INSTRUKCJA dot. stosowania leku do celów medycznych SANDIMMUN NEORAL®

Skład:

substancja czynna: ciclosporin;

1 kapsułka zawiera 10 lub 25, lub 50, lub 100 mg mikroemulsji cyklosporyny;

substancje pomocnicze: olej ricinus polioksylenowany, zhydronizowany; mono- i di- oraz trójglicerydy oleju kukurycznego; etanol bezwodny; propyleneglikol; α-tokoferol;

otoczka kapsułek: żelatyna, propyleneglikol, gliceryna (85 %), rozpuszczalniki śladowe, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172) – wyłącznie dla kapsułek 25 mg i 100 mg;

farba do druku czerwona spożywcza: kwas karminowy (E 120), chlorek glinu heksahydrat, wodorotlenek sodu, propyleneglikol, hydroksypropylometyloceluloza, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.

Postać leku. Kapsułki miękkie.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 10 mg – owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, koloru żółto-białego, z czerwoną etykietą NVR 10;

kapsułki 25 mg – owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, koloru szaro-niebieskiego, z czerwoną etykietą NVR 25 mg;

kapsułki 50 mg – wydłużone, miękkie kapsułki żelatynowe, koloru żółto-białego, z czerwoną etykietą NVR 50 mg;

kapsułki 100 mg – wydłużone, miękkie kapsułki żelatynowe, koloru szaro-niebieskiego, z czerwoną etykietą NVR 100 mg.

Zawartość kapsułek:

przezroczysta ciecz o kolorze od żółtego do bladożółtego lub od brunatnożółtego do bladej brunatnożółtej.

Ciecz zawiera tłuste składniki pochodzenia naturalnego, które mogą stwardnieć w niskiej temperaturze. Poniżej 20 °C mogą występować formy żelowe, które znikają w temperaturach powyżej 30 °C. Może nadal występować nieznaczne warstwowanie lub lekki osad. Nie wpływa to na jakość kapsułek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Inhibitory kalkineuryny. Cyklosporyna.

Kod ATX L04A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) to cykliczny polipeptyd składający się z 11 aminokwasów. Jest silnym lekiem immunosupresyjnym, który przedłuża czas przeżycia aloprzeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku kostnego, jelita cienkiego i płuc u zwierząt.

Badania wykazują, że cyklosporyna hamuje rozwój reakcji komórkowych, w tym odporność przeciwko aloprzeszczepowi, opóźnioną nadwrażliwość skórną, doświadczalne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, artretyzm wywołany adiuwantem Freund’a, reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (RTPG) oraz zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub w wczesnej fazie G1 cyklu komórkowego, hamuje antygenozależne uwalnianie limfokin przez aktywowane limfocyty T oraz hamuje na poziomie komórkowym produkcję i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnik wzrostu komórek T, TCGF). Wszystkie dostępne dane wskazują na specyficzną i odwracalną aktywność cyklosporyny na limfocyty. Nie powoduje zaburzeń hematopoezy i nie wpływa na funkcję fagocytów, w przeciwieństwie do cytostatyków. W związku z tym pacjenci przyjmujący cyklosporynę po przeszczepie są mniej narażeni na choroby zakaźne niż ci, którzy przyjmują inne leki immunosupresyjne.

U ludzi przeprowadzono pomyślne przeszczepy narządów stałych i szpiku kostnego z zastosowaniem cyklosporyny w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu i chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Cyklosporyna była stosowana zarówno u pozytywnych na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), jak i u negatywnych odbiorców przeszczepów wątroby. Pozytywne efekty terapii cyklosporyną zaobserwowano również w leczeniu szeregu stanów chorobowych o potwierdzonej lub możliwym autoimmunologicznym charakterze.

Sandimun Neoral® jest prekonsentratem mikroemulsji; rzeczywista mikroemulsja, która powstaje bezpośrednio po kontakcie roztworu z wodą (w postaci napojów lub soku żołądkowego), zmniejsza zmienność parametrów farmakokinetycznych; zapewnia liniową zależność między dawką a ekspozycją na cyklosporynę.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu leku Sandimun Neoral® maksymalne stężenie cyklosporyny we krwi osiągane jest po 1–2 godzinach. Bezpośrednia biodostępność doustna cyklosporyny po podaniu leku Sandimun Neoral® wynosi 20–50%. Przyjmowanie leku Sandimun Neoral® z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje obniżenie wartości AUC i Cmax o około 13% i 33%. Zależność między przepisaną dawką a ekspozycją (AUC) cyklosporyny w zakresie dawek terapeutycznych jest liniowa. Zmienność międzysubiektywna i wewnątrzsubiektywna wartości AUC i Cmax wynosi około 10–20%. Po podaniu leku Sandimun Neoral® wartości Cmax wzrastają o około 59%, a biodostępność zwiększa się o około 29% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami po podaniu leku Sandimun. Dostępne dane wskazują, że po przejściu z przyjmowania leku Sandimun, miękkich żelatynowych kapsułek, na lek Sandimun Neoral® w stosunku dawek 1:1 stężenia minimalne we krwi całkowitej są porównywalne i pozostają w granicach docelowego zakresu terapeutycznego. Stosowanie leku Sandimun Neoral® zapewnia bardziej wyraźną liniową zależność między dawką a ekspozycją na cyklosporynę (AUCB). Ten lek w porównaniu do Sandimunu zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania, mniej zależny od jednoczesnego spożycia pokarmu i rytmu dobowego.

