INSTRUKCJA stosowania leku Sunytynib-Teva (Sunitinib-Teva)

Skład:

substancja czynna: sunitinib;

1 kapsułka zawiera sunitinibu 12,5 mg lub 25 mg lub 50 mg;

substancje pomocnicze:

zawartość kapsułki: mannit (E 421), povidon K 25, sodowa sól kroskarbokselulozy, stearynian magnezu;

osłonka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 12,5 mg: twarda żelatynowa kapsułka z nieprzezroczystym, umiarkowanie pomarańczowym kapturkiem i nieprzezroczystym, umiarkowanie pomarańczowym korpuskiem z oznaczeniem „12.5” atramentem czarnego koloru na kapturku;

kapsułki twarde 25 mg: twarda żelatynowa kapsułka z nieprzezroczystym, jasnopomarańczowym kapturkiem i nieprzezroczystym, umiarkowanie pomarańczowym korpuskiem z oznaczeniem „25” atramentem czarnego koloru na kapturku;

kapsułki twarde 50 mg: twarda żelatynowa kapsułka z nieprzezroczystym, jasnopomarańczowym kapturkiem i nieprzezroczystym, jasnopomarańczowym korpuskiem z oznaczeniem „50” atramentem czarnego koloru na kapturku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych.

Kod ATX L01E X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Sunitynib inhibuje wiele receptorów tyrozynokinaz (RTK), które uczestniczą w wzroście nowotworu, neoangiogenezie oraz przerzutowaniu nowotworu. Sunitynib jest inhibitorem receptorów czynnika wzrostu płytek (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (KIT), receptora Fms-podobnej tyrozynokinazy-3 (FLT3), receptora kolonijnie stymulującego czynnika wzrostu (CSF-1R) oraz receptora czynnika wzrostu glejalnych komórek linii nerwowych (RET). Główny metabolit wykazuje aktywność podobną do sunitynibu, co potwierdzono wynikami badań biochemicznych i komórkowych.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę sunitynibu oceniano u 135 zdrowych ochotników i 266 pacjentów z guzami litymi. Parametry farmakokinetyczne były podobne we wszystkich badanych grupach pacjentów z guzami litymi oraz u zdrowych ochotników.

W zakresie dawek 25–100 mg pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) i Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym podawaniu sunitynibu obserwowano jego 3–4-krotne kumulowanie, natomiast główny aktywny metabolit kumulował się 7–10-krotnie. Stężenie równowagowe sunitynibu oraz jego głównego aktywnego metabolitu osiągane jest w ciągu 10–14 dni. Dnia 14 koncentracja połączona sunitynibu i jego aktywnego metabolitu w osoczu wynosi 62,9–101 ng/ml, co odpowiada stężeniu celowemu, które według danych z badań przedklinicznych hamuje fosforylację receptorów in vitro oraz prowadzi do zahamowania/spowolnienia wzrostu guza in vivo. Główny aktywny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitej stężenia. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu lub powtarzanych cyklach w schematach dawkowania farmakokinetyka sunitynibu lub jego głównego aktywnego metabolitu nie ulega istotnej zmianie.

Absorpcja

Po doustnym podaniu sunitynibu Cmax osiągane jest zazwyczaj po 6–12 godzinach (czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia (tmax)). Pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu.

Rozkład

Wiązanie sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło odpowiednio 95% i 90%, bez wyraźnej zależności od stężenia. Wyglądalna objętość rozkładu (Vd) była znaczna, na poziomie 2230 l, co wskazuje na rozkład w tkankach.

Interakcje metaboliczne

Obliczone in vitro wartości Ki dla wszystkich badanych izoform cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego główny aktywny metabolit najprawdopodobniej nie indukują w sposób klinicznie istotny metabolizmu innych substancji czynnych, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Biortransformacja

Sunitynib jest głównie metabolizowany przez izoformę CYP3A4 z utworzeniem jego głównego aktywnego metabolitu – desetylosunitynibu, który podlega dalszym przemianom metabolicznym pod działaniem tego samego izoenzymu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zmiany stężenia sunitynibu w osoczu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydalanie

Wydalanie odbywa się głównie z kałem (61%), przez nerki wydaje się 16% podanej dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i metabolitów. Sunitynib i jego główny aktywny metabolit były głównymi substancjami wykrytymi w osoczu, moczu i kale, w ilościach odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% od znakowanych radioaktywnie połączonych próbek. Drugorzędne metabolity wykrywano w moczu i kale, ale zazwyczaj nie występowały w osoczu. Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34–62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu desetylowego wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin.

Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi inhibitorami białka odporności na nowotwory piersi (BCRP)

In vitro sunitynib jest substratem transportera efliuksowego BCRP. W badaniu A6181038 jednoczesne stosowanie inhibitora BCRP gefitinibu nie prowadziło do klinicznie istotnej zmiany Cmax i AUC sunitynibu ani połączonego sunitynibu i metabolitu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W tym wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 1/2 oceniano bezpieczeństwo/przeciwskazania, maksymalną dawkę tolerowaną oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w połączeniu z gefitinibem u pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerek (RKN). Farmakokinetykę gefitinibu (250 mg na dobę) i sunitynibu (37,5 mg [kohorta 1, n=4] lub 50 mg [kohorta 2, n=7] na dobę przez 4 tygodnie z następującą przerwą 2 tygodnie) przy jednoczesnym stosowaniu badano jako drugorzędny cel badania.

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie miały znaczenia klinicznego i nie wskazywały na żadną interakcję między lekami badawczymi, jednak biorąc pod uwagę stosunkowo małą liczbę uczestników badania (czyli N=7+4) oraz międzyosobniczą zmienność parametrów farmakokinetycznych średniego i dużego stopnia, należy ostrożnie interpretować wyniki tego badania w odniesieniu do interakcji farmakokinetycznej między lekami.

Grupy specjalne pacjentów

Wadliwość wątroby. Sunitynib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Eksposycja systemowa na sunitynib po podaniu dawki jednorazowej była podobna u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną (klasa A i B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby i u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Stosowanie sunitynibu u pacjentów z ciężką (klasa C wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby nie było badane.

W badaniach z udziałem pacjentów z chorobami onkologicznymi wykluczano osoby, u których wartości ALAT lub ASAT były > 2,5 × GNW (górną granicą normy) lub > 5,0 × GNW, jeśli takie podwyższenie było spowodowane przerzutami do wątroby.

