Suvarpio

ULOTKA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Suvarpio (SUVARDIO)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg, lub 20 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny);

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształowa sylifikowana, skrobia kukurydziana, talk, stearylofumaran sodu;

powłoka: hipromeloza, manitol (E 421), makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: okrągłe brązowe tabletki powlekane;

tabletki 10 mg: okrągłe brązowe tabletki powlekane, z oznaczeniem „RSV 10” po jednej stronie;

tabletki 20 mg: okrągłe brązowe tabletki powlekane, z oznaczeniem „RSV 20” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonat, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy odpowiedzialny za obniżenie poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o małej gęstości (VLDL), w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i VLDL.

Działanie farmakodynamiczne

Suvarpio obniża podwyższony poziom cholesterolu we frakcji LDL, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu we frakcji HDL. Lek zmniejsza również stężenia apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Suvarpio zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/HDL, cholesterolu całkowitego/HDL, cholesterolu nie-HDL/HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemia typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90% maksymalnego efektu – w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Suvarpio jest skuteczny w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemia – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Zgodnie z połączonymi danymi badań fazy III, Suvarpio efektywnie obniża poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (początkowy średni poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych w uznanych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano Suvarpio w dawkach od 20 do 80 mg według schematu intensyfikacji dawkowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojazowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniżył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu intensyfikacji dawek odpowiedź na lek Suvarpio w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ogólnej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22%.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny leku Suvarpio na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazym (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną aterosklerozą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie stanowią grupy docelowej dla stosowania leku Suvarpio w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka pierwotnej profilaktyki (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania istotnych aterosklerotycznych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowani przez średni czas 2 lat.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45% (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20% według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wynosiło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥5% według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość zdarzeń wynosiło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2% uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to miałygia (0,3% w grupie rosuwastatyny, 0,2% – placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rosuwastatyny, 0,02% – placebo) i wysypka (0,02% w grupie rosuwastatyny, 0,03% – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to infekcje dróg moczowych (8,7% w grupie rosuwastatyny, 8,6% – placebo), nieżyt nosa i gardła (7,6% w grupie rosuwastatyny, 7,2% – placebo), ból pleców (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,9% – placebo) i miałygia (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,6% – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartej dojazowalnej dawki rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali przez 12 tygodni rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali codziennie rosuwastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów miało 10–13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartej dojazowalnej dawki w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5%) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celową dojazowalną dawką u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju według Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Dawkę dojazowano pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferzą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Obserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i cholesterolu nieHDL (7,4%) po 6 tygodniach leczenia z dojazowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3% do 90 tygodnia.

W otwartym badaniu intensyfikacji dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0%), całkowitego cholesterolu (19,2%) i cholesterolu nieHDL (21,0%) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną dyslipidemią mieszaną (kombinowaną) oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład. Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm. Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowy i laktonowy metabolit. N-demetylowy metabolit jest około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90% aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie. Oколо 90% dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej postaci z kałem (razem wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Oколо 5% wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7%). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt hepatalny rosuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w hepatalnej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość. Narażenie systemowe na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa. Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusów) medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek. W badaniu pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-demetylowego w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były trzykrotnie wyższe, a poziomy metabolitu N-demetylowego – dziewięć razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby. W badaniu pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby nie stwierdzono objawów zwiększonego narażenia na rosuwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, narażenie systemowe było co najmniej dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z niższymi punktacjami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA narażenie na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększone w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku.

Dzieci. Dwa badania farmakokinetyczne dotyczące rosuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat i od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że narażenie na lek u dzieci jest podobne do narażenia u dorosłych pacjentów lub niższe. Narażenie na rosuwastatynę w odniesieniu do dawki i czasu było przewidywalne przez okres dwuletni.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii.

Dorosłym, młodzieńcom i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa) (z wyjątkiem dziedzicznej hipercholesterolemii heterozygotycznej) lub z mieszana dyslipidemią (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy dieta lub inne metody leczenia nielikwiowane (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) okazują się niewystarczające.

