Syldefin 50 Ananta

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku Syldefanil 50 Ananta Syldefanil 00 Ananta (SILDENAFIL 50 ANANTA SILDENAFIL 100 ANANTA)

Skład:

substancja czynna: syldefanil;

1 tabletka powlekana zawiera syldefanilu cytrynian odpowiadajÄ…cy 50 mg lub 100 mg syldefanilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, wapńia fosforan dwuwodny, sodowa kroskarboksymetloceluloza, stearyna magnezu, Opadry II niebieski 31K80956 (laktoza jednowodna, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, indygo karmin (E 132)), Opadry przezroczysty 02K19253 (hipromeloza, triacetyna), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane.

GĹ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: niebieskie, okrÄ…gĹ‚e, dwuwypukĹ‚e tabletki powlekane z oznaczeniem „125” po jednej stronie i oznaczeniem „J” oraz liniaĹ›ciami po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: niebieskie, okrÄ…gĹ‚e, dwuwypukĹ‚e tabletki powlekane z oznaczeniem „126” po jednej stronie i oznaczeniem „J” oraz liniaĹ›ciami po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w dysfunkcji erekcyjnej.

Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Syldefanil 00 Ananta to lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia dysfunkcji erektylnej. W warunkach podniecenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektylną, zwiększając przepływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych pod wpływem podniecenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanyloциклazę, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych i sprzyja napływowi krwi.

Syldefanil 00 Ananta jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie syldefanilu 00 Ananta na erekcję ma charakter obwodowy. Syldefanil 00 Ananta nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmacnia działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W warunkach aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez syldefanil 00 Ananta PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby syldefanil 00 Ananta wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest podniecenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały selektywność działania syldefanilu 00 Ananta na PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie syldefanilu 00 Ananta na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. Po podaniu maksymalnych zalecanych dawek selektywność syldefanilu 00 Ananta wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność syldefanilu 00 Ananta wobec PDE5 przewyższa jego selektywność wobec PDE3 – izoformy cAMP-specyficznej fosfodiesterazy uczestniczącej w regulacji kurczliwości serca – aż 4000-krotnie.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Syldefanil 00 Ananta jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanych przedziałach dawek (od 25 do 100 mg) parametry AUC i Cmax syldefanilu 00 Ananta wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podawanie syldefanilu 00 Ananta podczas posiłku powoduje obniżenie stopnia absorpcji, ze średnią wydłużoną Tmax o 60 minut i średnią redukcją Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu syldefanilu 00 Ananta w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie ogólnoplazmatyczne syldefanilu 00 Ananta wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie syldefanilu 00 Ananta i jego głównego metabolitu N-demetlowego z białkami osocza krwi wynosi 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego syldefanilu 00 Ananta osiąga 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od ogólnych stężeń syldefanilu 00 Ananta.

Dane wskazują, że u zdrowych ochotników stosujących syldefanil 00 Ananta jednorazowo w dawce 100 mg, w nasieniu stwierdzono mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki po 90 minutach.

Biotransformacja. Metabolizm syldefanilu 00 Ananta odbywa się głównie za pośrednictwem mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N syldefanilu 00 Ananta. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością syldefanilu 00 Ananta, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia syldefanilu 00 Ananta we krwi. Metabolit N-demetlowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półwylugowania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens syldefanilu 00 Ananta wynosi 41 l/h, co determinuje okres półwylugowania trwający 3–5 godzin. Po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie syldefanilu 00 Ananta w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnej dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnej dawki).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Dane wskazują, że u zdrowych ochotników w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu syldefanilu 00 Ananta, co prowadziło do wzrostu stężeń plazmatycznych syldefanilu 00 Ananta i jego aktywnego metabolitu N-demetlowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszych (18–45 lat). Z uwagi na wiekowe różnice w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego syldefanilu 00 Ananta wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) farmakokinetyka syldefanilu 00 Ananta po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostawała niezmieniona. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetlowego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z uwagi na dużą indywidualną zmienność, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldefanilu 00 Ananta był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetlowego istotnie wzrastały odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Puga) klirens syldefanilu 00 Ananta był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyki syldefanilu 00 Ananta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Syldefanil 00 Ananta wskazany jest u mężczyzn z dysfunkcją erektilną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnego stosunku seksualnego.