Rozkład

Cyklosporyna rozkłada się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej, średni pozornie objętość rozkładu wynosi 3,5 l/kg. We krwi 33–47% leku znajduje się w osoczu, 4–9% – w limfocytach, 5–12% – w granulocytach oraz 41–58% – w erytrocytach. W osoczu około 90% cyklosporyny wiąże się z białkami, głównie z lipoproteinami.

Biotransformacja

Cyklosporyna jest intensywnie biotransformowana z powstawaniem około 15 metabolitów. Biotransformacja ogólnie zachodzi w wątrobie pod wpływem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a głównymi drogami metabolizmu są mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja różnych części cząsteczki. Wszystkie dotychczas wykryte metabolity zawierają pełną strukturę peptydową pierwotnego związku; niektóre z nich mają słabe działanie immunosupresyjne (do jednej dziesiątej aktywności leku w niezmienionej formie).

Wydalanie

Lek wydala się głównie z żółcią, a tylko 6% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem, z czego 0,1% dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Obserwuje się dużą zmienność danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w zależności od zastosowanej metody analizy i populacji docelowej. Okres półtrwania waha się od 6,3 godziny u zdrowych ochotników do 20,4 godziny u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Okres półtrwania u pacjentów po przeszczepie nerki wynosił około 11 godzin, wartości wahały się od 4 do 25 godzin.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z nerek w stadium końcowym klirens systemowy leku wynosił około dwóch trzecich średniego klirensu systemowego u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dializa usuwa mniej niż 1% przyjętej dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby możliwe jest dwu- lub trzykrotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i potwierdzonym biopsją marskością okres półtrwania wynosił 20,4 godziny (wartości wahały się od 10,8 do 48 godzin) w porównaniu z 7,4–11 godzinami u zdrowych ochotników.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne leku Sandimun Neoral® u dzieci są bardzo ograniczone. U 15 pacjentów po przeszczepie nerki w wieku 3–16 lat klirens cyklosporyny we krwi całkowitej po dożylnej podaniu Sandimunu wynosił 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda oznaczenia – RIA Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów po przeszczepie nerki w wieku 2–16 lat klirens cyklosporyny wynosił 9,8–15,5 ml/min/kg. U 9 pacjentów po przeszczepie wątroby w wieku 0,65–6 lat klirens wynosił 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metoda oznaczenia – WEPH). Różnice w biodostępności między lekami Sandimun Neoral® a Sandimun u dzieci są podobne do różnic obserwowanych u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wskazania związane z przeszczepieniem

Przeszczepienie narządów stałych:

zapobieganie odrzuceniu przeszczepu narządów stałych;
leczenie odrzucenia przeszczepu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przeszczepienie szpiku kostnego:

zapobieganie odrzuceniu allogenetycznego przeszczepu szpiku kostnego i przeszczepu komórek macierzystych;
zapobieganie i leczenie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Wskazania niezwiązane z przeszczepieniem

Uweit endogenny:

aktywny uweit środkowy lub tylny, stan niezakaźny, zagrażający utratą wzroku, w przypadkach, gdy inne leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne ze względu na działania niepożądane;
uweit w przebiegu choroby Behceta z nawrotowymi zaostrzeniami zapalenia z zaangażowaniem siatkówki bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczny:

sterydooportunistyczny lub sterydoodporny zespół nerczny spowodowany minimalnymi zmianami w przypadku pierwotnego glomerulonefrytu, gruźliczy segmentarny skleroz glomerulów lub błoniasty glomerulonefryt.

Indukcja lub utrzymanie remisji:

utrzymanie remisji wywołanej przez kortykosteroidy, umożliwiającej ich odstawienie.

Reumatoidalne zapalenie stawów:

leczenie ciężkich postaci aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczycy:

ciężkie postacie łuszczycy, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne.

Atopowe zapalenie skóry:

leczenie ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, gdy konieczna jest terapia systemowa.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cyklosporynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku. Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia cyklosporyny we krwi i tym samym obniżenia skuteczności terapeutycznej.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są substratami wielolekowego przenośnika efluksem P-glikoproteiny (Pgp) lub białek transportowych organicznych anionów (OATB), wzrost stężenia których we krwi wiąże się z rozwojem ciężkich działań niepożądanych i/lub działań niepożądanych zagrażających życiu, np. z bозентanem, dabigatranu etexilatem i aliskirenem.