Dorosłym, młodzieńcom i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych środków obniżających poziom lipidów (np. aferezy lipoprotein o niskiej gęstości) lub w przypadkach, gdy przeprowadzenie takiej terapii jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Suvarpio jest przeciwwskazane:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na waprowastatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałym podwyższeniem transaminaz osoczowych o nieustalonej etiologii oraz każdym podwyższeniem transaminaz osoczowych przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/wepaclavir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekowanych leków na waprowastatynę

Inhibitory białek transportowych

Waprowastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia waprowastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, Tabela 1).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania leku waprowastatyna i cyklosporyny wartości AUC waprowastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Waprowastatyna jest przeciwwskazana pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na waprowastatynę (patrz tabela 1). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg waprowastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax waprowastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna z niektórymi kombinacjami inhibitorów proteazy jest możliwe po dokładnym rozważeniu korekty dawki leku waprowastatyna, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na waprowastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna i gemfibrozylu prowadziło do podwojenia AUC i Cmax waprowastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z uwagi na dane z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz lecznicze dawki (> lub równe 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (niacyny) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, najprawdopodobniej dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC waprowastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem waprowastatyna a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazane na nadkwasotę

Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna z zawiesinami przeciwwskazanymi na nadkwasotę zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia waprowastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazane na nadkwasotę były stosowane 2 godziny po leku waprowastatyna. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie leku waprowastatyna i erytromycyny obniżało AUC waprowastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że waprowastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, waprowastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, interakcji z lekami wynikającymi z metabolizmu pośredniczonego przez P450 nie należy oczekiwać. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między waprowastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki waprowastatyny (patrz także tabela 1)

W razie potrzeby stosowania leku waprowastatyna z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na waprowastatynę, dawkę leku waprowastatyna należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie waprowastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną leku waprowastatyna należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na waprowastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka waprowastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji o 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (zwiększenie o 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC waprowastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Suvarpio powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współlekowanych leków na ekspozycję waprowastatyny

(AUC; w kolejności malejącej wartości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w k-razy to stosunek przy stosowaniu rosuwastatyny w kombinacji do stosowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % to % różnica w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach leku rosuwastatyna; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz na dobę; fosamprinawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz na dobę; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rosuwastatyny na współużywane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku rosuwastatyna lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów równocześnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepliwe pochodne kumaryny) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR). Przestanie stosowania leku rosuwastatyna lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie leku rosuwastatyna i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów równocześnie przyjmujących rosuwastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie Suvarpio należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, co zwiększa ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy. W czasie stosowania tikagreloru zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wpływ na nerki

W wyniku leczenia wyższymi dawkami rosuwastatynu, w szczególności 40 mg, u pacjentów obserwowano proteinurię wykrytą za pomocą pasków testowych, pochodzącą głównie z kanalików nerkowych, która w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość donoszenia o poważnych zaburzeniach ze strony nerek w badaniach po marketingowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak miastenia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatyn w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatynu w okresie po marketingowym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po dużym wysiłku fizycznym ani w obecności innych możliwych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeżeli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wynik. Jeżeli powtórne badanie potwierdzi, że wyjściowy poziom CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatyn, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeżeli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 × GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię lekiem rosuwastatyn lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłą obserwacją. Nie ma potrzeby regularnego oznaczania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko w trakcie lub po terapii statynami, w tym rosuwastatynem, donoszono o przypadkach immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN). Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatyn i leki współbieżne. Jednak zwiększenie częstości miopatii i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatynu w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu leku rosuwastatyn w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatynu nie należy stosować łącznie z doustnymi lub parenteralnymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydyowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydyowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatynu i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłą obserwacją medyczną.

Rosuwastatynu nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami, które wskazują na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie działania niepożądane skórne

Podczas stosowania rosuwastatynu donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych skórnych, w tym zespole Stevensa-Johnsona i reakcji na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołe DRESS), które mogą być groźne dla życia lub nawet śmiertelne. Podczas przepisywania rosuwastatynu pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję należy natychmiast przerwać stosowanie rosuwastatynu i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta podczas stosowania rosuwastatynu rozwinęła się poważna reakcja, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatyn należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku rosuwastatyn należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracji była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczynowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem rosuwastatyn.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na około dwukrotne zwiększenie ekspozycji u pacjentów z rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatyn obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatyn jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku rosuwastatyn u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatynu w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatynu u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatynu nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby śródmiąższowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy tej choroby obejmują duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasiloną, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatyn i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatyn jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatyn przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej GGN i objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nietolerancja laktozy.