Dla skutecznego działania leku wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. nitrytu amylu) lub nitratów w dowolnej formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafila wpływa na szlaki metaboliczne tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitratów.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafili) ze stymulatorami guanylotranszyrazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stadium).
• Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten jest związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mmHg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldenafili nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafila.

Metabolizm syldenafili odbywa się głównie za udziałem izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldenafili, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafili.

Wykazano obniżenie klirensu syldenafili przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cytrydyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, zalecana dawka początkowa syldenafili wynosi 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stacjonarnym (500 mg raz dziennie) i syldenafili (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafili o 300% (4-krotnie) oraz wzrostu AUC plazmatycznej syldenafili o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach poziomy syldenafili w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania syldenafili samodzielnie, co odpowiada znaczącemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafila nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafili i rytonawiru nie jest zalecane; w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafili nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinywiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie stacjonarne (1200 mg trzy razy dziennie) i syldenafili (100 mg pojedyncza dawka) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafili o 140% oraz zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) syldenafili o 210%. Nie zaobserwowano wpływu syldenafili na farmakokinetykę sakwinywiru. Oczekuje się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu syldenafili (100 mg pojedyncza dawka) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej syldenafili o 182% (AUC). U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania syldenafili lub jej głównego krążącego metabolitu. Cytrydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafila w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia syldenafili w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost poziomów syldenafili w osoczu.

Pojedyncze podanie środków przeciwwskrzepowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływa na biodostępność syldenafili.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka syldenafili nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapnia, antagonistów beta-adrenergicznych lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy dziennie) i syldenafili w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do obniżenia AUC i Cmax syldenafili o 62,6% i 55,4% odpowiednio. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldenafili w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy może powodować poważne interakcje z syldenafila.

Wpływ syldenafili na inne leki.

Syldenafila – słaby inhibitor izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenia plazmatyczne syldenafili wynoszą około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafili z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Ponieważ wiadomo, że syldenafila wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), stwierdzono, że lek potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratom w dowolnej formie jest przeciwwskazane.

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym z syldenafila) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldenafili i blokerów alfa-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występuje w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafili. W badaniach specyficznych interakcji leków bloker alfa-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafila (25 mg, 50 mg i 100 mg) były stosowane jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili i doksazozyny u pacjentów, u których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafila (50 mg) nie wydłużała czasu krwawienia spowodowanego przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafila (50 mg) nie potencjalnie nasilała działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych poziomach etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafila nie zaobserwowano różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery beta-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwhypertensyjnych (rozkurczowych naczyń i działania centralnego), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów alfa-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafili (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była porównywalna z tymi obserwowanymi przy stosowaniu samej syldenafili u zdrowych ochotników.

Stosowanie pojedynczej dawki syldenafili z sarkubitrylem/walsartanem w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem sarkubitrylu/walsartanu samodzielnie. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie syldenafili u pacjentów otrzymujących sarkubitryl/walsartan.

Syldenafila w dawce 100 mg nie wpływała na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saqwinywiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie syldenafili w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) o 49,8% i 42% odpowiednio.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu zdiagnozowania dysfunkcji erektylnej i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem ze strony serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldefanil 00 Ananta wykazuje działanie rozkurczowe naczyń, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem Syldefanil 00 Ananta lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpływać na pacjentów z określonymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą pacjenci z przeszkodą odpływu z lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy współczulny.

