Talliton®

INSTRUKCJA stosowania leku Talliton®

Skład:

substancja czynna: karwedylol;

1 tabletka zawiera 6,25 mg lub 12,5 mg lub 25 mg karwedylolu;

substancje pomocnicze:

tabletki 6,25 mg: żółć chinolowa (E 104), stearyna magnezu, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sacharoza, krosppowidon, monohydrat laktozy;

tabletki 12,5 mg: żółty FCF (E 110), stearyna magnezu, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sacharoza, krosppowidon, monohydrat laktozy;

tabletki 25 mg: stearyna magnezu, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sacharoza, krosppowidon, monohydrat laktozy.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

<tabletki 6,25 mg: bladoróżowe, płaskie, owalne tabletki z ryflowaniem, z kreseczką z jednej strony oraz grawerowanym stylizowanym znakiem i numerem „E 341” z drugiej strony, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

<tabletki 12,5 mg: bladoróżowe (możliwe przebarwienia ciemniejszego koloru), płaskie, okrągłe tabletki z ryflowaniem, z kreseczką z jednej strony oraz grawerowanym stylizowanym znakiem i numerem „E342” z drugiej strony, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

<tabletki 25 mg: białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe tabletki z ryflowaniem, z kreseczką z jednej strony oraz grawerowanym stylizowanym znakiem i numerem „E 343” z drugiej strony, bez zapachu lub prawie bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki blokujące jednocześnie receptory α- i β-adrenergiczne.

Kod ATC C07A G02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Karwedylol, mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylol), jest lekiem o wielokierunkowym działaniu, blokującym receptory adrenergiczne α i β. Blokada receptorów β-adrenergicznych jest związana z enancjomerem S i nie wykazuje selektywności wobec receptorów β-1 i β-2, natomiast oba enancjomery wykazują jednakową aktywność blokującą receptory α-1-adrenergiczne. W wyższych stężeniach karwedylol słabo lub umiarkowanie blokuje również kanały wapniowe. Nie wykazuje on własnej aktywności sympatymimetycznej i (podobnie jak propranolol) posiada właściwości stabilizujące błony.

Efekty farmakodynamiczne

Karwedylol zmniejsza opór naczyń obwodowych poprzez selektywną blokadę receptorów α1-adrenergicznych. Obniża ciśnienie tętnicze wywołane przez fenylefrynę, agonistę receptorów α-1-adrenergicznych, ale nie wpływa na ciśnienie wywołane przez angiotensynę II.

Blokada kanałów wapniowych przez karwedylol może poprawiać przepływ krwi w określonych obszarach układu naczyniowego, takich jak przepływ krwi w skórze. Dzięki swojemu działaniu blokującemu receptory β karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), zmniejszając wydzielanie reniny i rzadko powodując zatrzymanie płynów.

Karwedylol wykazuje działanie organoprotekcyjne, które najprawdopodobniej częściowo wynika z dodatkowych właściwości poza blokadą receptorów adrenergicznych. Wykazuje silne właściwości przeciwutleniające, wspólne dla obu enancjomerów, i działa jako pochłaniacz reaktywnych form tlenu. Badania kliniczne wykazały zmniejszenie stresu oksydacyjnego, mierzonego za pomocą różnych markerów, podczas długotrwałego leczenia karwedylolem. Ponadto karwedylol wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.

Karwedylol nie wpływa na profil lipidowy. Nie zmienia stosunku lipoprotein o wysokiej i niskiej gęstości (HDL/LDL).

Skuteczność kliniczna

Hipertensja tętnicza

Karwedylol obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dzięki połączeniu blokady β z rozszerzaniem naczyń pośredniczonym przez α-1. Jego działanie przeciwciśnieniowe nie wiąże się ze wzrostem ogólnego oporu obwodowego, charakterystycznego dla leków o czysto blokującym działaniu β.

Częstotliwość skurczów serca nieco się zmniejsza podczas stosowania leku. Przepływ krwi przez nerki oraz funkcja nerek nie ulegają zmianie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Karwedylol nie wpływa na uderzeniowy wyrzut serca i zmniejsza ogólny obwodowy opór naczyniowy. Nie wpływa na ukrwienie poszczególnych narządów i dopływające do nich naczynia, w tym nerek, mięśni szkieletowych, przedramion, kończyn dolnych, skóry, mózgu czy tętnic szyjnych. Zmniejsza się częstotliwość występowania uczucia zimna w kończynach i wczesnego zmęczenia podczas wysiłku fizycznego, które często występują podczas leczenia lekami β-blokującymi bez efektu rozszerzającego naczynia.

Długotrwały wpływ karwedylolu na nadciśnienie tętnicze został potwierdzony w kilku badaniach klinicznych. Działanie przeciwciśnieniowe ma szybki początek, osiąga maksimum w ciągu 2–3 godzin i trwa przez 24 godziny. Po długotrwałym leczeniu maksymalny efekt można oczekiwać w ciągu 3–4 tygodni.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek

Kilka badań klinicznych wykazało, że karwedylol może być skutecznie stosowany w nadciśnieniu nerkowym, a także u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializie lub po przeszczepie nerki. Karwedylol stopniowo obniża ciśnienie tętnicze zarówno w dniach dializy, jak i w dniach bez dializy, a jego skuteczność przeciwciśnieniowa jest podobna do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Na podstawie wyników badań porównawczych stwierdzono, że u pacjentów poddawanych hemodializie karwedylol jest skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż inhibitory kanałów wapniowych.

Choroba niedokrwienna serca

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca karwedylol wykazał właściwości przeciwniedokrwienne i przeciwkościowe, które ujawniają się podczas długotrwałego leczenia. Badania ostrych efektów hemodynamicznych wykazały, że karwedylol znacząco zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i nadmierną aktywność współczulnego układu nerwowego. Karwedylol zmniejszał również obciążenie wstępne komór (ciśnienie w tętnicy płucnej, ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych) i obciążenie następcze (ogólny obwodowy opór naczyniowy).

