków, ponieważ niektóre inhibitory HMG-CoA-reduktazy metabolizują się tym samym szlakiem, co CYP3A4.

Poziom glukozy we krwi

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 6,9 % pacjentów otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie oraz w grupie pacjentów (7,2 %), którzy otrzymywali 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie, stwierdzono podwyższenie poziomu glukozy stopnia 3–4. Zaleca się ocenę poziomu glukozy przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, w trakcie leczenia oraz według odpowiednich wskazań klinicznych. W razie potrzeby leczenia należy stosować standardowe schematy.

Interakcje z lekami

Należy unikać przepisywania nilotynibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i lekami, które mogą wydłużać interwał QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne (w tym ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, rytonawir, ale nie tylko). Jeśli konieczne jest leczenie jednym z tych środków, zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie terapii nilotynibem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli tymczasowe przerwanie stosowania nilotynibu jest niemożliwe, wskazane jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta w celu wykrycia wydłużenia interwału QT (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Sposób dawkowania i stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepinem, fenylobarbitalą i ziołem św. Jana), prawdopodobnie prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ekspozycji na nilotynib. W związku z tym, dla jednoczesnego stosowania pacjentom, którzy przyjmują preparat Tasigna, należy dobierać alternatywne środki terapeutyczne o mniejszym potencjale indukowania CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ pokarmu

Pokarm zwiększa biodostępność nilotynibu. Preparatu Tasigna nie można przyjmować wraz z posiłkiem.

Preparat należy przyjmować 2 godziny po posiłku. Nie należy przyjmować posiłku co najmniej przez godzinę po przyjęciu dawki. Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego i innych produktów spożywczych o znanej zdolności hamowania CYP3A4 w dowolnym czasie.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą wysypać zawartość kapsułki do jednej łyżki deserowej musu jabłkowego i natychmiast przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłkowego ani innego produktu.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Stosowanie pojedynczej dawki nilotynibu 200 mg prowadziło do wzrostu AUC odpowiednio o 35 %, 35 % i 19 % u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów z normalną funkcją wątroby. Prognozowana w stanie stacjonarnym Cmax nilotynibu wykazała wzrost odpowiednio o 29 %, 18 % i 22 %. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy przekraczającym więcej niż 2,5 razy (lub więcej niż 5 razy w przypadku choroby) górny limit normy i/lub z poziomem bilirubiny całkowitej przekraczającym więcej niż 1,5 razy górny limit normy. Metabolizm nilotynibu odbywa się głównie w wątrobie, w związku z tym pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby mogą mieć zwiększoną ekspozycję na nilotynib. Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Lipaza surowicy

Obserwowano podwyższenie poziomu lipazy surowicy. Zaleca się ostrożne stosowanie preparatu u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Jeśli podwyższenie poziomu lipazy towarzyszy objawom brzusznym, należy przerwać stosowanie preparatu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.

Całkowita gastrektomia

Biodostępność nilotynibu może być obniżona u pacjentów, którzy przeszli całkowitą gastrektomię. Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Zespół lizy nowotworu

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy nowotworu (TLS) zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia i leczenie wysokiego poziomu kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Laktoza

Ponieważ kapsułki zawierają laktozę, Tasigna nie jest zalecany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężki deficyt laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania preparatu Tasigna u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Nie należy stosować preparatu Tasigna w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby. Jeśli preparat stosuje się w czasie ciąży, należy poinformować pacjentkę o możliwym ryzyku dla płodu.

Jeśli kobieta otrzymująca nilotynib planuje zajść w ciążę, kwestię przerwania leczenia można rozważyć na podstawie kryteriów akceptowalności do przerwania leczenia opisanych w sekcjach „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”. Dane dotyczące ciąży u pacjentek, które próbują osiągnąć remisję bez leczenia (TFR), są ograniczone. Jeśli planowana jest ciąża w trakcie TFR, pacjentka powinna zostać poinformowana o możliwej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie stosowania nilotynibu i przez dwa tygodnie po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy nilotynib wydzielany jest do mleka matki. Badania na zwierzętach wskazują, że preparat wydzielany jest do mleka. Ponieważ ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia preparatem Tasigna i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Niepłodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na niepłodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparat Tasigna nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak pacjentom, którzy odczuwają zawroty głowy, zmęczenie, pogorszenie wzroku lub inne działania niepożądane, które mogą potencjalnie wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zaleca się powstrzymać się od tych czynności na czas, gdy takie zjawiska trwają (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z CML.