Niewydolność nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że klirens kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie (42–347 ml/min) nie wpływał na wyglądowy całkowity klirens sunitynibu (CL/F). Eksposycja systemowa na sunitynib po podaniu dawki jednorazowej była podobna u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). Choć sunitynib i jego główny metabolit nie są usuwane podczas hemodializy u pacjentów z nerek w stadium końcowym, zaobserwowano zmniejszenie całkowitej ilości sunitynibu w organizmie o 47%, a jego głównego metabolitu – o 31% w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Masa ciała, stan czynnościowy. Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych demograficznych wykazała brak potrzeby korekty dawki początkowej w zależności od masy ciała lub stanu czynnościowego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Płeć. Dane wskazują, że wyglądowy całkowity klirens (CL/F) sunitynibu u kobiet może być o około 30% niższy niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie wymaga korekty dawki początkowej.

Dzieci. Doświadczenie stosowania sunitynibu u dzieci jest ograniczone (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Zakończono populacyjne analizy farmakokinetyczne połączonych danych uzyskanych u dorosłych pacjentów z guzami przewodu pokarmowego (GIST) i guzami litymi oraz u dzieci z guzami litymi. Przeprowadzono sekwencyjne analizy niezależnych zmiennych w modelach, aby ocenić wpływ wieku i rozmiaru ciała (całkowita masa ciała lub powierzchnia ciała) oraz innych kowariantów na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Spośród badanych zmiennych związanych z wiekiem i masą ciała, wiek był istotnym kowariantem dla wyglądowego klirensu sunitynibu (im młodsze dziecko, tym niższy wyglądowy klirens). Podobnie powierzchnia ciała była istotnym kowariantem dla wyglądowego klirensu aktywnego metabolitu (im mniejsza powierzchnia ciała, tym niższy wyglądowy klirens).

Ponadto kompleksowa populacyjna analiza farmakokinetyczna połączonych danych trzech badań z udziałem dzieci (w dwóch uczestniczyli pacjenci w wieku dziecięcym z guzami litymi, a w jednym – z GIST; wiek: 6–11 lat i 12–17 lat) wykazała, że początkowa powierzchnia ciała była istotnym kowariantem dla wyglądowego klirensu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu. Na podstawie wyników tej analizy oczekuje się, że dawka około 20 mg/m² dziennie zapewni u dzieci z powierzchnią ciała 1,10–1,87 m² poziom sunitynibu i jego aktywnego metabolitu w osoczu porównywalny (75–125% AUC) z poziomem u dorosłych z GIST otrzymujących sunitynib codziennie w dawce 50 mg według schematu 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml). Początkowa dawka sunitynibu stosowana w badaniach z udziałem dzieci wynosiła 15 mg/m² (na podstawie maksymalnej dawki tolerowanej ustalonej w badaniu fazy 1 z eskalacją dawki) i została później zwiększona u dzieci z GIST do 22,5 mg/m², a następnie do 30 mg/m² (bez przekroczenia całkowitej dawki 50 mg/dzień) zgodnie z indywidualnymi wskaźnikami bezpieczeństwa/przeciwskazań u pacjentów. Ponadto, zgodnie z opublikowanymi danymi dotyczącymi pacjentów w wieku dziecięcym z GIST, obliczona początkowa dawka leku wynosiła od 16,6 mg/m² do 36 mg/m² z zwiększeniem do 40,4 mg/m² (bez przekroczenia całkowitej dawki 50 mg/dzień).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Złośliwe nowotwory przewodu pokarmowego (GIST)

Sunytynib-Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych i/lub przerzutowych złośliwych nowotworów przewodu pokarmowego u dorosłych po niepowodzeniu terapii imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji.

Przerzutowy rak komórkowy nerki (mRKN)

Sunytynib-Teva jest wskazany w leczeniu postępującego/przerzutowego raka komórkowego nerki u dorosłych.

Dobrze zróżnicowane neuroendokrynne nowotwory trzustki (NET)

Sunytynib-Teva jest wskazany w leczeniu postępujących, nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych neuroendokrynnych nowotworów trzustki u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na sunitynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Leki, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ inhibitorów CYP3A4

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu łącznych wartości [sunitynib + główny metabolit] maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC0–∞) odpowiednio o 49 % i 51 %.

Podczas stosowania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawir, itrakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, sok grejpfrutowy) możliwe jest zwiększenie stężenia sunitynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 lub rozważyć możliwość użycia alternatywnego leku towarzyszącego, który w ogóle nie hamuje lub hamuje minimalnie aktywność CYP3A4.

Jeśli jest to niemożliwe, może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki sunitynibu do minimalnej, wynoszącej 37,5 mg na dobę w leczeniu GIST i mRKN oraz 25 mg na dobę w leczeniu NET, przy jednoczesnym dokładnym monitorowaniu tolerancji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ inhibitorów białka oporności nowotworu piersi (BCRP)

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP; prawdopodobieństwo interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP nie może być wykluczone.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ induktorów CYP3A4

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4 – ryfampicyną – spowodowało zmniejszenie łącznych wartości [sunitynib + główny metabolit] Cmax i AUC0–∞ odpowiednio o 23 % i 46 %.

Podczas stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub leki roślinne zawierające zielony migdałek [Hypericum perforatum]) możliwe jest zmniejszenie stężenia sunitynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 lub rozważyć możliwość wyboru alternatywnego leku towarzyszącego, który w ogóle nie indukuje lub minimalnie indukuje aktywność CYP3A4. Jeśli jest to niemożliwe, może istnieć potrzeba stopniowego zwiększania dawki sunitynibu o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w leczeniu GIST i mRKN oraz do 62,5 mg na dobę w leczeniu NET) przy jednoczesnym dokładnym monitorowaniu tolerancji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do obniżenia stężenia sunitynibu w osoczu krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek

Pacjentów należy poinformować o możliwości przetnienia włosów lub skóry podczas leczenia sunitynibem. Do innych możliwych zaburzeń dermatologicznych należą suchość, pogrubienie lub pęknięcie skóry, powstawanie pęcherzy lub wysypek na dłoniach i podeszwach.

Wymienione powyżej reakcje miały charakter niekumulatywny, były zazwyczaj odwracalne i zazwyczaj nie wymagały przerwania leczenia. Opisywano przypadki gangrenoznej pioterymy, zazwyczaj odwracalnej, ustępującej po przerwaniu stosowania sunitynibu. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki zespółu wielopostaciowej erytemy (ME), objawy charakterystyczne dla zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego nerczycy epidermalnej (TEN), niektóre zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia objawów lub symptomów SJS, TEN lub ME (np. postępujące wysypki na skórze, często z pęcherzami, lub zmiany błon śluzowych) leczenie sunitynibem należy przerwać. W przypadku potwierdzenia rozpoznania SJS lub TEN leczenia nie należy wznowić. W niektórych przypadkach podejrzenia ME obserwowano możliwość tolerancji wznowienia terapii sunitynibem w niższych dawkach po ustąpięciu reakcji; niektórzy pacjenci otrzymywali również terapię wspomagającą kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Krwawienia i krwotoki z guza

Zaburzenia hemoragiczne, czasem śmiertelne, zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem sunitynibu i w okresie po rejestracji, obejmowały krwotoki przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, układu moczowego oraz krwotoki do mózgu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Do rutynowej oceny zaburzeń hemoragicznych należy zaliczyć ogólny morfologię krwi oraz badanie fizykalne.