Przewlekła niewydolność serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca karwedylol znacząco zmniejszał śmiertelność i częstość hospitalizacji w badaniach klinicznych. Wykazano, że karwedylol jest skuteczny i dobrze tolerowany nawet przez pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca. Karwedylol zwiększał frakcję wyrzutową i łagodził objawy przewlekłej niewydolności serca o pochodzeniu ischemicznym i nieischemicznym. Działanie karwedylolu okazało się zależne od dawki. W innym badaniu stosowanie karwedylolu w ramach standardowej terapii istotnie bardziej zmniejszało śmiertelność w porównaniu z lekiem porównawczym – metoprololem.

Przewlekła niewydolność serca u pacjentów z niewydolnością nerek

Karwedylol zmniejsza zachorowalność i śmiertelność u pacjentów poddawanych dializie z rozszerzającą kardiomiopatią.

Ponadto metaanaliza połączonych danych indywidualnych 4217 pacjentów, w tym 2566 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z dwóch wielonarodowych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań randomizowanych wykazała, że u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia, skojarzoną z dysfunkcją lewej komory o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia, z niewydolnością serca lub bez niej, karwedylol zmniejsza ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny, zgonu sercowo-naczyniowego, zgonu z powodu niewydolności serca oraz ryzyko pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (GFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] < 45 ml/min/1,73 m²) nie stwierdzono istotnej różnicy w tych punktach końcowych między grupą karwedylolu a grupą placebo.

Dysfunkcja lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego

W podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach z udziałem 1959 pacjentów po zawale mięśnia sercowego z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 40% lub indeksem ruchomości ściany ≤ 1,3 (z objawami niewydolności serca lub bez nich) karwedylol nie wykazał istotnego statystycznie zmniejszenia jednego z głównych punktów końcowych – zgonu lub hospitalizacji z powodu objawów sercowo-naczyniowych (zmniejszenie o 8% w porównaniu z placebo, p = 0,297), ale istotnie zmniejszył całkowitą śmiertelność o 23% (p = 0,031), częstość przypadków zawału mięśnia sercowego (śmiertelnych i nieśmiertelnych) o 29% (p = 0,002), śmiertelność sercowo-naczyniową o 25% (p = 0,024) oraz częstość hospitalizacji z powodu nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego o 41% (p = 0,014). Zgodnie z dodatkową analizą karwedylol istotnie zmniejszył śmiertelność lub częstość hospitalizacji z powodu poważnych powikłań sercowo-naczyniowych o 17% (p = 0,019).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i nastolatków nie zostały ustalone ze względu na małą liczbę i ograniczony zakres badań. Dostępne badania koncentrowały się na leczeniu niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby u dorosłych pod względem charakterystyki i etiologii. Wyniki szeregu wcześniejszych i obserwacyjnych badań niewydolności serca, w tym niewydolności serca spowodowanej dystrofią mięśniową, wskazywały na możliwe pozytywne efekty karwedylolu, ale dowody skuteczności uzyskane w randomizowanych badaniach kontrolowanych są sprzeczne i nieprzekonujące.

Dane z tych badań bezpieczeństwa wskazują, że działania niepożądane były ogólnie podobne w grupie leczonej karwedylolem i w grupie kontrolnej. Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla dzieci i nastolatków, dostępne dane są niewystarczające do ustalenia profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci.

W związku z tym stosowanie karwedylolu u dzieci i nastolatków nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa oraz niemożność oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym karwedylol szybko wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godziny po podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 25%. Karwedylol jest substratem białka transportowego wypływu P-glikoproteiny, które odgrywa główną rolę w dostępności biologicznej niektórych leków.

U zdrowych ochotników po doustnym przyjęciu kapsułki 25 mg karwedylol szybko się wchłania, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 21 μg/l, osiągane po około 1,5 godziny (tmax). Farmakokinetyka karwedylolu jest liniowa (stężenie w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki). Po doustnym przyjęciu karwedylol ulega intensywnemu metabolizmowi przy pierwszym przejściu, a jego dostępność biologiczna wynosi około 25% u zdrowych ochotników płci męskiej. Karwedylol jest mieszaniną racemiczną, a enancjomer S, jak się wydaje, metabolizuje się szybciej niż enancjomer R, co zapewnia absolutną doustną dostępność biologiczną 15% w porównaniu do 31% dla enancjomeru R. Maksymalne stężenie R-karwedylolu w osoczu jest około dwa razy wyższe niż stężenie S-karwedylolu. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną ani maksymalne stężenie w osoczu, ale może wydłużyć czas osiągnięcia maksymalnego stężenia.

Badania in vitro wykazały, że karwedylol jest substratem białka transportowego wypływu P-glikoproteiny. Rola P-glikoproteiny w rozprzestrzenianiu karwedylolu została również potwierdzona in vivo u zdrowych ochotników.

Rozprzestrzenianie

Karwedylol jest związkem o wysokiej lipofilowości, jego wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Objętość rozprzestrzeniania waha się od 1,5 do 2 l/kg i zwiększa się u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Biortransformacja

U człowieka karwedylol metabolizuje się w wątrobie, tworząc kilka metabolitów, które są wydalane głównie z żółcią. Obieg enterohepaticzny karwedylolu obserwowano w badaniach na zwierzętach.

Demetylowanie i hydroksylowanie pierścienia fenolowego prowadzi do powstania trzech aktywnych metabolitów o działaniu β-blokującym. Według wyników badań przedklinicznych metabolit 4'-hydroksyfenol miał 13 razy silniejsze działanie β-blokujące niż karwedylol. Jednocześnie trzy aktywne metabolity okazały się słabszymi lekami rozszerzającymi naczynia niż karwedylol. Stężenia trzech aktywnych metabolitów wynosiły jedną dziesiątą stężenia karwedylolu. Dwa metabolity hydroksykarbazolowe są bardzo silnymi przeciwutleniaczami, których aktywność jest 30–80 razy silniejsza niż karwedylolu.