Preparat wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowy atak niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze i nadciśnienie tętnicze, które miały miejsce w czasie stosowania Syldefanil 00 Ananta. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Większość takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka przypadków wystąpiło krótko po zażyciu leku bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Przetrwała erekcja (priapizm). Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektylnej, w tym Syldefanil 00 Ananta, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak wygięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania Syldefanil 00 Ananta z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego zawierającymi Syldefanil 00 Ananta, czy też z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Napływają spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku związanych ze stosowaniem Syldefanil 00 Ananta i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział «Działania niepożądane»). Napływają spontaniczne doniesienia oraz doniesienia z badań obserwacyjnych o przypadkach niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, związanego ze stosowaniem Syldefanil 00 Ananta i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział «Działania niepożądane»). Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Syldefanil 00 Ananta i rytonawiru (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji»).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów Syldefanil 00 Ananta należy stosować z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja zwykle pojawia się w ciągu 4 godzin po zażyciu Syldefanil 00 Ananta. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania Syldefanil 00 Ananta. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz dział «Sposób stosowania i dawki»). Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania in vitro z udziałem płytek krwi człowieka wykazały, że Syldefanil 00 Ananta wzmacnia działanie przeciwagregacyjne sody azotanowej. Nie ma żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania Syldefanil 00 Ananta u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem żołądka. W związku z tym stosowanie Syldefanil 00 Ananta u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Opowijka tabletek zawiera laktozę jednowodną. Preparatu nie należy stosować mężczyznom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Plodność. Po podaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników.

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym Syldefanil 00 Ananta, i natychmiastową konsultację medyczną w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leków zawierających Syldefanil 00 Ananta. Nie można ustalić, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Syldefanil 00 Ananta wywiera ogólnoustrojowe działanie rozkurczowe naczyń i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki obniżające ciśnienie tętnicze. W pojedynczym badaniu interakcji leków przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i Syldefanil 00 Ananta (100 mg) doustnie zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie Syldefanil 00 Ananta nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Preparat nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparat może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ponieważ przy stosowaniu Syldefanil 00 Ananta zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Dorośli.

Zalecana dawka leku wynosi 50 mg, stosować w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku podczas posiłku działanie leku może wystąpić później niż przy stosowaniu na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Dla pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) zalecana dawka leku jest analogiczna do dawki podanej powyżej w sekcji „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością nerek o ciężkim stopniu (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldenafile'u jest obniżony, zalecana dawka leku wynosi 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldenafile'u jest obniżony, zalecana dawka leku wynosi 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.

Zalecana dawka początkowa leku u pacjentów stosujących inhibitory CYP3A4, z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafile'em nie jest zalecane, wynosi 25 mg.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ortostatycznej hipotensji, stan pacjentów stosujących blokery alfa-adrenoreceptorów należy ustabilizować przed rozpoczęciem stosowania syldenafile'u. Zalecana dawka początkowa syldenafile'u wynosi 25 mg.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób w wieku do 18 lat.

Przedawkowanie.

Po jednorazowym zażyciu syldenafile'u w dawce do 800 mg reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafile'u, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafile'u w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia reakcji niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, niestrawność, zatkanie nosa, zaburzenia ze strony narządów wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się, w razie potrzeby, standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafile'u podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak eliminacji syldenafile'u z moczem.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to ból głowy, zawroty głowy, niestrawność, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, napoty ciepła, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zamazanie widzenia.

Efekty uboczne wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją „układ narządów – klasa” oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000). W obrębie każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej częstości występowania.

Zakażenia i inwazje.

Rzadko: rinit.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawrotowe drgawki*, omdlenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Często: zaburzenia percepcji koloru**, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia.

Rzadko: zaburzenia wydzielania łez***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, zaczerwienienie oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezatorowa przednia neuropatia nerwu wzrokowego*, okluzja naczyń siatkówki*, krwotok siatkówkowy, retinopatia związaną z miażdżycą, zaburzenia siatkówki, jaskra, wady pola widzenia, podwójne widzenie (diplopii), obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, mydriaza, pojawianie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczne, zaczerwienienie spojówek, podrażnienie oczu, nieprawidłowe odczucia w oczach, obrzęk powiek, wybielanie twardówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przewodu słuchowego.

Rzadko: zawroty głowy, dzwonienie w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Zaburzenia ze strony serca.

Rzadko: tachykardia, uczucie przyspieszonego serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Zaburzenia ze strony naczyń.

Często: zaczerwienienie twarzy, napoty ciepła.