Możliwe są również następujące przeciwwskazania:

niewydolność nerek, z wyjątkiem pacjentów z zespołem nercznym i umiarkowanie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami kreatyniny do maksymalnie 200 µmol/l u dorosłych i 140 µmol/l u dzieci. W przypadku zespołu nercznego dopuszcza się ostrożne leczenie z dawkami nie wyższymi niż 2,5 mg/kg/dobę, tylko wtedy, gdy stosowanie cyklosporyny sprzyja normalizacji stężenia kreatyniny podwyższonego wskutek choroby.
niedostatecznie kontrolowana nadciśnienie tętnicze.
niedostatecznie kontrolowana infekcja.

Wywiad medyczny zawierający informacje o istniejących lub rozpoznanych nowotworach złośliwych dowolnego rodzaju, z wyjątkiem stanu przednowotworowego lub złośliwych zmian skóry po leczeniu.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje pokarmowe

Podczas jednoczesnego stosowania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego zaobserwowano wzrost biodostępności cyklosporyny.

Interakcje lekowe

Poniżej wymieniono leki, dla których interakcje są dobrze udokumentowane i uznawane za klinicznie istotne.

Wiadomo, że szereg leków zwiększa lub zmniejsza stężenie cyklosporyny w osoczu lub całkowitej krwi poprzez hamowanie lub indukcję działania enzymów, szczególnie CYP3A4, biorących udział w metabolizmie cyklosporyny. Ponadto cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, wielolekowego przenośnika efluksem P-glikoproteiny lub białek transportowych organicznych anionów. Może to zwiększać stężenia w osoczu współadministracyjnych leków, które są substratami CYP3A4 i/lub tych przenośników.

Leki obniżające lub zwiększające biodostępność cyklosporyny
Częste oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi należy przeprowadzać u biorców przeszczepu, szczególnie na początku i na końcu leczenia innym lekiem, a dawkowanie leku Sandimun Neoral® należy dostosować w razie potrzeby.

U pacjentów leczonych z powodów niezwiązanych z przeszczepieniem, związek między stężeniem we krwi a efektami klinicznymi jest mniej poznany. W przypadku jednoczesnego stosowania leków zwiększających stężenie cyklosporyny, bardziej odpowiednie niż pomiar stężenia we krwi może być częste ocenianie funkcji nerek i staranne monitorowanie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem cyklosporyny.

Leki obniżające stężenia cyklosporyny

Oczekuje się, że wszystkie induktory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny obniżą stężenie cyklosporyny.

Przykłady leków obniżających stężenie cyklosporyny: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna dożylne, ryfampicyna, oktretyd, orlistat, probukol, trimetoprym dożylne, leki zawierające dziurawiec zwyczajny, tiklopidyna, sulfinpirazon, terbinafina, bозентan.

Ryfampicyna jest induktorem metabolizmu cyklosporyny w jelitach i wątrobie. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny w
3–5 razy.

Oktretyd obniża wchłanianie doustne cyklosporyny, w wyniku czego może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny o 50 % lub przejście na formę dożyciową.

Leki zwiększające stężenia cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny mogą zwiększać stężenie cyklosporyny. Przykłady takich leków: chlorochina, nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metylprednizolon (wysokie dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, inhibitory proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może zwiększać ekspozycję na cyklosporynę 4–7 razy, co czasem jest przyczyną nefrotoksyczności. Donoszono, że klarytromycyna podwaja ekspozycję na cyklosporynę. Azitromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20 %.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol są w stanie zwiększyć ekspozycję na cyklosporynę więcej niż dwukrotnie.

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi 2–3 razy.

Jednoczesne podawanie z telaprewirem prowadziło do wzrostu znormalizowanej wartości ekspozycji (AUC) cyklosporyny o około 4,64 razy.

Amiodaron znacząco zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu krwi jednocześnie
z podwyższeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Taka interakcja może wystąpić po długim czasie od odstawienia amiodaronu ze względu na bardzo długi okres półtrwania tego leku (około 50 dni).

Donoszono, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około
50 %.

Diltiazem (w dawce 90 mg na dobę) może prowadzić do wzrostu stężenia plazmotycznego cyklosporyny o 50 %.

Imatynib może nasilać ekspozycję na cyklosporynę i zwiększać Cmax tego leku o około 20 %.

Kombinacje z podwyższonym ryzykiem nefrotoksyczności

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z innymi lekami wykazującymi synergistyczne działanie nefrotoksyczne, takimi jak aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wancomycyna, trimetoprym (+ sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrowego (np. bezafibrat, fenofibryt), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, indometacyna, naproksen i sulindak), melofalan, antagonisty receptora histaminowego H2 (np. cyklotydyna, ranitydyna), metotreksat, takrolimus.