Najczęstszym hemoragicznym efektem ubocznym były krwawienia z nosa, o których zgłaszano u prawie połowy pacjentów z nowotworami litymi, u których obserwowano zaburzenia hemoragiczne. W niektórych przypadkach krwawienia z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do skutków śmiertelnych.

Zgłaszano przypadki krwotoków z guza, czasem związanych z martwicą guza; niektóre z tych zdarzeń hemoragicznych były śmiertelne. Krwotoki z guza mogą pojawiać się nagle, a u pacjentów z guzami płuc mogą objawiać się ciężkim, zagrażającym życiu kaszlem krwawym lub krwotokiem płucnym. Przypadki krwotoków płucnych, niektóre zakończone śmiertelnie, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji u pacjentów leczonych sunitynibem z powodu mRCC, GIST lub raka płuc.

Sunitynib nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

Pacjenci otrzymujący terapię towarzyszącą lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryną, acenokumarolem) mogą okresowo podlegać monitorowaniu parametrów ogólnego morfologii krwi (płytek krwi), czynników krzepnięcia (INR/MNQ) oraz badaniu fizykalnemu.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego to biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, dyspepsja oraz stomatyt/ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Terapia wspomagająca w przypadku efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego może obejmować leki o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym lub antyacynowym. Zgłaszano poważne, czasem śmiertelne powikłania ze strony układu pokarmowego, w tym perforację narządów przewodu pokarmowego, u pacjentów z nowotworami złośliwymi lokalizowanymi wewnątrzbrzusznie, leczonych sunitynibem.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano wystąpienie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania sunitynibu, w tym ciężkiej postaci (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg). Należy wykonać badanie przesiewowe u pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i zapewnić odpowiednią kontrolę stanu. Zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym nieulegającym leczeniu farmakologicznemu. Leczenie może być wznowione po osiągnięciu odpowiedniej kontroli nad nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia hematologiczne

Zgłaszano obniżenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz obniżenie liczby płytek krwi podczas leczenia sunitynibem (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Wymienione wyżej zjawiska miały charakter niekumulatywny, były zazwyczaj odwracalne i zazwyczaj nie prowadziły do przerwania leczenia. Żadne z tych zjawisk w badaniach III fazy nie było śmiertelne, jednak w okresie po rejestracji rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń hematologicznych zakończonych śmiercią, w tym krwotoków związanych z trombocytopenią oraz infekcji neutropeniczych. Przypadki anemii obserwowano na wczesnych i późnych etapach terapii sunitynibem. U pacjentów otrzymujących leczenie sunitynibem należy na początku każdego cyklu leczenia określić parametry ogólnego morfologii krwi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory do wartości poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, w pojedynczych przypadkach śmiertelne. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko kardiomiopatii. U pacjentów leczonych tym lekiem nie wykazano żadnych szczególnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii indukowanej sunitynibem poza specyficznymi efektami wywołanymi przez lek. Należy ostrożnie stosować sunitynib u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju powyższych zaburzeń lub z takimi zaburzeniami w wywiadzie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Pacjentów, u których obserwowano zaburzenia serca w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem, w szczególności zawał mięśnia sercowego (w tym ciężką/niestabilną dławicę piersiową), przeszczepienie aorto-wieńcowe lub przeszczepienie tętnic obwodowych, przewlekłą niewydolność serca, ostre zaburzenie krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny lub zator tętnicy płucnej, wykluczono z badań klinicznych sunitynibu. Nie wiadomo, czy u pacjentów z takimi współistniejącymi zaburzeniami zwiększa się ryzyko dysfunkcji lewej komory związanej ze stosowaniem sunitynibu.

Lekarzom zaleca się ocenić stosunek ryzyka do potencjalnej korzyści z zastosowania sunitynibu. Należy zapewnić staranne monitorowanie objawów klinicznych i objawów przewlekłej niewydolności serca podczas leczenia sunitynibem, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń serca i/lub z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie. Należy rozważyć możliwość określenia FWSL na etapie wstępnym i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń serca należy rozważyć możliwość określenia frakcji wyrzutowej na etapie wstępnym.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych przewlekłej niewydolności serca zaleca się odstawienie sunitynibu. U pacjentów bez objawów klinicznych przewlekłej niewydolności serca z frakcją wyrzutową < 50% i > 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.

Wydłużenie odcinka QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odcinka QT oraz paroksysmalne tachykardie komorowe typu „pulsujący” (torsade de pointes). Wydłużenie odcinka QT może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia arytmii komorowych, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pulsujący” (torsade de pointes).

Należy ostrożnie stosować sunitynib u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące wydłużać odcinek QT, u pacjentów z odpowiednimi wcześniejszymi chorobami serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Należy ograniczyć stosowanie sunitynibu jednoczesne z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty uboczne”).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylnym

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylnym związane z leczeniem, w tym zakrzepicę żył głębokich i zatorowość tętnicy płucnej (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki zatorowości tętnicy płucnej zakończone śmiertelnie.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętniczym

U pacjentów leczonych sunitynibem wystąpiły przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych, czasem zakończone śmiertelnie. Do najpowszechniejszych zdarzeń należą ostre zaburzenia krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny oraz udar niedokrwienny. Czynniki ryzyka związane z zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi tętniczymi, poza podstawową chorobą nowotworową i wiekiem ≥ 65 lat, obejmują nadciśnienie tętnicze, cukrzycę oraz wcześniejszą chorobę zakrzepowo-zatorową.

Aneurysmy i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku sygnałowego VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać powstawaniu aneurysm i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy dokładnie ocenić prawdopodobieństwo tych zaburzeń u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub aneurysma w wywiadzie.

Trombotyczna mikroangiopatia (TMA)

Rozpoznanie TMA, w tym zespółu trombotycznej małopłytkowej purpury (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), czasem prowadzącego do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, należy rozważyć w przypadku wystąpienia anemii hemolitycznej, trombocytopenii, zmęczenia, fluktuacji objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji nerek i gorączki. U pacjentów, u których rozwija się TMA, należy przerwać terapię sunitynibem i konieczne jest natychmiastowe leczenie. Po przerwaniu leczenia obserwuje się odwracalny efekt TMA (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia funkcji tarczycy

Wszystkim pacjentom na początku leczenia zaleca się wykonanie badania laboratoryjnego funkcji tarczycy. Pacjenci z istniejącym już hipotyreozą lub hipertrzeozą powinni otrzymywać standardowe leczenie przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu. Podczas leczenia sunitynibem rutynowy monitoring funkcji tarczycy należy wykonywać co 3 miesiące. Ponadto należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów i symptomów zaburzeń funkcji tarczycy podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów i/lub symptomów sugerujących zaburzenia funkcji tarczycy, należy sprawdzić laboratoryjne parametry funkcji tarczycy zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których rozwijają się zaburzenia funkcji tarczycy, powinni otrzymywać leczenie zgodnie ze standardowymi schematami.