Rzadko: nadciśnienie, hipotensja.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Często: zatkany nos.

Rzadko: krwawienie z nosa, zatkanie zatok przynosowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, niestrawność.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekrolioza*.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony układu moczowego.

Rzadko: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: krwawienie z członka, zaburzenia erekcji*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczalność, uczucie ciepła.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększona częstość akcji serca.

* Zgłoszono wyłącznie podczas badań po wprowadzeniu sildefanilu na rynek.

** Zaburzenia percepcji koloru: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez oraz zwiększone wydzielanie łez.

Poniżej opisane zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów podczas badań; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek z zastosowaniem sildefanilu. Zjawiska nie wymienione powyżej były łagodne, a zgłoszenia były bardzo nieprecyzyjne, aby można było nadać im znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensytywności, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zator naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie serca, odchylenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia: pragnienie, obrzęk, dnia, niestabilny cukrzycy, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: artretyt, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie opłaszcza ścięgna, ból kości, miastenia, zapalenie torebki stawowej.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia ze strony skóry: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, nadmierne pocenie się, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wypryskowe zapalenie skóry.

Zaburzenia specyficznych zmysłów: nagłe obniżenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, powiększenie gruczołów mlekowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, brak orgazmu.

Efekty uboczne, o których zgłaszano w populacji o nieznanej liczbie. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnej alternatywnej przyczyny lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowonaczyniowe. Zgłoszono poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowonaczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwotok podpajęczynówkowy i wewnątrzmozgowe, krwotok płucny, które były powiązane czasowo z zastosowaniem sildefanilu. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłoszono, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zastosowaniu sildefanilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu następnych godzin lub dni po zastosowaniu sildefanilu i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane z zastosowaniem sildefanilu, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: kryz wazookluzji. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu z udziałem pacjentów z pierwotną nadciśnieniową hipertensją płucną wtórną do anemii sierpowatej, stosowanie sildefanilu wiązano z częstszym występowaniem kryzów wazookluzji wymagających hospitalizacji w porównaniu z placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: niepokój, przejściowa globalna amnezja.

Zaburzenia specyficznych zmysłów.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu. Zgłoszono przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu powiązane czasowo z zastosowaniem sildefanilu. W niektórych przypadkach zgłoszono obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły odegrać rolę w rozwoju zaburzeń słuchowych. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem sildefanilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwotok, odluznienie ciała szklistego.

Zgłoszono przypadki niezatorowej przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego, która jest przyczyną obniżenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildefanilu. Wielu pacjentów, choć nie wszystkich, miało istniejące czynniki anatomiczne lub naczyniowe ryzyka rozwoju niezatorowej przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy zagłębienia do tarczy nerwu wzrokowego (zastój tarczy nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia oraz palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi czynnikami anatomicznymi lub naczyniowymi ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w blisterze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Ananta Medikear Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwihir, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikear Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Syldefanil 50 Ananta

Syldefanil 00 Ananta

(SILDENAFIL 50 ANANTA

SILDENAFIL 100 ANANTA)

Skład:

Substancja czynna: syldefanil;

1 tabletka powlekana zawiera syldefanilu cytrynianu odpowiadający 50 mg lub 100 mg syldefanilu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, wapnia wodorofosforan bezwodny, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, stearyna magnezowa, Opadry II niebieski 31K80956 (laktoza jednowodna, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, indygokarmin (E 132)), Opadry przezroczysty 02K19253 (hipromeloza, triacetyna), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 50 mg: niebieskie, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „125” po jednej stronie oraz oznaczeniem tłoczonym „J” i ryflowaniem – po drugiej;

tabletki 100 mg: niebieskie, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „126” po jednej stronie oraz oznaczeniem tłoczonym „J” i ryflowaniem – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach funkcji erektilnej.

Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Syldefanil 00 Ananta to lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia dysfunkcji erektilnej. W warunkach podniecenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektylną, zwiększając przepływ krwi do prącia.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas podniecenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylazy cykliczną, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając napływowi krwi.