Rekomendacje

Jeśli jednoczesnego przyjmowania leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z lekiem Sandimun Neoral®, nie można uniknąć, należy przestrzegać następujących podstawowych rekomendacji:

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które mogą wykazywać synergistyczne działanie nefrotoksyczne, należy przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek. W przypadku wystąpienia wyraźnego zaburzenia funkcji nerek należy zmniejszyć dawkę współadministracyjnego leku lub rozważyć możliwości terapii alternatywnej.

U biorców przeszczepu obserwowano pojedyncze przypadki znaczącej, ale odwracalnej dysfunkcji nerek (z odpowiednim wzrostem kreatyniny w surowicy krwi) po jednoczesnym stosowaniu fibratów (np. bezafibratu, fenofibrytu). Dlatego funkcję nerek należy starannie kontrolować u takich pacjentów. W przypadku znaczącej dysfunkcji nerek należy odstawić jednoczesne stosowanie leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju nefrotoksyczności oraz interakcji farmakokinetycznej z udziałem CYP3A4 i/lub P-gp.

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna może obniżać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu, inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn), etopozidu, aliskirenu, bозentanu i dabigatranu.

Obserwowano silne zatrucie nasieniem w ciągu kilku dni po rozpoczęciu terapii cyklosporyną u niektórych pacjentów przyjmujących digoksynę. Donoszono o potencjale cyklosporyny w nasileniu toksycznych efektów kolchicyny, takich jak miopatia i neuropatia, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją nerek.

W publikacjach medycznych i badaniach pozarejestrowych opisano przypadki miotoksyczności, w tym bólu mięśni i osłabienia, mięsienia, zapalenia mięśni i rabdomiolizy, u pacjentów przyjmujących cyklosporynę jednoczesnie z lowastatyną, simwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną, a także fluvastatyną (rzadko). Przy jednoczesnym stosowaniu
z cyklosporyną dawkę wymienionych statyn należy zmniejszyć zgodnie z wskazaniami podanymi w informacji o leku. Terapię statynami można tymczasowo odstawić pacjentom z objawami miopatii lub pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkich zaburzeń funkcji nerek, w tym wtórnej niewydolności nerek rozwijającej się wskutek rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie nifedypiny z cyklosporyną może prowadzić do zwiększenia częstości hiperplazji dziąseł w porównaniu z przyjmowaniem tylko cyklosporyny.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidydyny wartość AUC tej ostatniej zwiększała się 3 razy, a wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 21 %. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lerkanidydyną. Podawanie cyklosporyny 3 godziny po lerkanidydynie nie prowadziło do zmian AUC tej ostatniej, ale wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 27 %. Dlatego tę kombinację należy stosować z ostrożnością z odstępem między podawaniem leków co najmniej 3 godziny.

Należy preferować lek przeciwnadciśnieniowy, który nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i aliskirenu obserwowano wzrost Cmax aliskirenu, substratu P-gp, o około 2,5 razy i wzrost AUC o około 5 razy. Jednak profil farmakokinetyczny cyklosporyny nie ulegał istotnym zmianom.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu ekstecylatu również nie jest zalecane ze względu na hamującą aktywność cyklosporyny w stosunku do P-gp. Dabigatran ma wąski indeks terapeutyczny, a wzrost stężenia w osoczu krwi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie diklofenaku i cyklosporyny prowadzi do znacznego wzrostu biodostępności diklofenaku z możliwym rozwojem odwracalnej niewydolności nerek. Najprawdopodobniej ten wzrost jest spowodowany obniżeniem wysokiego efektu „pierwszego przejścia” diklofenaku. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i NSAID o niskim efekcie „pierwszego przejścia” (takich jak kwas acetylosalicylowy) zazwyczaj nie wiąże się ze wzrostem ich biodostępności.

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano podczas badań przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu lub sirolimusu i pełnych dawek cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Ten efekt często ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawek cyklosporyny. Ewerolimus i sirolimus mają jedynie nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny znacząco zwiększa stężenie ewerolimusu i sirolimusu we krwi.

Z ostrożnością należy przepisywać cyklosporynę i leki zatrzymujące potas (np. diuretyki zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagonisty receptorów angiotensyny II) lub leki zawierające potas, ponieważ może to prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi.

Cyklosporyna może również zwiększać stężenia plazmatyczne repaglinidu, zwiększając tym samym ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Jednoczesne podawanie bозentanu z cyklosporyną zdrowym ochotnikom o 35 % obniża ekspozycję na cyklosporynę, podczas gdy ekspozycja na bозentan wzrasta o około 2 razy. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego przepisywania cyklosporyny z bозentanem.