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. Wyniki badań in vitro sugerują, że różne izoenzymy cytochromu P450, w szczególności CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, a także CYP1A2, mogą uczestniczyć w procesach oksydacji i hydroksylacji.

Badania z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów wykazały, że R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6. S-enancjomer metabolizowany jest głównie przez CYP2D6 i CYP2C9.

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych u ludzi wykazały, że CYP2D6 odgrywa ważną rolę w metabolizmie R- i S-karwedylolu. W związku z tym stężenia R- i S-karwedylolu w osoczu są wyższe u osób o powolnym metabolizmie CYP2D6. Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R- i S-karwedylolu zostało potwierdzone w badaniu populacyjnym farmakokinetyki, podczas gdy inne badania nie potwierdziły tej obserwacji. Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne. Potwierdzają to obserwacje, że różnice w charakterystyce farmakokinetycznej spowodowane polimorfizmem CYP2D6 nie miały istotnego wpływu na odpowiedź farmakodynamiczną zdrowych ochotników i nie stwierdzono związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością działań niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca.

Eliminacja

Po jednorazowym doustnym przyjęciu 50 mg karwedylolu około 60% wydala się z żółcią i jest wydalane z kałem w postaci metabolitów w ciągu 11 dni. Po przyjęciu jednej dawki doustnej tylko około 16% wydala się z moczem w postaci karwedylolu lub jego metabolitów. Mniej niż 2% leku wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Po wewnątrzżylnej infuzji 12,5 mg u zdrowych ochotników klirens osoczowy karwedylolu wynosił około 600 ml/min, a okres półtrwania – około 2,5 godziny. Okres półtrwania u tych samych osób po przyjęciu kapsułki 50 mg wyniósł 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania z kapsułki. Po doustnym przyjęciu całkowity klirens S-karwedylolu jest około dwukrotnie wyższy niż klirens R-karwedylolu.

Związki farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wiązanie karwedylolu z receptorami adrenergicznymi badano metodą radioceptorową. Kinetyka enancjomerów była proporcjonalna do dawki. Stwierdzono liniową zależność między odpowiedzią terapeutyczną, mierzoną za pomocą ergometrycznej częstości skurczów serca, a zlogarytmizowaną dawką i stężeniem enancjomeru S, a także z wiązaniem się z receptorami β-1-adrenergicznymi. Jak w przypadku innych β-blokatorów, istnieje opóźnienie czasowe między osiągnięciem określonego stężenia leku w osoczu a efektem farmakodynamicznym: maksymalny wpływ na częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze występuje później niż osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu. Stwierdzono, że różnice metaboliczne charakterystyczne dla różnych genotypów CYP2D6 powodują istotne różnice farmakokinetyczne, ale nie wpływają na częstość skurczów serca, ciśnienie tętnicze ani działania niepożądane, co najprawdopodobniej wynika z kompensacji aktywnych metabolitów i ogólnej płaskiej krzywej zależności „stężenie – odpowiedź”. Ogólnie zależność „dawka – odpowiedź” oraz związki kinetyko-dynamiczne karwedylolu są determinowane złożonymi interakcjami między kinetyką i dynamiką enancjomerów, wiązaniem z białkami i udziałem aktywnych metabolitów, jak wspomniano powyżej w tej sekcji.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Naruszenie funkcji nerek

Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem przepływ krwi przez nerki nie był zaburzony, a szybkość filtracji kłębuszkowej pozostawała bez zmian.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek poziomy AUC w osoczu, okres półtrwania i wartości Cmax nie ulegały istotnym zmianom. U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie karwedylolu z moczem jest zmniejszone, ale zmiany parametrów farmakokinetycznych są niewielkie.

Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, prawdopodobnie z powodu bardzo wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza.

Niewydolność wątroby

Przy ciężkiej niewydolności wątroby dostępność biologiczna karwedylolu znacząco wzrasta (do 80%) ze względu na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia. Dlatego karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z marskością wątroby stwierdzono, że ekspozycja (AUC) na karwedylol zwiększa się 6,8-krotnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi.

Niewydolność serca

W badaniu z udziałem 24 japońskich pacjentów z niewydolnością serca klirens R- i S-karwedylolu był istotnie niższy niż wcześniej szacowano u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują, że niewydolność serca ma istotny wpływ na farmakokinetykę R- i S-karwedylolu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie wpływał na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Badanie kliniczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym nie wykazało różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodymi pacjentami. Podobnie nie stwierdzono różnic w działaniach niepożądanych w innym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów w podeszłym wieku z chorobą niedokrwienną serca.

Populacja pediatryczna

Badania w pediatrii wykazały, że klirens skorygowany o masę ciała jest istotnie wyższy u populacji pediatrycznej niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Kancerogenność

W badaniach kancerogenności na szczurach i myszach karwedylol nie wykazał działania kancerogennego przy podawaniu dawek, które były 38–100 razy wyższe od zalecanej maksymalnej dawki dla człowieka.

Mutagenność

Karwedylol nie wykazał działania mutagennego w badaniach in vitro i in vivo na ssakach i innych zwierzętach.