Przypadki hipotyreozę obserwowano na wczesnych i późnych etapach leczenia sunitynibem (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi nowotworami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano wzrost aktywności lipazy i amylazy w surowicy krwi. Wzrost aktywności lipazy był tymczasowy i zazwyczaj nie towarzyszył objawom lub symptomom zapalenia trzustki u pacjentów z różnymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń ze strony trzustki, niektóre zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspierające.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano hepatotoksyczność. Przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone śmiertelnie, odnotowano u < 1% pacjentów z nowotworami litymi otrzymujących sunitynib. Należy monitorować próby czynności wątroby (poziomy ALT, AST, bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu terapii oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia objawów lub symptomów niewydolności wątroby należy odstawić sunitynib i zapewnić odpowiednie leczenie wspierające (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Funkcja nerek

Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, czasem zakończone śmiertelnie.

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami funkcji nerek/niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą – rakiem komórkowym nerek – należą starszy wiek, cukrzyca, istniejące zaburzenia funkcji nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie/hipowolemia oraz rabdomioliza. Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką proteinurią nie zostało systematycznie badane.

Zgłaszano przypadki proteinurii oraz pojedyncze przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na etapie wstępnym i monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub pogorszenia proteinurii. U pacjentów z zespołem nerczycowym leczenie sunitynibem należy odstawić.

Przetrzewienie

W przypadku powstania przetrzewienia leczenie sunitynibem należy przerwać. Informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetrzewieniem są ograniczone (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia gojenia ran

Zgłaszano przypadki zaburzeń gojenia ran podczas leczenia sunitynibem.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych dotyczących wpływu sunitynibu na gojenie ran. Z powodów zapobiegawczych zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem u pacjentów, u których przeprowadzane są duże zabiegi chirurgiczne. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia terapii po dużych zabiegach chirurgicznych jest ograniczone. Dlatego decyzję o wznowieniu terapii sunitynibem po dużych zabiegach chirurgicznych należy podejmować na podstawie oceny klinicznej normalizacji stanu po operacji.

Nekroza żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ. Większość takich przypadków obserwowano u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem lub równolegle otrzymywali doustnie bisfosfoniany, dla których ONJ jest zidentyfikowanym ryzykiem. Dlatego należy ostrożnie stosować jednoczesne lub kolejne leczenie sunitynibem i doustnymi bisfosfonianami.

Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są również zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć możliwość wykonania badania stomatologicznego i odpowiednich procedur profilaktycznych. Jeśli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali lub otrzymują doustnie bisfosfoniany (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Podatność na uczulenie/obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego uczuleniem należy przerwać leczenie sunitynibem i podać standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Drżenie

W badaniach klinicznych sunitynibu i w okresie po rejestracji zgłaszano przypadki drgawek. Pacjenci z drgawkami i objawami/symptomami charakterystycznymi dla zespołu odwracalnej tylniej leukoencefalopatii, takimi jak nadciśnienie, ból głowy, obniżenie koncentracji uwagi, pogorszenie funkcji poznawczych i utratę wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają kontroli i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu napadu leczenie może być wznowione na decyzję lekarza (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zespół lizy guza (TLS)

Przypadki TLS, czasem śmiertelne, rzadko obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji u pacjentów leczonych sunitynibem. Do czynników ryzyka TLS należą wysokie obciążenie guzem, istniejąca przewlekła niewydolność nerek, oliguria, odwodnienie, nadciśnienie tętnicze i kwaśne pH moczu. Należy zapewnić staranne monitorowanie takich pacjentów i leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć możliwość profilaktycznej nawadniania.

Infekcje

Zgłaszano poważne infekcje, z neutropenią lub bez, w tym niektóre zakończone śmiertelnie. Wiadomo o rzadkich przypadkach faszycytu nekrotycznego, w tym okolicy krocza, czasem śmiertelnych (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Terapię sunitynibem należy przerwać w przypadku wystąpienia u pacjentów faszycytu nekrotycznego i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano obniżenie poziomu glukozy we krwi, co w niektórych przypadkach towarzyszyło objawom klinicznym i wymagało hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku hipoglikemii objawowej należy tymczasowo przerwać leczenie sunitynibem. Należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą w celu określenia potrzeby korekty dawki leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz sekcja „Efekty uboczne”). U pacjentów, u których rozwija się letargia niejasnej etiologii lub zmienia się stan psychiczny, należy zmierzyć poziom amoniaku i rozpocząć odpowiednie leczenie kliniczne.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 kapsułce twardzej, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja dla mężczyzn i kobiet. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i unikanie zajścia w ciążę w okresie leczenia sunitynibem.

Ciąża. Badania z zastosowaniem sunitynibu u ciężarnych kobiet nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą, w tym wady rozwojowe płodu. Sunitynib nie powinien być stosowany u ciężarnych ani u kobiet nie stosujących skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia sunitynibem, należy ją poinformować o możliwych ryzykach dla płodu.

Karmienie piersią. Sunitynib i/lub jego metabolity wydzielają się w mleku szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny aktywny metabolit wydzielają się w mleko matki. Ponieważ substancje czynne zazwyczaj wydzielają się w mleko matki i biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych efektów ubocznych u niemowląt, kobiety powinny przerwać karmienie piersią podczas leczenia sunitynibem.

Plodność. Dane przedkliniczne wskazują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona w wyniku leczenia sunitynibem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze innych mechanizmów.

Sunitynib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia sunitynibem.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie sunitinibem powinien przepisać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. W przypadku pominięcia dawki nie należy podawać dawki uzupełniającej – należy przyjąć następnego dnia zwykłą przepisaną dawkę.

Zalecana dawka w GIST i mRZP

W przypadku GIST i mRZP zalecaną dawką Sunytynibu-Teva jest 50 mg doustnie raz dziennie przez 4 tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat „4/2”).

Pełen cykl leczenia trwa 6 tygodni.

Zalecana dawka w PRN

W przypadku PRN zalecaną dawką Sunytynibu-Teva jest 37,5 mg doustnie raz dziennie bez planowanej przerwy w leczeniu.

Korekta dawki

Bezpieczeństwo i tolerancja. W przypadku GIST i mRZP możliwe jest modyfikowanie dawki z krokiem 12,5 mg w górę lub w dół, w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dzienna nie powinna przekraczać 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg.

