Sildex

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Sildex (SILDEX)

SkÅ ad:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera 70,24 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 50 mg sildenafilu, lub

1 tabletka zawiera 140,48 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 100 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: polakrylin potasu; wodorotlenek potasu lub kwas chlorowodorowy; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; aspartam (E 951); sodowa croscarmelozÄ ; aromat miÄ ty; laktoza jednowodna; powidon K-30.

PostaÄ leku. Tabletki żuwane.

GÅ ówne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: Tabletki o ksztaÅ cie trójkÄ tnym, powierzchni dwuwypukÅ ej, biaÅ e, z oznaczeniem „50” lub „100” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w dysfunkcji odcinkowej. Sildenafil. Kod ATX G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Sildenafil jest lekiem doustnym przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W warunkach pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną, zwiększając przepływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylozyklazę, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie farmakologiczne sildenafilu na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego wpływu na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W warunkach aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, zachodzącej podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania *in vitro* wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Wpływ sildenafilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne znane fosfodiesterazy. Ten efekt jest 10-krotnie silniejszy niż wpływ na PDE6, uczestniczącą w procesach przekształcania światła w siatkówce. Po podaniu maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80 razy wyższa niż wobec PDE1, 700 razy wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000 razy wyższa niż wobec PDE3 – izoenzymu PDE specyficznego dla cAMP, uczestniczącego w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) wartości AUC oraz Cmax sildenafilu wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podawanie sildenafilu wraz z posiłkiem obniża stopień wchłaniania, wydłużając średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o 60 minut oraz obniżając średnie Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w nasieniu wykryto mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za udziałem mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a jego aktywność wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-detylowy ulega dalszej biotransformacji, a jego okres półwyluczenia wynosi około 4 godziny. Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co powoduje okres półwyluczenia trwający 3–5 godziny. Po podaniu doustnym oraz dożylnym, wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu sildenafilu oraz jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u młodszych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %. Niewydolność nerek. U ochotników z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostała niezmieniona. Średnie wartości AUC oraz Cmax metabolitu N-detylowego wzrastały maksymalnie o 126 % i 73 % odpowiednio, w porównaniu z wartościami u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio, w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego istotnie wzrosły o 200 % i 79 % odpowiednio. Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z wartościami u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyki sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Sildex zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erekcyjną, która definiowana jest jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do skutecznego stosunku płciowego.

Dla skutecznego działania leku Sildex wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. amylonitryt) lub nitratów w dowolnej formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że sildenafil oddziałuje na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i potencjuje działanie hipotensyjne nitratów.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) ze stymulatorami guanylotranszyrazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w ciężkim stopniu).
• Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy ta patologia wiąże się z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5.
• Obecność takich chorób jak zaburzenia funkcji wątroby w ciężkim stopniu, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mmHg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na sildenafil.

Badania in vitro. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga uboczna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens sildenafilu. Badania in vivo. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, erytromycyny, cytydyny). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stacjonarnym (500 mg raz na dobę) i sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 300% (4-krotnie) i zwiększenia AUC w osoczu sildenafilu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach poziom sildenafilu w osoczu nadal wynosił około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznego dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co jest zgodne z istotnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Ze względu na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie stacjonarne (1200 mg trzy razy na dobę) i sildenafilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 140% i zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) sildenafilu o 210%. Nie zaobserwowano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przewiduje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej sildenafilu o 182% (AUC). U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cytydyna (inhibitor cytochromu P450 i niestosunkowy inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do zwiększenia stężenia sildenafilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może spowodować umiarkowane zwiększenie poziomów sildenafilu w osoczu krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji sildenafilu ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, moczogonnych pętlowych i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenergicznych lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) i sildenafilu w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyrażonego obniżenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Wpływ sildenafilu na inne leki.

