Sutan

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Sutan (SUTAN)

Skład:

substancja czynna: rosuwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera wapń rosuwastatyny odpowiadający 10 mg, 20 mg lub 40 mg rosuwastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, węglan wapnia, celuloza mikrokryształowa, crospovidon, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, powłoka Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010, powłoka Opadry KB Low viscosity White 310A180023, powłoka Opadry KB Low Viscosity Red 310A150019, powłoka Kollicoat Protect, talk;

skład powłoki Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010: kopolimer makrogolu i alkoholu poliwinylowego, kopovidon, dwutlenek tytanu (E 171), kaolin, siarczan sodu laurylowy, żółty FCF (E 110);

skład powłoki Opadry KB Low viscosity White 310A180023: kopolimer makrogolu i alkoholu poliwinylowego, kopovidon, dwutlenek tytanu (E 171), kaolin, siarczan sodu laurylowy;

skład powłoki Opadry KB Low Viscosity Red 310A150019: kopolimer makrogolu i alkoholu poliwinylowego, kopovidon, dwutlenek tytanu (E 171), kaolin, siarczan sodu laurylowy, karmin (E 120);

skład powłoki Kollicoat Protect: kopolimer makrogolu i alkoholu poliwinylowego, alkohol poliwinylowy, dwutlenek krzemu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki powlekane różowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10AA07.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy mający na celu obniżenie poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL (lipoproteinów o niskiej gęstości) na powierzchni komórek wątrobowych, co nasila wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową synteze VLDL (lipoproteinów o bardzo niskiej gęstości), w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL (lipoproteinów o wysokiej gęstości). Obniża również poziomy apoB (apolipoproteiny B), cholesterolu nie-HDL (cholesterolu niezwiązanego z lipoproteinami o wysokiej gęstości), cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunki cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu — po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią — z hipertriglicerydemią lub bez — niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także w leczeniu pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Zgodnie z połączonymi danymi badań fazy III, rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojazdowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasilonego dozowania odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ogólnej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rosuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów w przypadku stosowania w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu HDL w przypadku stosowania w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej [IMT]) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna znacząco spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o –0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności: –0,0196, –0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosła –0,0014 mm/rok (–0,12 %/rok [statystycznie nieistotna]) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępowaniem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok [p < 0,0001]) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a zmniejszeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość występowania znaczących miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani przez średni czas 2 lat.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnej analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wartością wyjściową >20 % według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka powikłań wyniosło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥5 % według skali SCORE [Systematic Coronary Risk Evaluation — systematyczna ocena ryzyka wieńcowego] (ekstrapolowano w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z powodu powikłań sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość powikłań wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu niepożądanych zjawisk. Najczęstszymi niepożądanymi zjawiskami prowadzącymi do przerwania leczenia były miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % — placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % — placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % — placebo). Najczęstszymi niepożądanymi zjawiskami obserwowanymi w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % — placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % — placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % — placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % — placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 żeńskich) otwartego dojazdowywania dawki rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których menstruacje rozpoczęły się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało 10–13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % z nich znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dojazdowywania dawki w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI [wskaźnik masy ciała] ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Badanie to (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich niepożądanych zjawisk.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dojazdowywaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dojazdowywano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) — do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło –43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), –45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i –35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio w grupach wiekowych od 6 do <10, od 10 do <14 i od 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również statystycznie istotne średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano działanie rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymawczą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono statystycznie istotne (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p = 0,003) i apoB (17,1 %, p = 0,024). Stwierdzono również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL/cholesterolu HDL i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dojazdowywaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od –12,1 % do –21,3 % przez 90 tygodni.

W otwartym badaniu nasilonego dojazdowywania dawek u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu obserwowanemu w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (w odniesieniu do stosowania u dzieci patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydalana jest z moczem. Około 5 % wydala się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie wydłuża się ze wzrostem dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu osocza leku wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności — 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuwastatyny odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w eliminacji wątrobowej rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy szczególne

Wiek i płeć. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa. Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) wartości medianowe AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian wartości medianowe AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Naruszenie funkcji nerek. W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z niewielkim lub umiarkowanym niedostatecznością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były trzykrotnie, a poziomy metabolitu N-desmetylowego dziewięciokrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów na hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby. W badaniu chorych z różnymi stopniami zaburzenia funkcji wątroby nie stwierdzono oznak zwiększonej ekspozycji rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktacjami. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny. Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w szczególności rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji rosuwastatyny. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja rosuwastatyny (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej leku.

Dzieci. Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja leku u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja rosuwastatyny była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie hipercholesterolemii

Lek stosować u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy przestrzeganie diety i stosowanie innych środków nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Stosować u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Stosować lek w celu zapobiegania istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego przypadku zaburzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na rosuwastatynę lub którymkolwiek składnikiem pomocniczym leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w szczególności z trwałym podwyższeniem stężenia aminotransferaz w surowicy nieznanej etiologii oraz z każdym podwyższeniem stężenia aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom jednoczesnie otrzymującym kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom jednoczesnie otrzymującym cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

(Patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ współużywanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wchłaniania w wątrobie OATP1B1 oraz transporterów eflluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rozuwastatyny, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rozuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty oraz lecznicze dawki (≥1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rozuwastatyny o 1,2 raza (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po rozuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rozuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilenia perystaltyki jelit spowodowanego działaniem erytromycyny.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 2)