W przypadku PRN możliwe jest modyfikowanie dawki z krokiem 12,5 mg przy każdym kroku w górę lub w dół, w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji. Maksymalna dawka stosowana w badaniu klinicznym PRN fazy 3 wynosiła 50 mg dziennie.

Ze względu na indywidualne wskaźniki bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne tymczasowe przerwanie terapii.

Inhibitory/induktory CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitinibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jest to niemożliwe, może być konieczne stopniowe zwiększanie dawki sunitinibu o 12,5 mg (do maksymalnie 87,5 mg dziennie w przypadku GIST i mRZP oraz do 62,5 mg dziennie w przypadku PRN) przy jednoczesnym dokładnym monitorowaniu tolerancji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitinibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli jest to niemożliwe, może być konieczne zmniejszenie dawki sunitinibu do minimalnej – 37,5 mg dziennie w przypadku GIST i mRZP oraz do 25 mg dziennie w przypadku PRN – przy jednoczesnym dokładnym monitorowaniu tolerancji.

Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leku towarzyszącego, który nie wpływa lub minimalnie indukuje lub hamuje CYP3A4.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność sunitinibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Dostępne dane opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku. Około jedna trzecia wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych otrzymujących sunitinib była w wieku 65 lat i więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności między pacjentami młodszymi i starszymi.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki początkowej sunitinibu. Stosowanie sunitinibu nie było badane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) i dlatego nie jest zalecane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (łagodnym lub umiarkowanym) lub z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej sunitinibu. Korekta dalszych dawek powinna być przeprowadzana z uwzględnieniem indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność sunitinibu u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania sunitinibu. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspierające. W razie wskazań można usunąć nieabsorbowaną substancję czynną przez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania, niektóre z nich związane z działaniami niepożądanymi odpowiadającymi znanemu profilowi bezpieczeństwa sunitinibu.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejsze efekty uboczne, czasem śmiertelne, związane z sunitinibem to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica płucna, perforacja narządów przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienia z dróg oddechowych, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z guzów, z dróg moczowych oraz krwotoki do mózgu). Najczęstsze efekty uboczne dowolnego stopnia nasilenia (obserwowane u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i NET) to zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, stomatyt, dyspepsja i wymioty), zmiany koloru skóry oraz erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa. Objawy te mogą się nasilać podczas kontynuowania leczenia.

Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia) są jednymi z najczęściej występujących efektów ubocznych leku.

Śmiertelne przypadki, nieuwzględnione w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, uznawane za prawdopodobnie związane z leczeniem sunitinibem, obejmowały niewydolność wielu narządów, rozsiane wewnątrzwalcowe krzepnięcie krwi, krwawienia do otrzewnej, niewydolność kory nadnerczy, napięciowe zapalenie opłucnej, wstrząs oraz nagłą śmierć.

Lista efektów ubocznych

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane w połączonej populacji pacjentów z GIST, mRCC i NET, liczącej 7115 osób, sklasyfikowane według układów narządów, częstości i stopnia nasilenia (zgodnie z klasyfikacją NCI-CTCAE). Do tej listy włączono również efekty uboczne wykryte w badaniach klinicznych w okresie pozarejestracyjnym. W ramach każdej kategorii częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Często: infekcje wirusowea, infekcje dróg oddechowychb,*, zakażenie ropne,*, infekcje grzybiczed, infekcje dróg moczowych, infekcje skórye, sepsaf,*. Nierzędu: faszcyt gangrenozny*, infekcje bakteryjneg.

Ze strony układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia. Często: limfopenia. Nierzędu: pancytopenia. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepcza*.

Ze strony układu odpornościowego. Nierzędu: nadwrażliwość. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego. Bardzo często: niedoczynność tarczycy. Nierzędu: nadczynność tarczycy. Rzadko: zapalenie tarczycy.

Ze strony przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: zmniejszenie apetytuі. Często: odwodnienie, hipoglikemia. Rzadko: zespół lizy guza*.

Ze strony psychiki. Bardzo często: bezsenność. Często: depresja.

Ze strony układu nerwowego. Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zmiana smakuj. Często: neuropatia obwodowa, parestezja, hipestezja, hiperestezja. Nierzędu: krwotok do mózgu*, ostry zespół niedokrwienia mózgu*, przejściowy atak niedokrwienny. Rzadko: odwracalny zespół leukoencefalopatii tylnej*. Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna.

Ze strony narządów wzroku. Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierne łzawienie.

Ze strony serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego*, zmniejszenie frakcji wyrzutowej*. Nierzędu: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wypływ do osierdzia, wydłużenie odstępu QT w EKG. Rzadko: niewydolność lewej komory*, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Ze strony układu naczyniowego. Bardzo często: nadciśnienie tętnicze. Często: zakrzepica żył głębokich, zaczerwienienie, hiperemia. Nierzędu: krwawienie z guza*. Częstość nieznana: aneuryzmy i rozwarstwienie tętnicy*.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej. Bardzo często: duszność, krwawienia z nosa, kaszel. Często: zakrzepica płucna*, wypływ do opłucnej*, krwawienie z płuc, duszność podczas wysiłku fizycznego, ból gardła i jamy ustnej*, zatkany nos, suchość w nosie. Nierzędu: krwawienia płucne*, niewydolność oddechowa*.

Ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt*, ból brzucha*, wymioty, biegunka, dyspepsja, nudności, zaparcia. Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie z przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia, dyskomfort brzuszny, krwawienie z odbytu, krwawienie dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, hemoroidy, ból języka, suchość jamy ustnej, meteorizm, dyskomfort jamy ustnej, odbijanie. Nierzędu: perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie trzustki, przetoka odbytnicy, zapalenie okrężnicy*, zapalenie okrężnicy niedokrwienne*.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Nierzędu: niewydolność wątrody*, zapalenie pęcherzyka żółciowego*, zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko: zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: zmiana koloru skóry*, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka, zmiana koloru włosów, suchość skóry. Często: łuszczenie się skóry, reakcja skórna*, egzema, pęcherze, zaczerwienienie, rumień, wypadanie włosów, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, hiperkeratoza, zapalenie skóry, zmiany paznokci*. Rzadko: erytrema wielopostaciowa*, zespół Stevensa-Johnsona*, pioderma gangrenozum, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych. Bardzo często: ból kończyn, ból stawów, ból pleców. Często: ból kości i mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, osłabienie mięśni. Nierzędu: martwica żuchwy, przetoki*. Rzadko: rabdomioliza*, miopatia.

Ze strony nerek i dróg moczowych. Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, chromaturia, białkomocz. Nierzędu: krwawienia z dróg moczowych. Rzadko: zespół nerczycowy.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania. Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, zmęczenie*, obrzęk*, gorączka. Często: ból w klatce piersiowej, ból, objawy grypopodobne, dreszcze. Nierzędu: zaburzenia gojenia.