Badania in vitro. Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ szczytowe stężenia w osoczu sildenafilu wynoszą około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niestosunkowymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo. Ponieważ wiadomo, że sildenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), ustalono, że sildenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w dowolnej formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat wzmacnia działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym sildenafilem) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej pojawiała się w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania stosowania”). W trzech badaniach specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów, doksazozyna (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były stosowane jednoczesne u pacjentów z łagodnym przerostem prostaty, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, 8/4 mmHg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej odpowiednio o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stanów przedomdleniowych, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciw nadciśnieniu (rozkurczowych i o działaniu centralnym), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była porównywalna z obniżeniami obserwowanymi przy stosowaniu samego sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie sildenafilu w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) prowadziło do zwiększenia AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Dodanie pojedynczej dawki sildenafilu do sakuwitrilu/walsartanu w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stosowaniem samego sakuwitrilu/walsartanu. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie sildenafilu u pacjentów otrzymujących sakuwitril/walsartan.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny i przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania zaburzeń erekcji oraz ustalenia możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.
Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii zaburzeń erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie rozkurczowe naczyń, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz dział „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą osoby z obturacją drogów odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty, przerośnięta kardiomiopatia obstrukcyjna) oraz pacjenci z rzadkim zespołem wieloukładowej atrofii, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Lek potencjuje działanie hipotensyjne nitratów (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowy stan niedokrwienny, zdarzenia naczyniowo-mózgowe, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z podawaniem sildenafilu. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku płciowym, a jedynie kilka miało miejsce krótko po podaniu sildenafilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Priapizm.
Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, w tym sildenafil, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi deformacjami penisa (takimi jak ugięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek penisa i trwałej utraty potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorem PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji.
Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego zawierającymi sildenafil (np. Revatio) lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok.
Zgłaszano samorzutne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku w czasie stosowania sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Samorzutne doniesienia oraz obserwacje z badań nadzorczych dotyczyły przypadków niezatorowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, w czasie stosowania sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie Sildex i skontaktować się z lekarzem (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sildenafilu i rytonawiru (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów.
U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów należy stosować sildenafil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji symptomatycznej u niektórych podatnych pacjentów. Hipotensja symptomatyczna występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto pacjentów należy poinformować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia.
Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil potencjuje działanie przeciwagregacyjne sodu nitroprusyku. Brak informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem peptycznym. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

U zdrowych ochotników po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz dział „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu.
Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Sildex, oraz natychmiastowe skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O takich zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasie stosowania inhibitorów PDE5, w tym tego leku. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie.
Lek wykazuje ogólnoustrojowe działanie rozszerzające naczynia i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki obniżające ciśnienie. W jednym badaniu interakcji leków jednoczesne podanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) doustnie wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową.
Stosowanie sildenafilu nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków zapobiegawczych chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Tabletki Sildex zawierają laktozę. Mężczyźni z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Tabletki Sildex zawierają aspartam, pochodną fenyloalaniny, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z fenyloketonurią.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.
Lek nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.
Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ponieważ w trakcie badań klinicznych stosowanie sildenafilu wiązano z wystąpieniem zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie. Tabletki należy rozgryźć przed połknięciem. Lek można przyjmować z wodą lub bez wody.

Dorośli.
Zalecana dawka leku wynosi 50 mg i powinna być stosowana w razie potrzeby około 1 godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25* mg w tabletkach. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku podczas posiłku działanie leku może wystąpić później niż wtedy, gdy jest on stosowany na czczo.

Pacjenci w wieku podeszłym.
Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.
Dla pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w sekcji „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25* mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.
Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25* mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki.
Jeśli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane, patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25* mg.

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować stan tych pacjentów za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25* mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

* – stosować leki zawierające syldenafil w odpowiedniej dawce.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ochotników, po jednorazowym przyjęciu syldenafilu w dawce do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu syldenafilu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia reakcji niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, zaburzenia trawienne, zatkanie nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania w razie potrzeby można podjąć standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilu za pomocą dializy krwi jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, zawroty głowy, duszności, kongescja nosa, ból pleców, zawroty głowy, nudności, przypływy gorąca, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zamazanie widzenia.

Wszystkie klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji „układ narządowy” oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się częstości występowania.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Rzadko: rinit.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenia.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku.

Często: zaburzenia postrzegania barw**, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia.