Stosowanie powtarzanych dawek ambrizentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom prowadziło do wzrostu ekspozycji na ambrizentan o około 2 razy, podczas gdy ekspozycja na cyklosporynę wzrastała nieznacznie (o około 10 %).

U chorych onkologicznych przy jednoczesnym stosowaniu form dożylnych antybiotyków antracyklinowych (np. doksorubicyny, mitoksantronu, daunorubicyny) i bardzo wysokich dawek cyklosporyny obserwowano znaczący wzrost ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe.

Digoksyna, kolchicyna, inhibitory HMG-CoA reduktazy . Jeśli którykolwiek z tych leków jest przepisywany jednoczesnie z lekiem Sandimun Neoral®, konieczne jest staranne monitorowanie kliniczne w celu wczesnego wykrycia efektów toksycznych oraz dalszego zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Interakcje leków występują częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

Podczas terapii cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych pacjentów.

Szczególne środki ostrożności.

Sandimun Neoral® należy stosować wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i mogących zapewnić wykonanie niezbędnych badań dodatkowych (regularne pełne badanie przedmiotowe, kontrola ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne). Pacjenci po przeszczepieniu przyjmujący Sandimun Neoral® powinni przebywać wyłącznie w takich placówkach medycznych, które są wyposażone w niezbędną aparaturę laboratoryjną i medyczną. Lekarzowi odpowiedzialnemu za prowadzenie terapii wspomagającej należy dostarczyć wszystkie informacje niezbędne do właściwej opieki nad pacjentem.

Wchłanianie inhibitorów kalkyneuryny może być zaburzone u pacjentów z zespołem mukowiscydozą.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów skóry. Należy regularnie badać pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie Sandimun Neoral®, aby zapewnić wczesne rozpoznanie. Leczenie należy przerwać, jeśli zdiagnozowano stan przednowotworowy lub nowotwór. Istnieją podstawy do przypuszczenia, że zwiększony ryzyko wiąże się ze stopniem i długością trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnych środków.

Dlatego leczenie według schematu obejmującego kilka leków immunosupresyjnych (w tym cyklosporynę) należy stosować z ostrożnością, ponieważ może to prowadzić do rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów stałych, czasem zakończonych śmiercią.

Ze względu na potencjalne ryzyko nowotworów złośliwych skóry pacjentom przyjmującym Sandimun Neoral®, w szczególności tym leczonym z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry, należy zalecać unikanie nadmiernego oddziaływania promieniowania słonecznego bez odpowiedniej ochrony oraz nie należy stosować jednoczesnego napromieniania promieniami UV-B ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Infekcje

Tak jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, zastosowanie cyklosporyny może prowadzić do rozwoju różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często z udziałem patogenów oportunisticznych. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę stwierdzono aktywację utajonej infekcji wirusem poliomykowym, co może prowadzić do nefropatii związanej z wirusem poliomykowym (PVAN), w tym nefropatii wirusem BK (BKVN) lub postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Te problemy są często wtórne w stosunku do silnej immunosupresji i należy je uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym pacjentów immunosupresyjnych z pogorszeniem funkcji nerek lub objawami neurologicznymi. Opisywano poważne i/lub śmiertelne następstwa. Należy stosować skuteczne strategie zapobiegania i leczenia, szczególnie u pacjentów wymagających wielokrotnego, długotrwałego leczenia immunosupresyjnego. Należy zmniejszyć ogólną immunosupresję u pacjentów z PVAN lub PML, jednak zmniejszona immunosupresja może również zagrozić przeszczepowi.

Toksykoczność nerek

W pierwszych kilku tygodniach leczenia Sandimun Neoral® częstym i potencjalnie poważnym powikłaniem jest wzrost stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Te zmiany funkcjonalne zależą od dawki i są odwracalne, zazwyczaj wartości wracają do normy po zmniejszeniu dawki. U niektórych pacjentów długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do pojawienia się zmian strukturalnych w nerkach (np. fibrozy śródmiąższowej), które należy odróżnić od objawów przewlekłego odrzucania u pacjentów z przeszczepioną nerką. Dlatego konieczna jest częsta kontrola funkcji nerek zgodnie z lokalnymi zaleceniami i z uwzględnieniem konkretnych wskazań do stosowania leku.

Hepatotoksyczność

Sandimun Neoral® może również powodować odwracalny, zależny od dawki wzrost stężenia bilirubiny w surowicy, a czasem wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Istnieją doniesienia spontaniczne i zapytane o hepatotoksyczność i uszkodzenie wątroby, w tym o cholestazę, żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość doniesień dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, podstawowymi stanami patologicznymi i innymi współistniejącymi czynnikami, w tym powikłaniami infekcyjnymi i współistniejącą terapią lekową o potencjalnej hepatotoksyczności. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów z przeszczepami, opisywano następstwa śmiertelne.