Badania. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, podwyższenie poziomu lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, obniżenie poziomu hemoglobiny, podwyższenie poziomu amylazy*, podwyższenie AST, podwyższenie ALT, podwyższenie kreatyniny we krwi, podwyższenie ciśnienia, podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi. Nierzędu: podwyższenie kreatynofosfokinazy we krwi, podwyższenie tyreotropiny we krwi.

* W tym przypadki śmiertelne.

Poniższe terminy zostały połączone:

a Zapalenie gardła i nosa oraz opryszczka ust.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dróg oddechowych dolnych, zapalenie płuc i infekcje układu oddechowego.

c Zakażenie ropne, zakażenie ropne kończyny, zakażenie ropne odbytu, zakażenie ropne dziąseł, zakażenie ropne wątroby, zakażenie ropne trzustki, zakażenie ropne okolicy krocza, zakażenie ropne okolice odbytu, zakażenie ropne odbytnicy, zakażenie podskórne, zakażenie zęba.

d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej.

e Zapalenie tkanki podskórnej i infekcje skóry.

f Sepsa i szok septyczny.

g Zakażenie ropne jamy brzusznej, sepsa brzuszna, zapalenie zatok, osteoporoza.

h Mikroangiopatia zakrzepcza, zakrzepowe zakrzepiowe purpura trombocytopeniczna i zespół hemolityczno-uremiczny.

i Zmniejszenie apetytu i anoreksja.

j Dysgezja, agezja i zaburzenia wrażeń smakowych.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, okluzja tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Obniżenie/poruszenie frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowy zawał mięśnia sercowego.

n Ból gardła i jamy ustnej oraz ból gardła i krtani.

o Stomatyt i aftowy stomatyt.

p Ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha.

q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita.

r Zapalenie okrężnicy i zapalenie okrężnicy niedokrwienne.

s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i niekamienny zapalenie pęcherzyka żółciowego.

t Żółte zabarwienie skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

u Dermatyt typu łuszczycowego, wysypka egzfoliatywna, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka ogólna, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka swędząca.

v Reakcja skórna i zaburzenia skóry.

w Zmiany i zmiana koloru paznokci.

x Zmęczenie i osłabienie.

y Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

z Podwyższenie poziomu amylazy.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje i inwazje

Zgłaszano przypadki ciężkich infekcji (z neutropenią lub bez), czasem ze skutkiem śmiertelnym. Zgłaszano przypadki faszcytu gangrenoznego, w tym okolicy krocza, czasem śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i chłonnego

Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów stopnia 3 i 4 u odpowiednio 10 % i 1,7 % pacjentów w badaniu GIST fazy 3, u 16 % i 1,6 % pacjentów w badaniu mRCC fazy 3 oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów w badaniu NET fazy 3. Obniżenie liczby płytek krwi stopnia 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów w badaniu GIST fazy 3, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów w badaniu mRCC fazy 3 oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów w badaniu NET fazy 3 (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki krwawień u 18 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu GIST fazy 3, w porównaniu z 17 % pacjentów przyjmujących placebo. Spośród pacjentów przyjmujących sunitinib z powodu nieleczonych mRCC, krwawienia wystąpiły u 39 % w porównaniu z 11 % pacjentów przyjmujących IFN-α. U siedemnastu (4,5 %) pacjentów przyjmujących sunitinib, w porównaniu z pięcioma (1,7 %) przyjmujących IFN-α, obserwowano krwawienia stopnia 3 lub wyższego. Spośród pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu mRCC opornej na cytokiny, 26 % miało krwawienia. Zjawiska krwawień, w tym krwawienia z nosa, obserwowano u 21,7 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu NET fazy 3, w porównaniu z 9,85 % pacjentów przyjmujących placebo (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych krwawienia z guzów obserwowano u około 2 % pacjentów z GIST.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego

Niedoczynność tarczycy jako efekt uboczny obserwowano u 7 pacjentów (4 %) przyjmujących sunitinib w dwóch badaniach mRCC opornej na cytokiny, a także u 61 pacjentów (16 %) przyjmujących sunitinib oraz u 3 pacjentów (< 1 %) w grupie IFN-α w badaniu nieleczonych mRCC.

Dodatkowo, podwyższenie poziomu tyreotropiny obserwowano u 4 pacjentów z mRCC opornej na cytokiny (2 %). Ogólnie rzecz biorąc, 7 % pacjentów z mRCC miało objawy kliniczne lub laboratoryjne niedoczynności tarczycy rozwijającej się podczas leczenia. U 6,2 % pacjentów z GIST przyjmujących sunitinib i u 1 % pacjentów z grupy placebo wystąpiła nabyta niedoczynność tarczycy. W badaniu NET fazy 3 niedoczynność tarczycy wystąpiła u 6 pacjentów (7,2 %) w grupie leczenia sunitinibem i u 1 pacjenta (1,2 %) w grupie placebo.

Monitorowanie funkcji tarczycy prowadzono prospektywnie w dwóch badaniach u pacjentów z rakiem piersi; sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem piersi. W jednym badaniu niedoczynność tarczycy obserwowano u 15 (13,6 %) pacjentów w grupie leczenia sunitinibem i u 3 (2,9 %) pacjentów w grupie terapii standardowej. Podwyższenie poziomu tyreotropiny we krwi wystąpiło u 1 (0,9 %) pacjenta w grupie sunitinibu i nie stwierdzono w grupie terapii standardowej. Przypadki nadczynności tarczycy nie wystąpiły wśród osób leczonych sunitinibem, a w grupie terapii standardowej nadczynność tarczycy obserwowano u 1 (1,0 %) pacjenta. W innym badaniu niedoczynność tarczycy wykryto ogólnie u 31 (13 %) pacjentów w grupie sunitinibu i u 2 (0,8 %) pacjentów w grupie leczenia kapacytabinem. Podwyższenie poziomu tyreotropiny we krwi obserwowano u 12 (5,0 %) pacjentów leczonych sunitinibem i nie stwierdzono w grupie leczenia kapacytabinem. Nadczynność tarczycy obserwowano u 4 (1,7 %) pacjentów w grupie sunitinibu; w grupie kapacytabinu nie obserwowano nadczynności tarczycy. Obniżenie stężenia tyreotropiny we krwi wystąpiło u 3 (1,3 %) pacjentów w grupie leczenia sunitinibem i nie występowało w grupie leczenia kapacytabinem. Podwyższenie stężenia T4 obserwowano u 2 (0,8 %) pacjentów w grupie sunitinibu i u 1 (0,4 %) pacjenta w grupie kapacytabinu. Podwyższenie stężenia T3 obserwowano u 1 (0,8 %) pacjenta w grupie leczenia sunitinibem i nie występowało w grupie leczenia kapacytabinem. Wszystkie zaburzenia tarczycy miały nasilenie stopnia 1 lub 2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Wyższa częstość występowania hipoglikemii obserwowana była u pacjentów z NET w porównaniu z pacjentami z mRCC i GIST. Mimo to, większość efektów ubocznych zgłoszonych w badaniach klinicznych uznawana była za niezwiązane z badanym leczeniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu nerwowego