Preparat zawiera laktozę. Nie należy przepisywać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera sód. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie rosuwastatynu. Donoszono o nawrotach po ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie rosuwastatynu w czasie ciąży lub karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są ważne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy w czasie ciąży przeważa nad korzyściami terapii. Dane z badań na zwierzętach wskazują na ograniczony opóźniony toksyczny wpływ. W przypadku zajścia w ciążę w czasie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ponieważ inny lek z tej klasy przenika do mleka matki, a biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA-reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rosuwastatynem należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatynu do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu rosuwastatynu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenta należy przełożyć na standardową dietę o obniżonej zawartości cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie terapii. Dawkowanie dobiera się indywidualnie, uwzględniając cel terapii i odpowiedź na nią, zgodnie z obowiązującymi uzgodnionymi zaleceniami.

Rosuwastatyna może być stosowana o dowolnej porze dnia, niezależnie od przyjmowania posiłków.

Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletki. Tabletkę połyka się całą, popijając wodą.

Leczenie hipercholesterolemii.

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie dla pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków z grupy statyn, lub pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić indywidualne czynniki, takie jak poziom cholesterolu i ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak również prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. Dawkę można dostosować, zwiększając ją w razie potrzeby, po upływie 4 tygodni. Z uwagi na zwiększoną częstość występowania reakcji niepożądanych, zwiększenie dawki do 40 mg zaleca się wyłącznie w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią o wysokim stopniu nasilenia, przy wysokim ryzyku wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), gdy dawka 20 mg dziennie nie zapewnia pożądanego efektu, pod warunkiem regularnego nadzoru lekarskiego.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych.

W trakcie badań nad wpływem leku na obniżenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W leczeniu osób powyżej 70. roku życia zalecana dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Dalsze dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o niskim lub umiarkowanym stopniu nasilenia.

W leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o umiarkowanym stopniu nasilenia (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Stosowanie rosuwastatyny w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o wysokim stopniu nasilenia jest przeciwwskazane w dowolnych dawkach.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała. U takich pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Rosuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby.

Rasa.

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa w leczeniu tych pacjentów wynosi 5 mg.

Polimorfizm genetyczny.

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dziennego rosuwastatyny.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii.

Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów predysponowanych do rozwoju miopatii powinna wynosić 5 mg.

Stosowanie współbieżne.

Rosuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leku z niektórymi lekami zdolnymi do zwiększania stężenia rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem). W miarę możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać leczenie rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosuwastatyną, należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyka współbieżnego leczenia oraz starannie dobrać dawkę leku.

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększać dawkę do maksymalnej 20 mg raz dziennie należy zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek Suvarpio nie jest zalecany do stosowania u dzieci do 6 roku życia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe, a w razie potrzeby prowadzić terapię wspomagającą. Konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby oraz poziomu kreatyniny kinazy. Hemodializa jest prawdopodobnie nieskuteczna.

Niepożądane działania.

Niepożądane zjawiska występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas układów narządowych.

Według częstości występowania reakcje niepożądane podzielono następująco: często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

1 Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (glukoza na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, wywiad nadciśnienia tętniczego).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA, częstotliwość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Stwierdzono występowanie proteinurii wykrytej w badaniu paskiem testowym i głównie tubularnego pochodzenia u pacjentów stosujących Suvarpio. Zmiany stężenia białka w moczu od zera lub śladów do ++ lub więcej obserwowano u <1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmian od zera lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub ustępowała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji pozarejestrowych nie wykazały dotychczas związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

W trakcie stosowania leku Suvarpio odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstotliwość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięszyt), rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek Suvarpio, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i tymczasowe. W przypadku podwyższenia poziomu CK (>5 razy wyższy niż GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę stwierdzono zwiększenie poziomu transaminaz zależne od dawki; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i tymczasowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstotliwość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych) była większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

Zwiększenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy wyższe niż GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie pozarejestrowym stosowania leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia są zobowiązane do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze; po 4 (7 × 4) blisterów w pudełku kartonowym.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 (10 × 3) lub 6 (10 × 6), lub 10 (10 × 10) blisterów w pudełku kartonowym.

Po 15 tabletek w blistrze; po 2 (15 × 2) lub 4 (15 × 4) blisterów w pudełku kartonowym.

Po 14 tabletek w blistrze; po 2 (14 × 2) blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria użycia. Na receptę.

Producent.

Lek Farmaceutična družba d.d.

lub

Lek Farmaceutična družba d.d.

lub

Lek S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Verovškova 57, Lublana 1526, Słowenia

lub

Trimlini, 2d, 9220 Lendava, Słowenia

lub

ul. Podlipje, 16, Strzykow, 95-010, Polska.