Naruszenia płodności i teratogenność

U samic szczurów karwedylol podawany w dawce toksycznej (100 razy wyższej od dawki dla człowieka) powodował zaburzenia płodności, podczas gdy dawka 30 razy wyższa od dawki dla człowieka powodowała opóźnienie wzrostu/rozwoju potomstwa. Toksyczność dla embrionu obserwowano u szczurów i królików przy dawce 38–100 razy wyższej od dawki dla człowieka, ale nie zaobserwowano wad rozwojowych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Hipertensja tętnicza esencjalna – jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi (szczególnie z hydrochlorotiazydem).
• Przewlekła stabilna dławica piersiowa (lek nie nadaje się do leczenia ostrego napadu dławicy piersiowej).
• Przewlekła niewydolność serca o umiarkowanym i ciężkim nasileniu – jako dodatek do standardowej terapii moczopędnymi, derywatami cyfrowicy lub inhibitorami ACE.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• Niewydolność serca w dekom­pensacji – niewydolność serca klasy IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), wymagająca wstrzykiwania wewnętrznożylnego leków inotropowych;
• Blokada przedsionkowo-komorowa II i III stopnia (z wyjątkiem przypadków, gdy wszczepiono stały stymulator serca);
• Jednoczesne podawanie dożylnie werapamilu, dyltiazemu lub innych leków przeciwarytmicznych (szczególnie leków przeciwarytmicznych klasy I);
• Wyraźna bradykardia (częstotliwość skurczów serca (CSS) < 50 uderzeń/min);
• Wyraźna hipotensja tętnicza (ciśnienie skurczowe poniżej 85 mmHg);
• Szok kardiogenny;
• Zespół słabości węzła zatokowego (w tym blokada zatokowo-przedsionkowa);
• Nieskompensowana niewydolność serca wymagająca wstrzykiwania wewnętrznożylnego leków inotropowych pozytywnych i/lub moczopędnych;
• Serce płucne, nadciśnienie płucne;
• Astma oskrzelowa lub obturacyjne choroby dróg oddechowych towarzyszące bronchospazmem;
• Feochromocytoma (z wyjątkiem przypadków, gdy jest odpowiednio kontrolowana za pomocą blokerów α);
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby / klinicznie wyraźna dysfunkcja wątroby;
• Kwasica metaboliczna.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ karwedilolu na farmakokinetykę innych leków

Karwedilol jest zarówno substratem, jak i inhibitorem białka P-glikoproteiny. W związku z tym jednoczesne stosowanie karwedilolu może zwiększyć dostępność biologiczną leków transportowanych przez P-glikoproteinę. Ponadto dostępność biologiczna karwedilolu może ulec zmianie pod wpływem induktorów lub inhibitorów P-glikoproteiny.

Dygoxyna. W niektórych badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z niewydolnością serca stwierdzono wzrost działania dygoxyny o około 20%. Silniejszy efekt obserwowano u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Dlatego należy monitorować stężenie dygoxyny na początku leczenia, podczas modyfikacji dawki lub po jej odstawieniu. Karwedilol nie wpływał na działanie dygoxyny podanej dożylnie.

Cyklosporyna i tarkolimus. Dwa badania z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, którzy przyjmowali cyklosporynę doustnie, wykazały wzrost stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu leczenia karwedilolem. Karwedilol najprawdopodobniej zwiększa ekspozycję doustnej cyklosporyny o około 10–20%. U około 30% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny, aby utrzymać jej stężenie w zakresie terapeutycznym, podczas gdy u innych pacjentów korekta dawki nie była wymagana. Średnio dawkę cyklosporyny trzeba było zmniejszyć o około 20%. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale hamowanie przez karwedilol aktywności P-glikoproteiny w jelitach może odgrywać w tym pewną rolę. Ze względu na dużą zmienność stężeń cyklosporyny u różnych osób po rozpoczęciu terapii karwedilolem należy starannie monitorować dawkę cyklosporyny i w razie potrzeby ją korygować. Interakcji z karwedilolem nie przewiduje się po wstrzykiwaniu cyklosporyny dożylnie.

Ponadto istnieją dane wskazujące, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie karwedilolu. Ponieważ tarkolimus jest substratem P-glikoproteiny i CYP3A4, karwedilol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji.

Wpływ innych leków i substancji na farmakokinetykę karwedilolu

Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą stereoselektywnie zmieniać metabolizm ogólnoustrojowy i/lub pozasystemowy karwedilolu, co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia R- i S-karwedilolu w osoczu. Poniżej przedstawiono niektóre przykłady takich oddziaływań obserwowanych u zdrowych ochotników lub pacjentów.

Amiodaron. Badania in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazały, że amiodaron i jego metabolit desetyloamiodaron hamują utlenianie R- i S-karwedilolu. Minimalne stężenie R- i S-karwedilolu było znacząco podwyższone (2,2-krotnie) u pacjentów z niewydolnością serca, którzy jednocześnie przyjmowali karwedilol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi karwedilol w monoterapii. Działanie na S-karwedilol przypisuje się desetyloamiodaronowi, metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie aktywności blokującej receptory β u pacjentów przyjmujących łącznie karwedilol i amiodaron.

Ryfampicyna. W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników działanie karwedilolu było zmniejszone o około 60% przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną, obserwowano również zmniejszenie wpływu karwedilolu na ciśnienie tętnicze skurczowe. Mechanizm interakcji nie jest znany, ale może być spowodowany indukcją ryfampicyną P-glikoproteiny w jelitach. Konieczny jest staranny monitoring aktywności blokującej receptory β u pacjentów przyjmujących jednocześnie karwedilol i ryfampicynę.

Fluoksetyna i paroksetyna. W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, prowadziło do stereoselektywnego hamowania metabolizmu karwedilolu, z podwyższeniem średniej wartości AUC enancjomeru R(+) o 77% i statystycznie nieistotnym wzrostem AUC enancjomeru S(–) o 35% w porównaniu z grupą placebo. Jednak nie zaobserwowano różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym i częstości skurczów serca między grupami leczonymi. Wpływ pojedynczej dawki paroksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, na farmakokinetykę karwedilolu badano u 12 zdrowych ochotników po pojedynczym doustnym przyjęciu. Pomimo istotnego wzrostu ekspozycji na R- i S-karwedilol, nie obserwowano efektów klinicznych u tych zdrowych podmiotów.