Rzadko: zaburzenia wydzielania łez***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, nadżeremia oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezwiązana z tętnicą przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego*, okluzja naczyń siatkówki*, krwawienie siatkówkowe, retinopatia tętniczkowa, zaburzenia ze strony siatkówki, jaskra, wady pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia ze strony tęczówki, midriaza, pojawianie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczne, nadżeremia spojówek, podrażnienie oczu, nieprawidłowe uczucia w oczach, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przedsionkowego.

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Zaburzenia ze strony serca.

Rzadko: tachykardia, przyspieszone bicie serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Zaburzenia ze strony naczyń.

Często: przypływy krwi do twarzy, przypływy gorąca.

Rzadko: nadciśnienie, niedociśnienie.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej.

Często: kongescja nosa.

Rzadko: krwawienie z nosa, kongescja zatok przynosowych.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, duszności.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespoł Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: mialgia, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony układu moczowego.

Rzadko: hematuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: krwawienie z członka, stany priapizmu*, hematospemia, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczliwość, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększona częstość skurczów serca.

* Zgłaszane tylko podczas badań po wprowadzeniu syldefanilu na rynek.

** Zaburzenia postrzegania barw: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksanthopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez oraz zwiększone wydzielanie łez.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów podczas kontrolowanych badań klinicznych syldefanilu; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłaszane były zjawiska, które mogły mieć prawdopodobny związek ze stosowaniem leku. Zjawiska nie wymienione były łagodne, a zgłoszenia były zbyt nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Zaburzenia ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotosensybilizacji, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zator naczynia mózgowego, nagłe zatrzymanie serca, zmiany w zapisie EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, gastroenterit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: pragnienie, obrzęki, dnia, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hiperkaliemia.

Zaburzenia ze strony układu kostno-mięśniowego: zapalenie stawów, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie ścięgna, ból kości, miastenia, zapalenie maziowitych torebek stawowych.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia ze strony skóry: krapki, opryszcz, świąd, potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk egzofiliacyjny.

Zaburzenia ze strony narządów zmysłu: nagłe obniżenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nikturia, zwiększona częstość oddawania moczu, powiększenie gruczołów mlekowych, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, brak orgazmu.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Po wprowadzeniu syldefanilu na rynek zidentyfikowano poniższe działania niepożądane. Ponieważ zgłaszane są one dobrowolnie, a liczba osób w populacji jest nieznana, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak wyraźnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe: zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok wewnątrzmozgowy i krwawienie płucne, które były powiązane czasowo ze stosowaniem syldefanilu. Większość, choć nie wszystkie pacjentów, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zażyciu syldefanilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu następnych godzin lub dni po zażyciu syldefanilu i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem leku, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: kryzys wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu stosowania syldefanilu u pacjentów z pierwotną hipertensją tętniczą płucną, wtórną do anemii sierpowatej, przy stosowaniu syldefanilu częściej zgłaszano rozwój kryzysów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż przy stosowaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących syldefanil w celu leczenia dysfunkcji erekcyjnej jest nieznane.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: niepokój, przejściowa globalna amnezja.

Zaburzenia ze strony narządów zmysłu.

Słuch. Po wprowadzeniu leków zawierających syldefanil na rynek zgłaszano przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem syldefanilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły odgrywać rolę w rozwoju działań niepożądanych ze strony narządów słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem syldefanilu, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami. Wzrok. Tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienie, odluznienie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leków zawierających syldefanil na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezwiązanej z tętnicą przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, która jest przyczyną obniżenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldefanilem. U wielu pacjentów, choć nie u wszystkich, obserwowano anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezwiązanej z tętnicą przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wydrążenia do tarczy nerwu wzrokowego (zastój tarczy nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 tabletce w blisterze, po 1 blisterze w opakowaniu;

po 4 tabletki w blisterze, po 1 blisterze w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka Akcyjna Publiczna „Naukowo-Warsztatowe Centrum „Zakład Chemiczno-Farmaceutyczny w Borczagowie” (pakowanie z formy „in bulk” producenta „Genepharm SA”, Grecja).

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 03134, miasto Kijów, ul. Myru, 17.