Należy regularnie kontrolować odpowiednie wskaźniki funkcji wątroby, a w razie odchyleń od normy zmniejszyć dawkę.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Należy szczególnie starannie kontrolować funkcję nerek u pacjentów w starszym wieku.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

W przypadku stosowania Sandimun Neoral® pacjentom po przeszczepie ważnym środkiem bezpieczeństwa jest regularne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Stężenie cyklosporyny we krwi najlepiej oznaczać przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych (oznaczenie ilości niezmienionego leku). Można jednak również stosować wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) (również do oznaczenia ilości niezmienionego leku). Przy ilościowym oznaczaniu w osoczu lub surowicy należy stosować standardową metodę oddzielania (czas i temperatura).

U biorców przeszczepu wątroby kontrolę stężenia we krwi na początku leczenia należy przeprowadzać albo wyłącznie przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych, albo przy użyciu równoległych oznaczeń z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych specyficznych i niespecyficznych, aby zapewnić odpowiedni stopień immunosupresji.

Należy również pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki należy zatem rozpatrywać wyłącznie w kontekście szeregu innych wskaźników klinicznych i biochemicznych.

Monitorowanie ciśnienia tętniczego

W trakcie leczenia Sandimun Neoral® należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia tętniczego należy podjąć odpowiednie leczenie w celu obniżenia ciśnienia tętniczego. Preferowane są leki przeciwhypertensyjne, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina.

Podwyższenie stężenia lipidów we krwi

Były pojedyncze doniesienia dotyczące leczenia Sandimun Neoral®, związane z nieznacznym, odwracalnym wzrostem lipidów we krwi; stężenia lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i po 1 miesiącu od jego rozpoczęcia. W przypadku stwierdzenia podwyższonego stężenia lipidów należy zmniejszyć udział tłuszczów w diecie i, jeśli konieczne, zmniejszyć dawkę.

Hiperkaliemia

Przyjmowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją nerek. Ostrożnie należy przepisywać cyklosporynę w połączeniu z lekami zatrzymującymi potas (np. z diuretykami zatrzymującymi potas, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptorów angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, lub pacjentom przebywającym na diecie bogatej w potas. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Hipomagnezemia

Przyjmowanie cyklosporyny zwiększa wydalanie magnezu, co może prowadzić do rozwoju objawowej hipomagnezemii, przede wszystkim w okresie okołoprzeszczepowym. W okresie okołoprzeszczepowym zaleca się kontrolę stężenia magnezu w surowicy krwi, szczególnie jeśli występują objawy neurologiczne. W razie uznania za konieczne należy podać dodatkowo leki zawierające magnez.

Hipermocznica

W leczeniu chorych z hipermocznicą należy zachować ostrożność.

Żywe osłabione szczepionki

Podczas leczenia cyklosporyną szczepionki mogą być mniej skuteczne, a ponadto należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Interakcje

Należy ostrożnie przepisywać cyklosporynę jednocześnie z lekami, które znacząco zwiększają lub zmniejszają stężenie cyklosporyny w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub białka transportującego P-glikoproteinę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy monitorować pod kątem nefrotoksyczności przy przepisywaniu cyklosporyny razem z substancjami czynnymi, które zwiększają stężenie cyklosporyny lub wykazują synergizm w rozwoju efektu nefrotoksycznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, wielolekowego białka transportującego efluksu P-glikoproteiny oraz białek transportujących organiczne aniony (OATB) i może zwiększać stężenia w osoczu leków stosowanych jednocześnie, które są substratami tego enzymu i/lub przenośnika, takich jak dabigatran, aliskiren i bocentan. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z takimi lekami lub unikać ich jednoczesnego przepisywania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Cyklosporyna nasila ekspozycję na inhibitory HMG-CoA reduktazy (statyny). Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną dawkę statyn należy zmniejszyć; jednoczesnego stosowania z niektórymi statynami należy unikać zgodnie z zaleceniami podanymi w instrukcjach do stosowania tych leków. Leczenie statynami należy tymczasowo lub ostatecznie przerwać pacjentom z objawami i objawami miopatii lub z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolnością nerek na tle rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z łuszczycą powinni unikać jednoczesnego stosowania beta-blokujących lub diuretyków.

Specjalne substancje pomocnicze

Sandimun Neoral® zawiera olej rycynowy uwodorniony „Polioxyl 40”, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Postaci doustne leku Sandimun Neoral® zawierają około 12% obj. etanolu. Dawka 500 mg leku Sandimun Neoral® zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada około 15 ml piwa lub 5 ml wina. Może to szkodzić pacjentom uzależnionym od alkoholu i wymaga uwzględnienia przy leczeniu ciężarnych i karmiących piersią kobiet, pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką, a także przy stosowaniu leku u dzieci.

