Sigrа

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Sigrа (SIGRA)

Skład:

substancja czynna: syldefanil;

1 tabletka powlekana zawiera: 70 mg cytrynianu syldefanilu, co odpowiada 50 mg syldefanilu, lub 140 mg cytrynianu syldefanilu, co odpowiada 100 mg syldefanilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wapnia wodorofosforan, sodowa croscarmelozoza, stearyna magnezu, powłoka opadray niebieska (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), laktoza jednowodna, triacetyna (E 1518), indygo karmin (E 132)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: niebieskie, rombowate, dwuwypukłe tabletki powlekane, z oznakowaniem „BAFNA” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: niebieskie, trójkątne tabletki powlekane, z rowkiem podziałowym po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach czynności odcinkowej. Syldefanil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sigrа – lek do stosowania doustnego, przeznaczony do leczenia dysfunkcji erektilnej. W warunkach podniecenia seksualnego przywraca obniżoną funkcję erektilną dzięki wzmocnieniu napływu krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych pod wpływem podniecenia seksualnego. Uwalniane NO aktywuje enzym guanyloциклazę, co stymuluje wzrost poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych i sprzyja napływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznego izoenzymu fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie sildenafilu na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu poziomu cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał wymagany efekt farmakologiczny, konieczne jest podniecenie seksualne.

Efekty farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały selektywność działania sildenafilu na PDE5, który aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy i przewyższa jego działanie na PDE6, który uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce, aż 10-krotnie. Po podaniu maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu względem PDE5 jest 80-krotnie większa niż względem PDE1, 700-krotnie większa niż względem PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności, selektywność sildenafilu względem PDE5 przewyższa jego selektywność względem PDE3 – izoformy cGMP-specyficznej fosfodiesterazy uczestniczącej w regulacji kurczliwości serca – aż 4000-krotnie.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i biodostępność

Sildenafil jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41% (w zakresie od 25 do 63%). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) sildenafilu po jego podaniu doustnym wzrasta proporcjonalnie do dawki.

Podczas stosowania sildenafilu w trakcie posiłku stopień wchłaniania jest obniżony, co prowadzi do średniego wydłużenia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) do 60 minut oraz średniego obniżenia Cmax o 29%.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności – 40%). Ponieważ wiązanie się sildenafilu i jego głównego metabolitu N-demetlowego z białkami osocza osiąga 96%, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników po jednorazowym przyjęciu 100 mg sildenafilu stwierdzono w ejakulacie mniej niż 0,0002% (średnio 188 ng) podanej dawki po 90 minutach.

Biotransformacja

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność metabolitu względem PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a aktywność metabolitu względem PDE5 wynosi około 50% aktywności substancji wyjściowej. Stężenia metabolitu w osoczu osiągają około 40% stężeń sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-demetlowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Wydalanie

Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, okres półtrwania – 3–5 godzin. Wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów następuje zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym głównie z kałem (około 80% podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13% podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U zdrowych ochotników w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu sildenafilu i jego aktywnego metabolitu N-demetlowego o około 90% w porównaniu do odpowiednich stężeń u zdrowych ochotników młodszego wieku (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40%.

Niewydolność nerek

U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu po jednorazowym przyjęciu dawki 50 mg pozostała niezmieniona. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetlowanego wzrastały maksymalnie o 126% i 73% odpowiednio, w porównaniu z tymi samymi parametrami u zdrowych ochotników w tym samym wieku. Jednak ze względu na dużą indywidualną zmienność, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC i Cmax o średnio 100% i 88% odpowiednio, w porównaniu z ochotnikami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetlowanego istotnie wzrosły odpowiednio o 79% i 200%.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84%) i Cmax (47%) w porównaniu z pacjentami w tym samym wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Sigrа należy stosować u mężczyzn z dysfunkcją erekcyjną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji prącia niezbędnego do pomyślnej współżycia.

Dla skutecznego działania leku Sigrа wymagane jest podniecenie seksualne.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. nitrytu amylu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie, ponieważ znane jest, że sildenafil oddziałuje na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklonukleotydu guanozynowego (cGMP) i potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitratów.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) ze stymulatorami guanylanocyklazy, takimi jak ryocyguat, ponieważ może to prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. z powodu ciężkich zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak niestabilna dławica piersiowa lub ciężka niewydolność serca).
• Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy ta patologia była związana z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie.
• Obecność takich chorób jak: ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mmHg), niedawno przebyty udar lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinitis pigmentosa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efekty innych leków na sildenafil

Badania in vitro

Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) oraz izoformy 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens sildenafilu.