Alkohol. Jednoczesne spożycie alkoholu może wpływać na działanie przeciwhypertensyjne karwedilolu i powodować różne reakcje niepożądane. Udowodniono, że spożycie alkoholu ma ostry efekt hipotensyjny, który może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane przez karwedilol. Ponieważ karwedilol nie rozpuszcza się w wodzie, ale rozpuszcza się w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania karwedilolu w przewodzie pokarmowym poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto karwedilol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, który jest indukowany i hamowany przez alkohol.

Sok grejpfrutowy. Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego prowadzi do zwiększenia AUC karwedilolu o 1,2 raza w porównaniu z wodą. Choć znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest ustalone, pacjenci powinni unikać jednoczesnego spożycia soku grejpfrutowego, przynajmniej do ustalenia stabilnego związku „dawka – odpowiedź”.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki obniżające poziom katecholamin. U pacjentów przyjmujących leki o właściwościach blokujących receptory β oraz leki mogące obniżać poziom katecholamin (np. rezerpinę i inhibitory MAO) należy starannie obserwować pod kątem objawów hipotensji i/lub ciężkiej bradykardii.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe. Leki o właściwościach blokujących receptory β mogą nasilać działanie hipoglikemizujące insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Objawy hipoglikemii mogą być maskowane lub osłabione (szczególnie tachykardia). Dlatego pacjentom przyjmującym insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe zaleca się regularną kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Dygoxyna. Jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory β i dygoxyny może prowadzić do addytywnego wydłużenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych, amiodaron lub inne leki przeciwarytmiczne. Jednoczesne stosowanie karwedilolu z werapamilem, dyltiazemem lub innymi lekami przeciwarytmicznymi może zwiększyć ryzyko zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Pojedyncze przypadki zaburzeń przewodnictwa (rzadko z zaburzeniami hemodynamiki) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu i dyltiazemu. Dlatego, tak jak przy stosowaniu innych leków o aktywności blokującej receptory β, należy monitorować ciśnienie tętnicze, częstość skurczów serca i EKG przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu z doustnymi niedihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych typu werapamilu lub dyltiazemu, amiodaronem lub innymi lekami przeciwarytmicznymi.

Jednoczesne wstrzykiwanie dożylnie blokerów kanałów wapniowych typu werapamilu lub dyltiazemu z karwedilolem jest przeciwwskazane.

Klonidyna. Jednoczesne stosowanie klonidyny z lekami blokującymi receptory β może potencjować efekty obniżania ciśnienia tętniczego i częstości skurczów serca. Gdy istnieje potrzeba odstawienia leczenia łączonego lekami o właściwościach blokujących receptory β i klonidyną, należy najpierw odstawić lek blokujący receptory β. Terapię klonidyną można odstawić kilka dni później, stopniowo zmniejszając dawkę.

Leki przeciwhypertensyjne. Jak i inne leki blokujące receptory β, karwedilol może nasilać działanie innych leków stosowanych jednocześnie i mających działanie przeciwhypertensyjne (np. antagonistów α1-receptorów), lub powodować hipotensję jako działanie niepożądane.

Narkoza. Podczas narkozy zaleca się staranne monitorowanie wskaźników życiowych z powodu synergicznego działania negatywnego inotropowego i hipotensyjnego karwedilolu i środków znieczulenia.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Jednoczesne stosowanie NLPZ i leków blokujących receptory β-adrenergiczne może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia kontroli ciśnienia tętniczego.

Agonisty β-receptorów rozkurczające oskrzela. Niekardioselektywne leki blokujące receptory β przeciwdziałają działaniom agonistów β-receptorów rozkurczających oskrzela. Zaleca się staranne monitorowanie pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Przewlekła niewydolność serca

U pacjentów przyjmujących karwedylol w celu leczenia przewlekłej niewydolności serca objawy niewydolności serca mogą się nasilać lub może dojść do zatrzymania płynu podczas zwiększania dawki. Jeśli wystąpią takie objawy, dawkę diuretyku należy zwiększyć, natomiast dawki karwedylolu nie należy zmieniać, dopóki stan kliniczny nie zostanie ustabilizowany. Czasem może być konieczne tymczasowe zmniejszenie dawki Tallitonu® lub tymczasowe przerwanie leczenia. Nie wyklucza to późniejszego skutecznego dawkowania.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca można rozpoczynać i kontynuować wyłącznie w stanie wystarczająco skompensowanym.

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, którzy przyjmują doustnie digoksynę, diuretyki i/lub inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) z powodu przewlekłej niewydolności serca, karwedylol należy podawać z ostrożnością, ponieważ zarówno digoksyna, jak i karwedylol mogą spowalniać przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Funkcja nerek w niewydolności serca z objawami zastoju

Zwrotne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas terapii karwedylolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, u których stwierdzono niskie ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe poniżej 100 mm Hg), chorobę niedokrwienną serca i/lub rozsiane zmiany naczyniowe oraz niewydolność nerek. U takich pacjentów należy monitorować funkcję nerek podczas doboru dawki leku Talliton®. Jeśli funkcja nerek się pogorszy, należy rozważyć odstawienie karwedylolu lub zmniejszenie jego dawki.

Niewydolność lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego

Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem pacjent musi być klinicznie stabilny i przyjmować inhibitor ACE przez co najmniej 48 godzin przed podaniem karwedylolu. Dawka inhibitora ACE musi być stabilna przez co najmniej 24 godziny.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z komponentem bronchospastycznym, którzy nie przyjmują doustnych lub inhalacyjnych leków, wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

U pacjentów z tendencją do napadów duszności zatrzymanie oddechu może wystąpić w wyniku zwiększonego oporu dróg oddechowych. Należy dokładnie monitorować pacjentów na początku przyjmowania karwedylolu i podczas zwiększania dawki w ramach dobierania dawki. Dawkę karwedylolu należy zmniejszyć, jeśli podczas leczenia wystąpią objawy napadu duszności.