Podczas badań klinicznych sunitinibu i w okresie pozarejestracyjnym zgłoszono kilka przypadków (< 1 %) napadów padaczkowych i odwracalnego zespołu leukoencefalopatii tylnej potwierdzonego obrazowo, czasem ze skutkiem śmiertelnym. Napady padaczkowe obserwowano u pacjentów z dowodami obrazowymi przerzutów do mózgu i bez nich (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia serca

W badaniach klinicznych zmniejszenie LVEF o ≥ 20 % i poniżej dolnej granicy normy obserwowano u około 2 % pacjentów z GIST leczonych sunitinibem, 4 % pacjentów z mRCC opornej na cytokiny i 2 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Takie zmniejszenie LVEF nie postępowało i często zmniejszało się podczas kontynuowania leczenia. W badaniu pacjentów z nieleczonym mRCC wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 27 % pacjentów przyjmujących sunitinib i 15 % pacjentów przyjmujących IFN-α. U dwóch pacjentów (< 1 %) przyjmujących sunitinib zdiagnozowano niewydolność serca. U pacjentów z GIST „niewydolność serca”, „niewydolność serca zastoinowa” lub „niewydolność lewej komory” obserwowano u 1,2 % pacjentów leczonych sunitinibem i 1 % pacjentów leczonych placebo. W podstawowym badaniu GIST fazy 3 (N=312) zgłoszono śmiertelne reakcje serca związane z leczeniem u 1 % pacjentów w każdej grupie (sunitinib i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z mRCC opornej na cytokiny śmiertelny zawał mięśnia sercowego związany z leczeniem obserwowano u 0,9 % pacjentów, a w badaniu fazy 3 u pacjentów z nieleczonym mRCC 0,6 % osób w grupie IFN-α i 0 % osób w grupie sunitinibu miało śmiertelne zaburzenia serca. W badaniu NET fazy 3 u 1 (1 %) pacjenta przyjmującego sunitinib obserwowano śmiertelną niewydolność serca związaną z leczeniem.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze jest bardzo często zgłaszanym efektem ubocznym w badaniach klinicznych. Dawkę sunitinibu zmniejszano lub jego stosowanie tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze. U żadnego z tych pacjentów leczenie sunitinibem nie zostało odwołane. Zgłaszano ciężkie nadciśnienie tętnicze (> 200 mmHg ciśnienie skurczowe lub > 110 mmHg ciśnienie rozkurczowe) u 4,7 % pacjentów z nowotworami litymi. Przypadki nadciśnienia tętniczego obserwowano u około 33,9 % pacjentów przyjmujących sunitinib z powodu nieleczonych mRCC, w porównaniu z 3,6 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Zgłaszano ciężkie nadciśnienie tętnicze u 12 % pacjentów nieleczonych wcześniej w grupie sunitinibu i u < 1 % pacjentów w grupie IFN-α. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u 26,5 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu NET fazy 3, w porównaniu z 4,9 % pacjentów przyjmujących placebo. Zgłaszano ciężkie nadciśnienie tętnicze u 10 % pacjentów z NET w grupie leczenia sunitinibem i 3 % pacjentów w grupie placebo.

Zakrzepica żylna. Zgłaszano zdarzenia związane z leczeniem zakrzepicą żylną u około 1,0 % pacjentów z nowotworami litymi przyjmujących sunitinib w badaniach klinicznych, w tym z GIST i RCC.

Siedmiu pacjentów (3 %) w grupie leczenia sunitinibem i żaden pacjent w grupie placebo w badaniu GIST fazy 3 miał zdarzenia związane z zakrzepicą żylną, z których u pięciu pacjentów wystąpiła zakrzepica żył głębokich (DVT) stopnia 3, a u dwóch stopnia 1 lub 2. Czterech z tych siedmiu pacjentów z GIST przerwało leczenie po wykryciu DVT.

W 13 (3 %) pacjentach przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 u pacjentów z nieleczonym mRCC oraz u 4 pacjentów (2 %) z dwóch badań u pacjentów z nieleczonym mRCC opornym na cytokiny zgłoszono przypadki zdarzeń związanych z zakrzepicą żylną. U dziewięciu z tych pacjentów wystąpiła zakrzepica płucna: 1 przypadek stopnia 2 i 8 przypadków stopnia 4. U ośmiu z tych pacjentów wystąpiła DVT: 1 przypadek stopnia 1, 2 przypadki stopnia 2, 4 przypadki stopnia 3 i 1 przypadek stopnia 4. Jednemu pacjentowi z zakrzepicą płucną w badaniu pacjentów z mRCC opornym na cytokiny leczenie lekiem tymczasowo przerwano.

U pacjentów z nieleczonym mRCC przyjmujących IFN-α obserwowano 6 (2 %) przypadków zdarzeń związanych z zakrzepicą żylną. U jednego pacjenta (< 1 %) wystąpiła DVT stopnia 3, a u pięciu pacjentów (1 %) zakrzepica płucna stopnia 4.

W badaniu fazy 3 u pacjentów z NET zgłoszono zdarzenia związane z zakrzepicą żylną u 1 (1,2 %) pacjenta w grupie leczenia sunitinibem i 5 (6,1 %) pacjentów w grupie placebo. Dwóch z tych pacjentów w grupie placebo miało DVT: 1 pacjent stopnia 2 i 1 stopnia 3.

W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, mRCC i NET nie odnotowano przypadków śmiertelnych. Przypadki śmiertelne obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

U około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z mRCC przyjmujących sunitinib w badaniach fazy 3 obserwowano przypadki zakrzepicy płucnej. U pacjentów z NET leczonych sunitinibem w badaniu fazy 3 zakrzepica płucna nie została zaobserwowana. W okresie nadzoru pozarejestracyjnego zarejestrowano pojedyncze przypadki śmiertelne.

Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiła zakrzepica płucna, byli wykluczeni z badań klinicznych z zastosowaniem sunitinibu.

Zaburzenia płuc (takie jak duszność, wypływ do opłucnej, zakrzepica płucna lub obrzęk płuc) występowały u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z mRCC i 12 % pacjentów z NET przyjmujących sunitinib w rejestracyjnych badaniach fazy 3.