Gdy istnieje potrzeba stosowania rozuwastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę, należy skorygować dawkę leku. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie co najmniej dwukrotnie, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z rozuwastatyną; na przykład: przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rozuwastatyny wynosi 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir — 10 mg (wzrost 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż dwukrotnie, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współużywanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x razy przedstawiają stosunek między zastosowaniem rosuwastatyny w kombinacji a zastosowaniem rosuwastatyny oddzielnie. Dane podane jako zmiana w % przedstawiają różnicę procentową w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono strzałką ↑, zmniejszenie — strzałką ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/funkcje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibryna 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fozamprinawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększaniu jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepnące z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Peroralne środki antykoncepcyjne / terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Takie zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentek jednoczesnie przyjmujących rosuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Zgodnie z wynikami specjalistycznych badań, nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie systemowej z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego w formie systemowej jest konieczne, należy przerwać leczenie rosuwastatyną na cały okres terapii kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta za pomocą pasków testowych, głównie pochodząca z kanalików nerkowych, obserwowana była u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość poważnych zdarzeń ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę, szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg, obserwowano zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością. Jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość przypadków rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy dawce 40 mg.

Poziom kreatyniny kinazy

Poziom kreatyniny kinazy (CK) nie powinien być oznaczany bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych możliwych przyczyn podwyższenia CK, co może utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe wartości CK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wynik. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza, że wyjściowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników zwiększających takie ryzyko należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 × GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłaszali ból mięśni, osłabienie lub skurcze nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię lekiem lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne oznaczanie poziomu CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kreatyniny kinazy w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W niektórych przypadkach steryny mogą wywoływać lub nasilać istniejące wcześniej miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Sutan. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niazyną należy dokładnie porównać z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować łącznie z doustnymi lub parenteralnymi lekami zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydownym. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe działanie systemowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozpatrywać indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duże zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (syndrom DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objętości ciężkich reakcji skórnych i prowadzić ścisły nadzór nad pacjentami w trakcie leczenia. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rosuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub syndrom DRESS, w związku ze stosowaniem rosuwastatyny, nie należy ponownie stosować leczenia rosuwastatyną.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rosuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Liczba zgłoszeń poważnych zdarzeń ze strony wątroby (głównie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię rosuwastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów lekiem u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba międzykomórkowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano wyjątkowe przypadki choroby międzykomórkowej płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączkę). W przypadku podejrzenia choroby międzykomórkowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Istnieją pewne dowody, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle nasiloną, że wymaga ona odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) wymagają kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wpływu na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI (indeks masy ciała) i wtórne cechy dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ten lek zawiera barwnik żółty zachodni FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Rosuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Wiadomo, że rosuwastatyna przechodzi do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że rosuwastatyna będzie wpływać na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecaną standardową dietę hipocholosterolemijną, której należy przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się obowiązującymi ogólnie wytycznymi.

Lek Sutan można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów przeniesionych z innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta, ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę można zwiększać co 4 tygodnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ze względu na to, że przy dawce 40 mg częściej występują niepożądane reakcje niż przy niższych dawkach (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dawkę maksymalną 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto celu terapii przy dawce 20 mg i którzy będą poddani obserwacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Na początku stosowania leku w dawce 40 mg zalecana jest kontrola przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu obniżania ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych lek stosowano w dawce 20 mg na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku Sutan pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuvastatynę. Jednak u osób z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugh obserwowano wzrost ekspozycji systemowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ocenionym na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh jest ograniczone. Rosuvastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów rasy mongoloidalnej wynosi 5 mg; dawka 40 mg jest im przeciwwskazana.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z takimi typami polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dziennego leku.

Pacjenci z predyspozycją do miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne

Rosuvastatyna jest substancją podstawową różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w szczególności rabdomiolizy) wzrasta w przypadku współbieżnego stosowania rosuvastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość stosowania leków alternatywnych oraz tymczasowe wstrzymanie terapii rosuvastatyną. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z rosuvastatyną, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko oraz odpowiednio dostosować dawkę rosuvastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Stosowanie leku dzieciom może prowadzić wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (stopień dojrzewania według Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuvastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała i wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem terapii rosuvastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w stosowaniu dawek powyżej 20 mg w tej populacji jest ograniczone.

Tabletek o dawce 40 mg nie należy stosować dzieciom.

Dzieci do 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci do 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek nie jest zalecany dla dzieci do 6 roku życia.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i, w razie potrzeby, podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziom CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania

Niepożądane zjawiska występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Wykaz niepożądanych działań

W poniższej tabeli przedstawiono profil niepożądanych działań rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowań pogwarancyjnych. Niepożądane działania są wymienione według układów narządów.

Częstość niepożądanych działań określono według następujących kategorii: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadziej (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Niepożądane działania na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia zastosowań pogwarancyjnych

1 Częstotliwość występowania zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, w wywiadzie nadciśnienie tętnicze).

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA, częstość działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki. Wykrywanie białkomoczu w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów stosujących rosuvastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ i więcej obserwowano u <1 % pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3 % przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz malał lub ustępował spontanicznie przy kontynuacji terapii. Na podstawie badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowych do chwili obecnej nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuvastatyny odnotowano przypadki krwiomoczu; według danych z badań klinicznych częstotliwość jego występowania była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięśnia), a rzadziej rabdomioliza, z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuvastatyny, szczególnie > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomów CK; zazwyczaj zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia poziomów CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Wpływ na wątrobę. Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomów transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie działania niepożądane jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Liczba przypadków rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci. Podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Profil bezpieczeństwa rosuvastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Przekazywanie informacji o podejrzewanych działaniach niepożądanych

Przekazywanie informacji o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze, po 1 lub 2 blisterach w opakowaniu kartonowym. Po 15 tabletek w blisterze, po 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Rejon Sankaklar, ul. Eskisehir Yolu, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.