Cukrzyca

Podobnie jak inne leki beta-adrenolityczne, karwedylol może czasem nasilać zaburzenia glikemii lub maskować wczesne objawy ostrej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, dlatego przy stosowaniu karwedylolu konieczna jest szczególna ostrożność oraz częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Tak jak inne leki blokujące beta-adrenoreceptory, karwedylol może spowodować ujawnienie się utajonej cukrzycy oraz nasilenie istniejącej cukrzycy.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą stosowanie karwedylolu może wiązać się z pogorszeniem kontroli poziomu glukozy we krwi.

Ogólnie leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać oporność na insulinę i maskować objawy hipoglikemii. Jednak w kilku badaniach wykazano, że leki beta-adrenolityczne o działaniu naczyniorozkurczającym, takie jak karwedylol, korzystniej wpływają na poziom glukozy i profil lipidowy. Wykazano, że karwedylol umiarkowanie zwiększa wrażliwość na insulinę i może łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego.

Feochromocytoza

Pacjentom z podejrzeniem feochromocytomu każdy lek beta-adrenolityczny należy podawać wyłącznie po wcześniejszym leczeniu lekami alfa-adrenolitycznymi.

Nie ma doświadczenia w stosowaniu karwedylolu, który ma jednocześnie właściwości blokujące alfa i beta, w przypadku feochromocytomu, dlatego Talliton® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podejrzeniem feochromocytomu.

Zespół Prinzmetala

U pacjentów z zespołem Prinzmetala nieselektywne leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać ból w klatce piersiowej. Choć działanie alfa-adrenolityczne karwedylolu może zapobiegać rozwojowi takich objawów, brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu w zespole Prinzmetala, dlatego lek ten może być przepisywany tym pacjentom wyłącznie z ostrożnością.

Choroby naczyń obwodowych i zespół Raynauda

Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych (np. zespół Raynauda), ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą nasilać niedokrwienie tętnicze lub pogarszać jego objawy. Ponieważ karwedylol ma również właściwości blokujące alfa, ten efekt jest w większości zrównoważony.

Tyreotoksykoza

Tak jak inne leki beta-adrenolityczne, karwedylol może maskować objawy tyreotoksykozy.

Bradykardia

Karwedylol może powodować bradykardię. W przypadku wystąpienia bradykardii (częstotliwość skurczów serca poniżej 55/min) dawkę Tallitonu® należy zmniejszyć.

Reakcje nadwrażliwości

Należy ostrożnie przepisywać karwedylol pacjentom z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwości oraz pacjentom poddawanym terapii dezsenybilizacyjnej, ponieważ leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny, jak i ciężkość reakcji nadwrażliwości.

Ryzyko reakcji anafilaktycznej

Podczas przyjmowania leków beta-adrenolitycznych pacjenci z wywiadem ciężkich reakcji anafilaktycznych na różne alergeny mogą być bardziej wrażliwi na ponowne narażenie na alergen, niezależnie od tego, czy jest to przypadkowe narażenie, czy diagnostyczne lub terapeutyczne. Takich pacjentów może nie odpowiadać na standardowe dawki adrenaliny stosowanej w leczeniu reakcji alergicznej.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas leczenia karwedylolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) i zespół Stevensa-Johnsona.

Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, które mogą być związane z karwedylolem, należy odstawić lek i nigdy więcej go nie przyznawać.

Łuszczycyca

Karwedylol należy przepisywać pacjentom z łuszczycą lub z wywiadem rodzinnym łuszczycy wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Współdziałanie z innymi lekami.

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia istotnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych karwedylolu z innymi lekami (np. digoksyną, cyklosporyną, ryfampycyną, anestetykami, lekami przeciwarytmicznymi) przy jednoczesnym stosowaniu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Soczewki kontaktowe

Pacjentów noszących soczewki kontaktowe należy uprzedzić, że podczas leczenia karwedylolem zmniejsza się wydzielanie łez.

Przerywanie leczenia

Leczenia karwedylolem nie należy przerywać gwałtownie. Przerywanie leczenia (szczególnie w przypadku choroby niedokrwiennej serca i niewydolności serca) należy prowadzić ostrożnie, przez okres jednego lub dwóch tygodni, aby uniknąć efektu odstawienia.

Klonidyna

W przypadku przerywania leczenia skojarzonego z klonidyną, należy najpierw odstawić karwedylol, a kilka dni później klonidynę.

Pacjenci starsi

W badaniu u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym nie stwierdzono różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami młodszej wieku. Inne badanie z udziałem pacjentów starszych z chorobą niedokrwienną serca nie wykazało istotnych różnic w działaniach niepożądanych w porównaniu z pacjentami młodszej wieku. Dlatego pacjenci starsi nie wymagają korekty dawki początkowej.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem ukrwienie nerek jest zachowane, a filtracja kłębuszkowa pozostaje bez zmian. Nie ma potrzeby korekty dawki karwedylolu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

Karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie wyrażonymi zaburzeniami funkcji wątroby.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność Tallitonu® u pacjentów w wieku do 18 roku życia nie zostały zbadane, dlatego Talliton® nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Alkohol

Pacjentom nie zaleca się spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia, ponieważ alkohol może nasilać działanie karwedylolu.

Ważne informacje dotyczące niektórych substancji pomocniczych leku Talliton®

Talliton® zawiera monohydrat laktozy. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Talliton® zawiera sacharozę. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi formami nietolerancji fruktozy, zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy nie należy podawać tego leku.

Zawartość sacharozy w leku należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom z cukrzycą.

Lek Talliton®, tabletki 12,5 mg, zawiera barwnik „Żółty zachód FCF” (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leki beta-adrenolityczne zmniejszają przepływ przez łożysko, co może prowadzić do śmierci płodu wewnątrzmacicznego, poronienia lub porodu przedwczesnego. Istnieje zwiększony ryzyko powikłań sercowo-płucnych u noworodków w okresie poporodowym.

Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u kobiet w ciąży. Karwedylol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Badania na zwierzętach wykazały, że karwedylol i/lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Wydalanie karwedylolu do mleka matki u człowieka nie zostało ustalone. Jednak większość leków beta-adrenolitycznych, w szczególności związki lipofilowe, przenika do mleka matki u człowieka w różnym stopniu. Dlatego podczas stosowania karwedylolu nie zaleca się karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu karwedylolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Z powodu indywidualnych reakcji (np. zawroty głowy, zmęczenie) zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów może być zmniejszona.

Z powodu działania przeciwciśnieniowego karwedylolu pacjentom przyjmującym Talliton® nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać mechanizmów, jeśli odczuwają zawroty głowy lub powiązane z nimi objawy. Objawy te częściej występują na początku leczenia, po korekcie dawki lub zmianie schematu leczenia, a także w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować, popijając odpowiednią ilość wody, nie żując. Pacjentom cierpiącym na przewlekłą niewydolność serca tabletki należy przyjmować podczas posiłku.

Hipertensja esencjalna.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg na dobę przez pierwsze dwa dni leczenia. Przy dobrej tolerancji dawkę tę można zwiększyć.

Zalecana dawka utrzymania to 25 mg na dobę. Dawkę tę uważa się za wystarczającą dla większości pacjentów. W przypadku niewystarczającego efektu, ale nie wcześniej niż po 14 dniach leczenia, dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 50 mg jednorazowo na dobę lub 25 mg dwa razy na dobę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg jeden raz na dobę. Dla niektórych pacjentów dawka ta jest wystarczająca do właściwego kontroli ciśnienia tętniczego. Jeżeli osiągnięty efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać, nie mniej niż w odstępach dwutygodniowych, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 50 mg, którą należy przyjmować w jednym lub dwóch dawkach na dobę.

Przewlekła stabilna choroba wieńcowa.

Dorośli

Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg dwa razy na dobę przez pierwsze dwa dni leczenia. Zalecana dawka utrzymania to 25 mg dwa razy na dobę. W przypadku niewystarczającego efektu, nie wcześniej niż po 14 dniach, dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki dobowej 100 mg podzielonej na dwa przyjęcia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana maksymalna dawka dobową wynosi 50 mg, podzielona na dwa przyjęcia.

Przewlekła niewydolność serca.

Dawkę leku należy ustalać indywidualnie, a jej stopniowe zwiększanie powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Do korekty dawkowania stan pacjentów powinien być klinicznie stabilny. Dawka leku powinna być ustalana indywidualnie.

Pacjenci przyjmujący doustnie cyfostatyny, diuretyki lub inhibitory ACE powinni przyjmować te leki w ustalonej dawce jeszcze przed rozpoczęciem leczenia karwedilolem.

Zalecana dawka początkowa wynosi 3,125 mg dwa razy na dobę przez dwa tygodnie leczenia. Dawkę 3,125 mg można uzyskać, dzieląc na pół tabletkę 6,25 mg. Jeżeli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, można ją stopniowo zwiększać nie mniej niż w odstępach dwutygodniowych: najpierw do 6,25 mg dwa razy na dobę, następnie do 12,5 mg dwa razy na dobę, a w końcu do 25 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać do maksymalnego poziomu, który jest dobrze tolerowany przez pacjenta.

Maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę dla wszystkich pacjentów z ciężką niewydolnością serca oraz dla pacjentów z łagodną i umiarkowanie ciężką niewydolnością serca o masie ciała nie przekraczającej 85 kg. Dla pacjentów z łagodną i umiarkowanie ciężką niewydolnością serca o masie ciała przekraczającej 85 kg maksymalna zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę.

Przed każdym zwiększeniem dawki leku pacjent powinien zostać przebadany pod kątem możliwych objawów nasilenia niewydolności serca lub objawów nadmiernej wazodylatacji (hipotensja, zawroty głowy). Objawy nasilenia niewydolności serca lub zatrzymania płynów w organizmie należy leczyć poprzez zwiększenie dawki diuretyków. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki karwedilolu lub całkowite tymczasowe przerwanie jego przyjmowania.

Jeśli leczenie karwedilolem zostało przerwane na więcej niż jeden tydzień, terapię należy wznowić od niższej dawki dwa razy na dobę, a następnie stopniowo dopasowywać do odpowiedniej dawki według standardowego schematu dopasowania.

Jeśli leczenie karwedilolem zostało przerwane na więcej niż dwa tygodnie, należy je wznowić od dawki 3,125 mg dwa razy na dobę, stopniowo zwiększając ją zgodnie z powyższymi zaleceniami.

Objawy potencjalnej wazodylatacji (hipotensja tętnicza, ciepłe kończyny) należy początkowo leczyć poprzez zmniejszenie dawki diuretyków. Jeśli objawy utrzymują się, należy zmniejszyć dawkę inhibitorów ACE, a następnie dawkę Talliton®. W takich przypadkach dawki karwedilolu nie należy zwiększać, dopóki nie ustąpią objawy nasilenia niewydolności serca lub wazodylatacji.

Osobliwe populacje

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekty dawki nie trzeba dokonywać.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karwedilolu u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie zostało ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Karwedilol jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz dział «Przeciwwskazania»). W przypadku umiarkowanie ciężkiej niewydolności wątroby może być konieczna korekta dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawkę należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, jednak podczas badań farmakokinetycznych nie uzyskano danych wskazujących na potrzebę korekty dawki karwedilolu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Przerywanie leczenia.

Leczenie karwedilolem jest zazwyczaj długotrwałe.

Tak jak w przypadku innych leków beta-adrenolitycznych, leczenia nie należy przerywać nagle. Stosowanie leku należy przerywać stopniowo, zmniejszając dawkę co tydzień. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów z chorobą wieńcową.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Talliton® u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie zostało ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

W przypadku przedawkowania może rozwinąć się ciężka hipotensja tętnicza, bradykardia, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zatrzymanie węzła zatokowego oraz zatrzymanie serca. Obserwowano również trudności w oddychaniu, skurcz oskrzeli, wymioty, zaburzenia świadomości oraz drgawki ogólnoustrojowe.