Syldefanil 00 Ananta jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozkład cGMP. Działanie syldefanilu 00 Ananta na erekcję ma charakter obwodowy. Syldefanil 00 Ananta nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczające NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez syldefanil 00 Ananta PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby syldefanil 00 Ananta wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest podniecenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały selektywność działania syldefanilu 00 Ananta na PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie syldefanilu 00 Ananta na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Ten efekt jest 10-krotnie silniejszy niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. W przypadku stosowania maksymalnych zalecanych dawek selektywność syldefanilu 00 Ananta względem PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż względem PDE1, 700-krotnie wyższa niż względem PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność syldefanilu 00 Ananta względem PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż względem PDE3 – cAMP-specyficznej izoformy fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Syldefanil 00 Ananta jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41 % (z zakresu wartości od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) parametry AUC i Cmax syldefanilu 00 Ananta po doustnym podaniu wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas stosowania syldefanilu 00 Ananta wraz z posiłkiem stopień wchłaniania jest obniżony, z przeciętnym wydłużeniem Tmax do 60 minut i przeciętnym obniżeniem Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu syldefanilu 00 Ananta w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie syldefanilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie syldefanilu 00 Ananta i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego syldefanilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od ogólnych stężeń syldefanilu 00 Ananta.

Dostępne są dane, że u zdrowych ochotników stosujących syldefanil 00 Ananta jednorazowo w dawce 100 mg, w ejakulacie stwierdzono mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki, 90 minut po podaniu.

Biotransformacja. Metabolizm syldefanilu 00 Ananta odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N syldefanilu 00 Ananta. Selektywność metabolitu względem PDE5 jest porównywalna z selektywnością syldefanilu 00 Ananta, a aktywność metabolitu względem PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia syldefanilu 00 Ananta w osoczu krwi. Metabolit N-detylowany ulega dalszej biotransformacji, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens syldefanilu 00 Ananta wynosi 41 l/h, co determinuje okres półtrwania wynoszący 3–5 godzin. Po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie syldefanilu 00 Ananta w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Pacjenci starsi. Dane wskazują, że u zdrowych ochotników w wieku starszym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu syldefanilu 00 Ananta, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu syldefanilu 00 Ananta i jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u zdrowych ochotników młodszego wieku (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego syldefanilu 00 Ananta w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) farmakokinetyka syldefanilu 00 Ananta pozostawała niezmieniona po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowanego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże ze względu na dużą indywidualną zmienność te różnice nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldefanilu 00 Ananta był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowanego istotnie wzrosły odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens syldefanilu 00 Ananta był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z odpowiednimi wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyki syldefanilu 00 Ananta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Syldefanil 00 Ananta zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erektilną, która definiowana jest jako niemożność uzyskania lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżycia.

Dla skutecznego działania leku wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

• Wysoka wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (takimi jak nitryt amylu) lub nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu (cGMP) i potencjuje hipotensyjny efekt nitratów.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafila) ze stymulatorami guanylozyklazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Stan, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca ciężkiego stopnia).
• Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii ischemicznej nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy ta patologia była związana z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mmHg), niedawno przebite udar lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldenafila nie zostało zbadane u takich podgrup pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafil.

Metabolizm syldenafila odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldenafila, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafila.

Wykazano obniżenie klirensu syldenafila przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cyklosporyna). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i inhibitorów CYP3A4 nie obserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, zalecana dawka początkowa syldenafila wynosi 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i syldenafila (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC w osoczu syldenafila o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia syldenafila w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania syldenafila samodzielnie, co odpowiada znaczącemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafila i rytonawiru nie jest zalecane; w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafila nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i syldenafila (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 140% i zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) syldenafila o 210%. Nie stwierdzono wpływu syldenafila na farmakokinetykę saquinawiru. Oczekuje się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą miały bardziej wyraźny wpływ.

Przy stosowaniu syldenafila (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej syldenafila o 182% (AUC). U zdrowych ochotników męskich nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji i późniejszy okres półtrwania syldenafila lub jego głównego krążącego metabolitu. Cyklosporyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia syldenafila w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldenafila w osoczu.