Dodatkowe środki ostrożności w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym i przyjmowanym stopniem niewydolności nerek), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowanymi infekcjami lub nowotworami złośliwymi dowolnego typu nie powinni przyjmować cyklosporyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić wiarygodną ocenę początkowej funkcji nerek poprzez co najmniej dwa oznaczenia obliczonej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Częste ocenianie funkcji nerek w trakcie terapii jest konieczne do odpowiedniego doboru dawki.

Dodatkowe środki ostrożności w zapaleniu wnętrza oka pochodzenia wewnętrznego

Opisywano możliwy związek między cyklosporyną a objawami neurologicznymi zespołu Behceta. Sandimun Neoral® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zespołem Behceta z objawami neurologicznymi. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu neurologicznego tych osób.

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek na poziomie początkowym należy początkowo przepisać dawkę 2,5 mg/kg na dobę i przeprowadzać bardzo staranne monitorowanie.

U niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności z określeniem wywołanej przez Sandimun Neoral® dysfunkcji nerek z powodu zmian funkcji nerek spowodowanych samym zespołem nerczycowym. Dlatego rzadko obserwuje się związane z Sandimun Neoral® zmiany strukturalne w nerkach bez wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Należy rozważyć możliwość wykonania biopsji nerek u pacjentów z steroidozależną nefropatią z minimalnymi zmianami, u których terapia Sandimun Neoral® trwała ponad 1 rok.

Czasem pojawiają się doniesienia o rozwoju nowotworów złośliwych (w tym chłoniaka Hodgkina) u pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną).

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach terapii funkcję nerek należy oznaczać co 4–8 tygodni w zależności od stabilności choroby, współistniejącej terapii lekowej i chorób współistniejących. Częstsze badania są konieczne przy zwiększeniu dawki Sandimun Neoral® lub po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub przy zwiększeniu ich dawki.

Przestanie leczenia może być również konieczne, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle terapii Sandimun Neoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniej terapii przeciwhypertensyjnej.

Tak jak przy długotrwałym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, należy uwzględnić zwiększone ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność wymaga stosowanie Sandimun Neoral® w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergiczny efekt nefrotoksyczny.

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Zaleca się przerwanie terapii Sandimun Neoral®, jeśli nadciśnienia tętniczego, które wystąpiło na tle leczenia Sandimun Neoral®, nie można kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii.

Leczenie pacjentów w starszym wieku należy prowadzić wyłącznie w przypadku form łuszczycy powodujących niepełnosprawność i przy szczególnie starannym monitorowaniu funkcji nerek.

Opisywano rozwój nowotworów złośliwych (w tym skóry) u pacjentów z łuszczycą przyjmujących cyklosporynę jako standardowy środek terapii immunosupresyjnej. Niecharakterystyczne dla łuszczycy ogniska skórne podejrzane o zmiany nowotworowe lub przednowotworowe należy poddać biopsji przed rozpoczęciem leczenia Sandimun Neoral®. Pacjenci ze zmianami złośliwymi lub przednowotworowymi skóry powinni przyjmować Sandimun Neoral® wyłącznie po odpowiednim leczeniu zmian skórnych i wtedy, gdy brak innych skutecznych opcji terapii.

U niektórych pacjentów z łuszczycą przyjmujących Sandimun Neoral® wystąpiły zaburzenia limfoproliferacyjne. Zmieniały się one po szybkim odstawieniu leku.

Pacjenci przyjmujący Sandimun Neoral® nie powinni jednoczesnie przyjmować napromieniania promieniami UV-B ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Zaleca się przerwanie terapii Sandimun Neoral®, jeśli nadciśnienia tętniczego, które wystąpiło na tle leczenia Sandimun Neoral®, nie można kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii.

Leczenie pacjentów w starszym wieku należy prowadzić wyłącznie w przypadku form atopowego zapalenia skóry powodujących niepełnosprawność i przy szczególnie starannym monitorowaniu funkcji nerek.

Łagodna limfadenopatia często wiąże się z nasileniem objawów atopowego zapalenia skóry i zawsze ustępuje spontanicznie lub przy ogólnym złagodzeniu choroby.

Limfadenopatia obserwowana na tle leczenia cyklosporyną wymaga regularnego monitorowania.

Jeśli limfadenopatia utrzymuje się pomimo zmniejszenia aktywności choroby, należy wykonać biopsję jako środek zapobiegawczy w celu potwierdzenia braku chłoniaka.

Przed rozpoczęciem leczenia Sandimun Neoral® należy poczekać, aż pacjent wyzdrowieje z aktywnej infekcji wirusem Herpes simplex, jednak taka infekcja niekoniecznie wymaga odstawienia leku, jeśli wystąpi na tle leczenia (z wyjątkiem ciężkich infekcji).