Badania in vivo

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketoconazol, erytromycyna, cyklotymidyna). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie obserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz na dobę) i sildenafilu (jednorazowa dawka 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax o 300% (4-krotnie) oraz wzrostu AUC sildenafilu w osoczu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia sildenafilu w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada znaczącemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Z uwagi na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ). W każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy na dobę) i sildenafilu (100 mg jednorazowo) prowadziło do wzrostu Cmax sildenafilu o 140% oraz zwiększenia AUC sildenafilu o 210%. Nie zaobserwowano wpływu sildenafilu na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przewiduje się, że silniejsze inhibitory CYP3A4, takie jak ketoconazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg jednorazowo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC sildenafilu o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z 50 mg sildenafilu u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia sildenafilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost poziomu sildenafilu w osoczu krwi.

Jednorazowe stosowanie środków przeciwkwasowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływa na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, antydepresanty trójcykliczne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, moczopędnych pętli i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagonistów wapnia, antagonistów

beta-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany).

Jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagi (125 mg dwa razy na dobę) i sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych inhibitorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego zmniejszenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl jest hybrydą aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Efekty sildenafilu na inne leki

Badania in vitro

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 (IC50 >150 µmol). Ponieważ szczytowe stężenia sildenafilu w osoczu wynoszą około

1 µmol, wpływ leku Sigrа na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji sildenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo

Ponieważ znane jest, że sildenafil wpływa na metabolizm NO/cGMP, ustalono, że sildenafil potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z sildenafilem, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów alfa-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej pojawia się w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Przy jednoczesnym stosowaniu blokera alfa-adrenoreceptorów dokseteryny (4 mg i 8 mg) i sildenafilu (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu dokseteryny, zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i dokseteryny u pacjentów, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu dokseteryny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stan przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłuża czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjalnie nasila działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery beta-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leki przeciwciśnieniowe (rozkurczowe naczyń i działania centralnego), blokery neuronów adrenergicznych, blokery kanałów wapniowych i blokery

alfa-adrenoreceptorów. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mmHg. Wielkością te dodatkowe obniżenia ciśnienia tętniczego były porównywalne z tymi, które zaobserwowano przy samodzielnym stosowaniu sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

Stosowanie sildenafilu w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy na dobę) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zeebrać wywiad medyczny i przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji odcinku i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji odcinku lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldenafil wywiera działanie rozkurczowe na naczynia, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem syldenafila lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów wrażliwych na działanie wazodylatacyjne należą pacjenci z obturacją drogu odpływowego lewej komory (np. z zwężeniem aorty, przerostową kardiomiopatią zwężającą) lub pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Syldenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia mózgowe, przejściowe ataki niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze, które czasowo pokrywały się ze stosowaniem syldenafila. U większości, ale nie wszystkich pacjentów, istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku płciowym, a jedynie kilka pojawiało się krótko po zażyciu syldenafila bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Zespół priapizmu. Leki stosowane w leczeniu dysfunkcji odcinku, w tym syldenafil, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomiczną deformacją prącia (ugięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami predysponującymi do rozwoju priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeżeli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie współbieżne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji odcinku. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania syldenafila z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego zawierającymi syldenafil (np. Revatio) lub z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji odcinku nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku zgłaszano w skojarzeniu ze stosowaniem syldenafila i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia i obserwacje w badaniach zgłaszano o przypadkach niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, w skojarzeniu ze stosowaniem syldenafila i innych inhibitorów PDE5 (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie współbieżne z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafila i rytonawiru (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z blokerami alfa-adrenoreceptorów. U pacjentów stosujących blokery alfa-adrenoreceptorów należy stosować syldenafil z ostrożnością, ponieważ ta kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u podatnych pacjentów. Objawowa hipotensja występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafila. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery

alfa-adrenoreceptorów, ich stan należy ustabilizować za pomocą blokerów

alfa-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafila. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto pacjentów należy poinformować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienie. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro syldenafil potencjuje działanie przeciwzakrzepowe nitroprusydku sodu. Nie ma żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania syldenafila u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodem jelita. W związku z tym stosowanie leku w tej grupie pacjentów jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Otoczka tabletek Sigrа zawiera laktozę, dlatego leku nie należy stosować mężczyznom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników.

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Sigrа, oraz natychmiastową konsultację medyczną w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w skojarzeniu czasowym ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Sigrа. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie współbieżne ze środkami hipotensyjnymi. Sigrа wywiera działanie rozkurczowe na układ naczyniowy i może dalszemu obniżeniu ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki hipotensyjne. W jednym badaniu interakcji leków jednoczesne podanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i syldenafila (100 mg) doustnie wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku Sigrа nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinstruowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków ostrożności w celu ochrony przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ponieważ w trakcie stosowania syldenafila zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjentów należy ostrzec przed prowadzeniem samochodu lub pracą z innymi mechanizmami, dopóki nie ustali się indywidualnej reakcji na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się doustnie.

Do skutecznego działania leku Sigrа wymagane jest pobudzenie seksualne.