U około 22,2 % pacjentów z nowotworami litymi, w tym GIST i mRCC, przyjmujących sunitinib w badaniach klinicznych obserwowano zaburzenia płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Zapalenie trzustki występowało rzadko (< 1 %) u pacjentów przyjmujących sunitinib w przypadku GIST lub mRCC. Nie zgłaszano przypadków zapalenia trzustki związanych z leczeniem w badaniu fazy 3 u pacjentów z NET (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Znane są śmiertelne krwawienia z przewodu pokarmowego u 0,98 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo w badaniu fazy 3.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, w tym odchylenia od normy badań czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Zgłaszano przypadki piodermy gangrenoznej, zazwyczaj odwracalnej po przerwaniu stosowania sunitinibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z ostrą niewydolnością nerek. Pacjentom z objawami lub objawami toksyczności mięśni należy zapewnić standardowe leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki powstawania przetok, czasem związane z martwicą guza i regresją, w pojedynczych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki ONŻ u pacjentów przyjmujących sunitinib, głównie u pacjentów z zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka ONŻ, takimi jak wewnętrzne podawanie bisfosfonianów i/lub choroby zębów w wywiadzie wymagające inwazyjnych zabiegów stomatologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania

Dane badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) z zastosowaniem dawek wyższych niż zalecane dla człowieka wskazują, że sunitinib może hamować fazę repolaryzacji potencjału czynnościowego mięśnia sercowego (tzn. wydłużać odstęp QT).

Zgłaszano wydłużenie odstępu QTc powyżej 500 ms i zmiany w porównaniu z wartością wyjściową przekraczające 60 ms, odpowiednio u 0,5 % i 1,1 % z 450 pacjentów z nowotworami litymi. Oba te wskaźniki uważane są za potencjalnie istotne zmiany. Przy stężeniach leku około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne sunitinib powodował wydłużenie odstępu QTcF (skorygowany wg wzoru Fridericia).

Wydłużenie odstępu QTc badano w badaniu u 24 pacjentów w wieku 20–87 lat z rozsianymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitinib wpływa na odstęp QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana za pomocą placebo, na poziomie > 10 ms z górnym ograniczeniem 90 % przedziału ufności (CI) > 15 ms) przy zastosowaniu stężeń terapeutycznych (3 dzień) z wykorzystaniem metody dobowej korekty wartości wyjściowej oraz przy stężeniach wyższych niż terapeutyczne (9 dzień) – z wykorzystaniem obu metod korekty wartości wyjściowej. U żadnego pacjenta wartość odstępu QTc nie przekraczała 500 ms. Choć wpływ leku na odstęp QTcF obserwowano 3 dnia po 24 godzinach od podania dawki (tzn. na tle stężenia terapeutycznego w osoczu, oczekiwanego po przyjęciu zalecanej dawki początkowej 50 mg), przy użyciu metody dobowej korekty wartości wyjściowej kliniczna istotność tego faktu nie została ostatecznie wyjaśniona.

Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie ani u pacjentów losowanych nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc uznawanego za „ciężkie” (tzn. ≥ stopień 3 wg CTCAE, wersja 3.0).

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia różnica w odniesieniu do wartości początkowej odstępu QTcF wynosiła 9 ms (90 % CI: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne maksymalna średnia różnica w odniesieniu do wartości początkowej odstępu QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w odniesieniu do wartości początkowej odstępu QTcF wynoszącą 5,6 ms. Żaden pacjent nie doświadczył wpływu na odstęp QTc większego niż 2 stopnie (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Długoterminowa bezpieczeństwo leczenia mRCC

Długoterminowe bezpieczeństwo sunitinibu u pacjentów z mRCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych w trybach terapii pierwszej linii, leczenia bevacizumab-refraktorowego i leczenia refraktorowego na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) leczono od ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie sunitinibem większość efektów ubocznych związanych z lekiem pojawiła się w pierwszych 6 miesiącach – 1 roku, a następnie pozostała stabilna lub ich częstość zmniejszyła się z czasem, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość stopniowo wzrastała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się przez okres 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitinibem nie było związane z nowymi typami efektów ubocznych związanych z lekiem.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa sunitinibu, przedstawiony poniżej, opiera się na wynikach badania fazy 1 z eskalacją dawki, otwartego badania fazy 2, nieporównawczego badania fazy 1/2 oraz danych publikacji.

Przeprowadzono badanie fazy 1 z doustnym podawaniem sunitinibu i eskalacją dawki u 35 pacjentów, z których 30 to pacjenci w wieku dziecięcym (od 3 do 17 lat) i 5 to młodzi dorośli (od 18 do 21 lat) z opornymi nowotworami litymi, z których większość miała pierwotne rozpoznanie guza mózgu.

Wszyscy uczestnicy badania zgłosili niepożądane reakcje, z których większość była ciężka (toksyczność ≥ stopień 3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstsze efekty uboczne to toksyczność przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększona zmęczalność, podwyższenie poziomu ALT. Ryzyko niepożądanych reakcji ze strony serca było wyższe u dzieci, które wcześniej otrzymywały napromienienie obszaru serca i stosowały antybiotyki z grupy antracyklin, w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla grupy pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antracyklin ani napromienienia obszaru serca, ustalono maksymalną dawkę tolerowaną (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Przeprowadzono otwarte badanie fazy 2 u 29 pacjentów, z których 27 to pacjenci w wieku dziecięcym (3–16 lat) i 2 to młodzi dorośli (18–19 lat) z nawrotowym/rozprzestrzeniającym się/refraktorycznym glejakiem wysokiego stopnia złośliwości lub ependymą. W żadnej grupie nie obserwowano efektów ubocznych stopnia 5. Najczęstsze (≥ 10 %) efekty uboczne związane z leczeniem to zmniejszenie liczby neutrofilów (6 [20,7 %] pacjentów) i krwotok śródczaszkowy (3 [10,3 %] pacjentów).

Przeprowadzono nieporównawcze badanie fazy 1/2 u 6 dzieci (w wieku 13–16 lat) z rozsianymi nieoperacyjnymi GIST. Najczęstsze efekty uboczne związane z lekiem to biegunka, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek we krwi, neutropenia i ból głowy, które obserwowano u 3 (50,0 %) pacjentów każda i były głównie stopnia 1 lub 2.

U 4 z 6 pacjentów (66,7 %) wystąpiły efekty uboczne stopnia 3–4 związane z leczeniem (hipofosfatemia stopnia 3, neutropenia i trombocytopenia, każde zjawisko u jednego pacjenta, oraz neutropenia stopnia 4 u jednego pacjenta). W tym badaniu nie zgłaszano przypadków poważnych efektów ubocznych ani reakcji ubocznych stopnia 5. Na podstawie wyników badania klinicznego i analizy publikacji profil bezpieczeństwa odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa dla dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek twardych w blisterze; po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności. ul. Eli Hurwitz 18, strefa przemysłowa, Kfar-Saba, Izrael.