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści z terapii lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy przyjmować dawki uzupełniającej, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniem.

Dawkowanie dla dorosłych pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Filadelfia

Zalecana dawka wynosi:

• 300 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej.
• 400 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie przyśpieszonej, którzy wykazują oporność lub nietolerancję na poprzednie terapie.

Pacjenci w fazie przewlekłej CML z dodatnim chromosomem Filadelfia, którzy otrzymywali nilotynib jako leczenie pierwszej linii i osiągnęli trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5)

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z przewlekłym CML z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+), którzy otrzymywali leczenie nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata i którzy mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz morfologii krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą walidowanego ilościowego testu diagnostycznego, przeznaczonego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), o czułości co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci, którzy podczas fazy bez leczenia utracili MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ale nie utracili MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co 2 tygodnie aż do powrotu poziomów BCR-ABL do zakresu od MR4 do MR4.5. Pacjenci, u których poziomy BCR-ABL wahają się w zakresie od MMR do MR4 przez co najmniej 4 kolejne badania, mogą powrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.

Pacjenci, którzy utracili MMR, powinni ponownie rozpocząć leczenie w ciągu 4 tygodni od chwili stwierdzenia utraty remisji. Stosowanie nilotynibu powinno zostać wznowione w dawce 300 mg dwa razy dziennie lub w zmniejszonej dawce 400 mg jeden raz dziennie, jeśli przed przerwaniem terapii pacjent otrzymywał lek w dawce zmniejszonej. Pacjenci, którzy ponownie rozpoczęli leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego osiągnięcia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci w fazie przewlekłej CML z dodatnim chromosomem Filadelfia, którzy osiągnęli trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5) podczas terapii nilotynibem po wcześniejszej terapii imatinibem

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z przewlekłym CML z dodatnim chromosomem Filadelfia (Ph+), którzy otrzymywali leczenie nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata i którzy mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz morfologii krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą walidowanego ilościowego testu diagnostycznego, przeznaczonego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), o czułości co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) podczas fazy bez leczenia (dwa kolejne pomiary z odstępem co najmniej 4 tygodnie wykazały utratę MR4) lub z utratą głównej odpowiedzi molekularnej (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) powinni wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od chwili stwierdzenia utraty remisji. Należy wznowić leczenie nilotynibem w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy dziennie. Pacjenci, którzy wznowili leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego osiągnięcia głównej odpowiedzi molekularnej lub poziomu MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Korekta lub modyfikacja dawki

Może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania stosowania nilotynibu i/lub zmniejszenia dawki leku w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (neutropenia i trombocytopenia) niezwiązanej bezpośrednio z samą białaczką.

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii

1ANC – bezwzględna liczba neutrofili.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności pozahematologicznej należy przerwać leczenie. Należy przeprowadzić badanie pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. Jeśli poprzednia dawka wynosiła 300 mg dwa razy dziennie u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy dziennie u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wobec imatinibu, po normalizacji stanu możliwe jest wznowienie leczenia w dawce 400 mg raz dziennie. Jeśli poprzednia dawka wynosiła 400 mg raz dziennie, należy przerwać leczenie. Jeśli z punktu widzenia klinicznego jest to uzasadnione, można ponownie spróbować zwiększyć dawkę do 300 mg (nowo zdiagnozowana Ph+ CML-FP) lub do 400 mg (Ph+ CML-FP lub CML-FA z opornością na imatinib lub nietolerancją leczenia) dwa razy dziennie.

Podwyższone stężenie lipazy w surowicy. W przypadku wzrostu stężenia lipazy do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie lipazy w surowicy należy kontrolować co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»).