Pojedyncze stosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływa na biodostępność syldenafila.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka syldenafila nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, moczopędnych pętlowych i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapnia, antagonistów beta-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników męskich jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy dziennie) i syldenafila w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax syldenafila odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldenafila w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z syldenafilem.

Wpływ syldenafila na inne leki.

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenia syldenafila w osoczu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafila z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.

Ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu (cGMP), ustalono, że lek potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane.

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym z syldenafilem) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldenafila i blokerów alfa-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występuje w ciągu 4 godzin po zażyciu syldenafila. W badaniach specyficznych interakcji leków bloker alfa-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były stosowane jednoczesnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. U tych populacji zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i doksazozyny u pacjentów, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil (50 mg) nie prowadził do wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery beta-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwnadciśnieniowych (rozkurczowych naczyń i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów alfa-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mmHg. Wielkością te dodatkowe obniżenia ciśnienia tętniczego były porównywalne z tymi, które zaobserwowano przy stosowaniu tylko syldenafila u zdrowych ochotników.

Stosowanie pojedynczej dawki syldenafila z sakubitrilem/walsartanem w stanie równowagi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem sakubitrilu/walsartanu samodzielnie. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie syldenafila u pacjentów otrzymujących sakubitril/walsartan.

Syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników męskich stosowanie syldenafila w stanie równowagi (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldefanil 00 Ananta wykazuje działanie rozkurczowe naczyń, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem syldefanilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt może wywierać niekorzystny wpływ na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów o podwyższonej wrażliwości na środki rozszerzające naczynia należą pacjenci z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego ze strony układu nerwowego przywspółczulnego.

Lek potencjuje działanie hipotensyjne nitratów.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne oraz nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze, które czasowo pokrywały się z zastosowaniem syldefanilu. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka wystąpiło krótko po zażyciu leku bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Zespół priapizmu. Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektylnej, w tym syldefanil, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak giętkość, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak wielopierwotny lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeżeli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorem FDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania syldefanilu z innymi inhibitorami FDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego zawierającymi syldefanil, czy też z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektylnej nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Napływają spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku związanych ze stosowaniem syldefanilu i innych inhibitorów FDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Napływają spontaniczne doniesienia oraz doniesienia z badań obserwacyjnych o przypadkach niezatokowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, jako związanego ze stosowaniem syldefanilu i innych inhibitorów FDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldefanilu i rytonawiru (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów należy stosować syldefanil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po zażyciu syldefanilu. W celu zminimalizowania możliwego rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, ich stan należy ustabilizować za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldefanilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz dział „Sposób i dawki stosowania”). Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro syldefanil potencjuje działanie przeciwzakrzepowe sody azotynkowej. Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldefanilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodem peptycznym. W związku z tym stosowanie syldefanilu u pacjentów z tej grupy jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Otoczka tabletek zawiera monohydrat laktozy. Leku nie należy stosować mężczyznom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Plodność. Po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników u zdrowych ochotników.

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów FDE5, w tym syldefanilu, oraz natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w związku czasowym ze stosowaniem inhibitorów FDE5, w tym leków zawierających syldefanil. Nie można ustalić, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem inhibitorów FDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami hipotensyjnymi. Syldefanil wywiera działanie rozkurczowe naczyń i może dalszemu stopniu obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów stosujących leki hipotensyjne. W jednym badaniu interakcji leków po jednoczesnym podaniu doustnie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i syldefanilu (100 mg) zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie syldefanilu nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych w celu ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Ponieważ podczas stosowania syldefanilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci przed siadaniem za kierownicą pojazdu lub pracą z innymi mechanizmami powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Dorośli.

Zalecana dawka leku wynosi 50 mg, stosować w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku podczas posiłku działanie leku może wystąpić później niż przy stosowaniu na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Dla pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) zalecana dawka leku jest analogiczna do dawki podanej powyżej w sekcji „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, zalecana dawka leku wynosi 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z cirozą) klirens syldenafilu jest obniżony, zalecana dawka leku wynosi 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.