Dorośli.

Zalecana dawka wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby, około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg*, stosując syldenafil w innej postaci leku. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki to raz na dobę. Stosowanie leku Sigrа podczas jedzenia może opóźnić jego działanie w porównaniu do stosowania na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama jak podana powyżej w sekcji „Dorośli”.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldenafilołu jest obniżony, dlatego należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z cierozą) klirens syldenafilołu jest obniżony, dlatego należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 50 mg i do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki. Jeśli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg* (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane).

Zalecana dawka początkowa leku u pacjentów stosujących inhibitory CYP3A4, z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane, wynosi 25 mg*.

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery alfa-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą blokerów alfa-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafilołu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg* (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

*stosować w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Podczas stosowania pojedynczej dawki syldenafilołu do 800 mg reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu syldenafilołu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilołu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia reakcji niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się w razie potrzeby standardowe środki wspierające. Przyspieszenie klirensu syldenafilołu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak eliminacji syldenafilołu z moczem.

Niepożądane reakcje.

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje to ból głowy, przypływy krwi, dyspepsja, zaburzenia wzroku, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, przypływy gorąca, zaburzenia widzenia, cyjanopsja oraz przesłonięcie wzroku.

W ramach każdej grupy częstości niepożądane reakcje są wymienione w kolejności zmniejszania się nasilenia ich ciężkości.

* - Zgłoszenia pojawiały się wyłącznie podczas badań prowadzonych po wprowadzeniu leku na rynek.

** - Zaburzenia postrzegania kolorów: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** - Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez oraz nadmierne łzawienie.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów, związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które mogły mieć prawdopodobny związek z zastosowaniem leku. Zjawiska nieuwzględnione wcześniej były łagodne, a zgłoszenia były zbyt nieliczne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: dławica piersiowa, blok AV, migrena, hipotensja ortostatyczna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepica naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie pracy serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Ze strony przewodu pokarmowego: glosyty, kolity, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, stomatyt, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: pragnienie, obrzęki, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurkemia, hipoglikemia, hipertrnatremia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgnistej, ból kości, miastenia, zapalenie maziowatych torebek stawowych.

Ze strony układu nerwowego: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Ze strony układu oddechowego: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, nadmierne wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Ze strony skóry: pokrzywka, opryszczka, swędzenie, nadmierne pocenie się, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, dermopatia odłuszczająca.

Specyficzne dolegliwości: nagłe obniżenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Ze strony układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nikturia, częstsze oddawanie moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Ponieważ w okresie postmarketingowym donosi się dobrowolnie o reakcjach niepożądanych, a zgłoszenia pochodzą z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie częstości tych zjawisk ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Te zjawiska zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak wyraźnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynówkowy i wewnątrztkankowy mózgu oraz krwotok płucny, które miały związek czasowy z zastosowaniem syldenafilu. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka przypadków pojawiło się bezpośrednio po zastosowaniu syldenafilu bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska pojawiały się w ciągu kilku godzin lub dni po zastosowaniu leku i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zjawiska mają bezpośredni związek z zastosowaniem leku, z aktywnością seksualną, z istniejącymi czynnikami ryzyka, z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Układ krwionośny i limfatyczny: kryzys wazookluzyjny. W małym, wcześnie zakończonym badaniu zastosowania leku Revatio (syldenafil) u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym w przebiegu anemii sierpowatej, rozwój kryzysów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji, był częstszy przy stosowaniu syldenafilu niż przy placebo.

Układ nerwowy: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne dolegliwości.

Słuch. Zgłaszano przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu, powiązane czasowo z zastosowaniem leku. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów chorobowych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju reakcji niepożądanych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem syldenafilu, z istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, z kombinacją tych czynników czy z innymi czynnikami.

Wzrok: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie oczu, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obrzęk siatkówki, choroby naczyniowe siatkówki lub krwotok, odluszczenie ciała szklistego.

Rzadko zgłaszano przypadki niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, powodującej obniżenie wzroku, w tym trwałą utratę wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Sigrа. Wiele pacjentów, choć nie wszyscy, miało istniejące anatomiczne lub naczyniowe czynniki ryzyka rozwoju niezatokowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się wyłącznie do): niski stosunek średnicy zagłębienia do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego w stanie stężenia), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, z istniejącymi anatomicznymi lub naczyniowymi czynnikami ryzyka, z kombinacją tych czynników czy z innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszystkie podejrzewane reakcje niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Opakowanie nr 1: 1 tabletka w folii, 1 folia w opakowaniu kartonowym.

Opakowanie nr 4: 4 tabletki w folii, 1 folia w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Bafna Pharmaceuticals Ltd., Indie / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, Indie / 147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Wniosek składający. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Adres siedziby wnioskodawcy.

504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, Indie / 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.