Podwyższone stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych. W przypadku wzrostu stężenia bilirubiny lub transaminaz wątrobowych do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych należy kontrolować co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek około 12% uczestników badań klinicznych fazy III przeprowadzanych u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej oraz około 30% uczestników badań klinicznych fazy II przeprowadzanych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej i przyspieszonej z opornością na imatinib lub jego nietolerancją wynosił 65 lat lub więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Nie przeprowadzano badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy przekraczającym 1,5 razy górną granicę normy.

Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie ma podstaw do oczekiwania zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Wpływ zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Uważa się, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, jednak leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Choroby serca

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy ostrożnie stosować lek u pacjentów z poważnymi chorobami serca (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»).

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia cholesterolu w surowicy podczas leczenia nilotynibem (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»). Profil lipidowy należy określić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem oraz ocenić po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i co najmniej raz w roku w trakcie długotrwałej terapii.

Podczas terapii nilotynibem odnotowano podwyższenie stężenia glukozy we krwi (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»). Poziom glukozy we krwi należy ocenić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem i kontrolować w trakcie leczenia.

Sposób stosowania

Lek Tasigna należy stosować dwa razy dziennie w odstępach około 12 godzin; nie należy przyjmować leku podczas posiłku. Kapсуłki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno jeść co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku i co najmniej przez 1 godzinę po jego przyjęciu.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułki, zawartość jednej kapsułki można wysypać na łyżkę musu jabłkowego i od razu przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłkowego ani żadnego innego produktu (patrz działy «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem» oraz «Właściwości farmakokinetyczne»).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Zgłoszono pojedyncze przypadki celowego przedawkowania nilotynibu, gdy nieokreśloną liczbę kapsułek nilotynibu przyjmowano w połączeniu z alkoholem i innymi lekami. Reakcje obserwowane w tych przypadkach obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie zgłaszano zmian w zapisie EKG ani objawów hepatotoksyczności. Reakcje obserwowane po przedawkowaniu były odwracalne.

W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych 3422 pacjentów otrzymujących lek Tasigna w ramach 13 badań klinicznych w zarejestrowanych wskazaniach: dorośli pacjenci z fuzją chromosomu Filadelfia z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) (5 badań klinicznych z udziałem 2414 pacjentów), dorośli pacjenci z fuzją chromosomu Filadelfia z CML w fazie przewlekłej i zaostrzeniowej z opornością na wcześniejszą terapię lub nietolerancją leczenia, w tym terapii imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (częstość występowania ≥ 15 %) zgodnie z połączonymi danymi bezpieczeństwa były: wysypka (26,4 %), infekcje górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie gardła, zapalenie nosogardła, katar (24,8 %), ból głowy (21,9 %), hiperbilirubinemia, w tym podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (18,6 %), ból stawów (15,8 %), uczucie zmęczenia (15,4 %), nudności (16,8 %), świąd (16,7 %) oraz trombocytopenia (16,4 %).

Lista niepożądanych reakcji w formie tabeli

Niepożądane reakcje zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracyjnym stosowania (patrz poniższa tabela „Niepożądane reakcje na lek”) podano według klas narządów i układów zgodnie z klasyfikacją Medycznego Słownika Regulacyjnej Działalności (MedDRA) oraz według częstości. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane reakcje na lek

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Śmiertelność nagła

W trakcie badań klinicznych z użyciem nilotynibu odnotowano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1%) nagłej śmierci u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub CML w fazie przyspieszonej, opornych lub nietolerujących imatynibu, którzy mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca.

Reaktywacja wirusa hepatytu B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa hepatytu B u pacjentów przyjmujących inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub do zapalenia wątroby o przebiegu fularnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub kończącego się śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

4 kapsułki w blisterze, 7 blisterów w pudełku z tektury opakowaniowej (dla kapsułek 150 mg).

14 kapsułek w blisterze, 2 blistry w pudełku z tektury opakowaniowej. Opakowanie kalendarzowe. 4 kapsułki w blisterze, 7 blisterów w pudełku z tektury opakowaniowej (dla kapsułek 200 mg).

Kategoria receptury. Na receptę.

Producenci.

1. Novartis Pharma Stein AG, Szwajcaria /Novartis Pharma Stein AG.
2. Lek Pharmaceuticals d.d., jednostka produkcyjna Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava.

Miejsce położenia producentów oraz adresy siedzib ich działalności.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Słowenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.