Zalecana dawka początkowa leku u pacjentów stosujących inhibitory CYP3A4, z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane, wynosi 25 mg.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej, stan pacjentów stosujących blokery alfa-adrenoreceptorów należy ustabilizować przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Zalecana dawka początkowa syldenafilu wynosi 25 mg.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Po zastosowaniu jednorazowej dawki syldenafilu do 800 mg reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano po zastosowaniu syldenafilu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby wystąpień reakcji niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, dyspepsja, zatkany nos, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, stosuje się standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak eliminacji syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to ból głowy, zawroty głowy, niestrawność, kongescja nosa, ból pleców, zawroty głowy, nudności, flush (przypływy krwi do twarzy), zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zamazanie widzenia.

Efekty uboczne wymienione poniżej są sklasyfikowane według systemu organów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zakażenia i inwazje.

Rzadko: rinit.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Często: zaburzenia percepcji kolorów**, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia.

Rzadko: zaburzenia wydzielania łez***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, hiperemia oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezatorowa przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwawienie siatkówkowe, retinopatia związaną z twardzicą, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, nadwzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawienie się świetlnych aureol wokół źródeł światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, hiperemia spojówek, podrażnienie oczu, nietypowe uczucia w oczach, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i układu przedsionkowego.

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Zaburzenia ze strony serca.

Rzadko: tachykardia, kołatanie serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Zaburzenia ze strony naczyń.

Często: przypływy krwi do twarzy, flush.

Rzadko: nadciśnienie, nadciśnienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: kongescja nosa.

Rzadko: krwawienie z nosa, zatkanie zatok nosowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, niestrawność.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mięsobóle, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony układu moczowego.

Rzadko: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: krwawienie z penisa, stany priapizmu*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczliwość, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększona częstość skurczów serca.

* Zgłoszone wyłącznie po wprowadzeniu sildefanilu na rynek.

** Zaburzenia percepcji kolorów: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez oraz zwiększone wydzielanie łez.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów podczas badań; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobny związek z zastosowaniem sildefanilu. Zjawiska, które nie zostały wymienione, były łagodne, a zgłoszenia były bardzo nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensytywności, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie serca, odchylenia parametrów EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, stomatyt, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: pragnienie, obrzęki, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie ścięgnicy, ból kości, miastenia, zapalenie błony surowiczej stawów.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia ze strony skóry: pokrzywka, opryszczka, świąd, nadpotliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egfoliatywne zapalenie skóry.

Specyficzne uczucia: nagłe obniżenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, powiększenie gruczołów piersiowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, brak orgazmu.

Efekty uboczne, o których zgłaszano w populacji o nieznanej liczebności. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak jasnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowonaczyniowe. Zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowonaczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwawienie podpajęczynówkowe i wewnątrz mózgowe oraz krwawienie płucne, które były powiązane czasowo z zastosowaniem sildefanilu. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zastosowaniu sildefanilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu kilku godzin lub dni po zastosowaniu sildefanilu i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane z zastosowaniem sildefanilu, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników lub innymi czynnikami.

Zaburzenia układu krążenia i limfatycznego: kryz wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu z udziałem pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, stosowanie sildefanilu wiązano z częstszym występowaniem kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji w porównaniu z placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: niepokój, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne uczucia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu. Zgłaszano przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu, powiązane czasowo z zastosowaniem sildefanilu. W niektórych przypadkach stwierdzono obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio powiązane z zastosowaniem sildefanilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników lub innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałazowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienie, odluszczenie ciała szklistego.

Zgłaszano przypadki niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, powodującej obniżenie wzroku, w tym trwałą utratę wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym sildefanilu. Wiele, choć nie wszystkich pacjentów, miało anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wyrzutu do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio powiązane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników lub innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Po 4 tabletce w blistrze, po 1 blisterze w opakowaniu.

Po 1 tabletce w blistrze, po 1 blisterze w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sedyavedu Mandal, district Chittoor - 517 588, stan Andhra Pradesh, Indie.

Wnioskodawca.

Ananta Medikare Ltd.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Stajon Kort, Imperiał Warf, Taunmed Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.