Leczenie

Przemywanie żołądka lub wywołanie wymiotów może być skuteczne w pierwszych godzinach po przyjęciu leku.

Należy obserwować pacjenta pod kątem powyższych objawów. Leczenie należy przepisać zgodnie ze standardami leczenia pacjentów z przedawkowaniem leków beta-adrenolitycznych (np. atropina, stymulacja śródszyjna, glukagon, inhibitor fosfodiesterazy, taki jak amrynon lub milrynon, beta-sympatomymetiki), w razie potrzeby w warunkach intensywnej terapii.

Uwaga: w przypadku ciężkiego przedawkowania towarzyszącego objawom wstrząsu, leczenie wspierające należy kontynuować przez dłuższy czas, ponieważ możliwe jest wydłużenie okresu półwylęgu karwedilolu i jego ponowne uwalnianie. Czas trwania leczenia zależy od stopnia przedawkowania; leczenie wspierające należy kontynuować aż do ustabilizowania stanu pacjenta.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne wymieniono zgodnie z terminologią MedDRA (Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych) z podaniem częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Poniżej przedstawiono niepożądane skutki zgłaszane podczas stosowania karwedilolu w badaniach klinicznych.

Z udziału układu nerwowego centralnego:

• bardzo często: ból głowy, łagodne zawroty głowy;
• często: utrata przytomności, stan przed utratą przytomności;
• rzadko: parestezje.

Zaburzenia psychiczne:

• często: depresja, nastrój depresyjny;
• rzadko: zaburzenia snu.

Z udziału serca:

• bardzo często: niewydolność serca;
• często: bradykardia, hiperwolemia (przeciążenie płynami);
• rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, dławica piersiowa.

Z udziału układu naczyniowego:

• często: hipotensja, hipotensja ortostatyczna, zaburzenia krążenia obwodowego (zimne kończyny, choroba naczyń obwodowych, nasilenie kulewki przestankowej oraz zespół Raynauda), nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia:

• często: duszność, obrzęk płuc, astma oskrzelowa;
• rzadko: zatkany nos.

Infekcje i inwazje:

• często: zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, infekcja dróg oddechowych górnych, infekcja dróg moczowych.

Z udziału układu krwi i układu limfatycznego:

• często: anemia;
• rzadko: trombocytopenia;
• bardzo rzadko: leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania:

• często: przyrost masy ciała, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipoglikemia oraz pogorszenie kontroli poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą.

Z udziału wątroby i dróg żółciowych:

• bardzo rzadko: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy i gamma-glutamylotranspeptydazy.

Z udziału skóry i tkanek podskórnych:

• rzadko: reakcje skórne (np. egzantema alergiczne, zapalenie skóry, pokrzywka, swędzenie, zmiany skórne przypominające łuszczycę lub czerwone płaskie łysie, nekroliza).

Z udziału narządu wzroku:

• często: zmniejszenie wydzielania łez (suchość oczu), zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

• często: nudności, biegunka, wymioty, wzdęcia, ból brzucha;
• rzadko: zaparcia;
• bardzo rzadko: suchość w ustach.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

• często: ból kończyn.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mлечnych:

• rzadko: zaburzenia funkcji erektilnej.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• często: ostra niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek u pacjentów z rozsianą chorobą naczyń i/lub niewydolnością nerek;
• rzadko: zaburzenia mikcji.

Zaburzenia układu odpornościowego:

• bardzo rzadko: nadwrażliwość (reakcje alergiczne).

Zaburzenia ogólne:

• bardzo często: osłabienie (w tym zmęczenie);
• często: ból, obrzęk.

Opis wybranych efektów ubocznych

Zawroty głowy, utrata przytomności, ból głowy oraz osłabienie są zazwyczaj łagodne i najczęściej pojawiają się na początku leczenia.

U pacjentów z niewydolnością serca z objawami zastojowymi pogorszenie niewydolności serca oraz zatrzymanie płynów mogą wystąpić podczas zwiększania dawki karwedilolu metodą dozowania.

O niewydolności serca często zgłaszano zarówno u pacjentów przyjmujących placebo, jak i u pacjentów przyjmujących karwedilol (odpowiednio 14,5% i 15,4% u pacjentów z dysfunkcją lewej komory po ostrym zawałcie mięśnia sercowego).

Odwracalne pogorszenie funkcji nerek obserwowano podczas leczenia karwedilolem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, z niskim ciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca oraz rozsianą chorobą naczyń i/lub niewydolnością nerek.

Z wyjątkiem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i bradykardii, żaden z powyższych efektów ubocznych nie jest zależny od dawki.

Doświadczenie pozarejestrowe

W okresie po rejestracji leku zaobserwowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia dotyczące działań niepożądanych były dobrowolne i dotyczyły grup pacjentów o nieznanej liczbie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości i/lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z lekiem.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania

Tak jak przy stosowaniu innych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, karwedilol może spowodować ujawnienie się ukrytej cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Karwedilol może powodować łysienie, ciężkie reakcje skórne (toksyczna nekroliza nabłonkowa, zespół Stevensa-Johnsona), nadmierne potliwość.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Karwedilol może powodować nietrzymanie moczu u kobiet, które ustępuje po zaprzestaniu stosowania leku.

Zaburzenia psychiczne

Karwedilol może powodować halucynacje.

Zaburzenia serca

Zatrzymanie węzła zatokowego może wystąpić u podatnych pacjentów (np. u osób starszych, pacjentów z bradykardią, dysfunkcją węzła zatokowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla dawki 6,25 mg.

Po 7 tabletek w blistrze; po 2 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Dla dawek 12,5 mg i 25 mg.

Po 14 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna Farmaceutyczny Zakład EGIS, Węgry.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1165, Budapeszt, ul. Bekényföldi 118-120, Węgry.

9900, Kermend, ul. Mátyás király 65, Węgry.