Infekcje skóry spowodowane przez Staphylococcus aureus nie stanowią absolutnego przeciwwskazania do terapii Sandimun Neoral®, ale wymagają leczenia odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi. Należy unikać doustnego stosowania erytromycyny, która jak wiadomo zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi, a w przypadku braku alternatywy zaleca się staranne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, funkcji nerek i działań niepożądanych cyklosporyny.

Pacjentom przyjmującym Sandimun Neoral® należy zalecać unikanie nadmiernego oddziaływania promieniowania słonecznego bez odpowiedniej ochrony, nie należy jednoczesnego stosowania napromieniania promieniami UV-B ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Stosowanie w pediatrii w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu Sandimun Neoral®; jego stosowanie u dzieci poniżej 16 roku życia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną u szczurów i królików.

Doświadczenie w stosowaniu Sandimun Neoral® u ciężarnych kobiet jest ograniczone. U ciężarnych kobiet przyjmujących leki immunosupresyjne po przeszczepieniu, w tym cyklosporynę, lub którym przepisano schematy leczenia zawierające cyklosporynę, istnieje zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego (< 37 tygodni).

Przeprowadzono ograniczoną liczbę obserwacji dzieci do 7 roku życia, które były narażone na działanie cyklosporyny in utero. Dzieci te miały normalną funkcję nerek i ciśnienie tętnicze.

Jednak nie przeprowadzono badań kontrolowanych z udziałem ciężarnych kobiet. Sandimun Neoral® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. W czasie stosowania w ciąży należy również uwzględnić obecność etanolu w postaciach leku Sandimun Neoral®.

Cyklosporyna przenika do mleka matki. Należy uwzględnić obecność etanolu w postaciach leku Sandimun Neoral® u kobiet w okresie karmienia piersią. Kobiety przyjmujące Sandimun Neoral® nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji wywołanych lekiem u noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję o odmowie karmienia piersią lub przyjmowania leku w zależności od ważności stosowania ostatniego dla matki.

Dane dotyczące wpływu Sandimun Neoral® na płodność człowieka są ograniczone.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Brak danych dotyczących wpływu Sandimun Neoral® na zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Podane zakresy dawek doustnych należy traktować wyłącznie jako zalecane. Dawkę dzienną Sandimun Neoral® należy zawsze podzielić na 2 dawki przyjmowane w równych odstępach czasu. Zaleca się stosowanie Sandimun Neoral® według ściśle ustalonego harmonogramu, uwzględniającego porę dnia i schemat żywienia. Jeśli zalecane dawkowanie nie może być zapewnione za pomocą kapsułek, szczególnie u pacjentów o niskiej masie ciała, zaleca się stosowanie roztworu doustnego.

Sandimun Neoral® może przepisywać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i/lub przeszczepach narządów.

Wskazania po przeszczepach

Wymagany jest regularny monitoring stężenia cyklosporyny we krwi metodą radioimmunologiczną z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Uzyskane wyniki stanowią podstawę do ustalenia dawki niezbędnej do osiągnięcia docelowych stężeń.

Przeszczepienie narządów stałych

Dawka początkowa wynosi 10–15 mg/kg masy ciała, podzielona na 2 dawki, stosowana maksymalnie 12 godzin przed przeszczepem. W ciągu 1–2 tygodni po operacji lek stosuje się codziennie w tej samej dawce, po czym dawkę stopniowo obniża się pod kontrolą stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnym protokołem terapii immunosupresyjnej do dawki utrzymania 2–6 mg/kg/dobę (w 2 dawkach).

Sandimun Neoral® można stosować w połączeniu z innymi immunosupresantami/kortykosteroidami, a także w ramach kombinowanej terapii dwu-, trzy- lub czteroskładnikowej. Na początku leczenia można stosować niższe dawki (np. dawkę doustną 3–6 mg/kg/dobę podzieloną na 2 dawki).

Przeszczepienie szpiku kostnego / zapobieganie i leczenie reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Na początku terapii zalecaną dawkę stosuje się 1 dobę przed przeszczepem.

Na początku terapii zazwyczaj preferuje się Sandimun, stężenie do sporządzenia roztworu do wlewu. Zalecana dawka do wstrzykiwania dożylnego wynosi 3–5 mg/kg/dobę. Wlewy w tej dawce należy kontynuować w wczesnym okresie popostransplantacyjnym do 2 tygodni, po czym przejść na doustną terapię utrzymania Sandimun Neoral® w dawce dziennym około 12,5 mg/kg podzielonej na 2 dawki.

Dawkę utrzymania stosuje się przez 3–6 (najczęściej 6) miesięcy. Dawka powinna być stopniowo zmniejszana do zera w ciągu roku po przeszczepie. Jeśli Sandimun Neoral® stosuje się od początku terapii, zalecana dawka wynosi 12,5–15 mg/kg/dobę w 2 dawkach, rozpoczynając od dnia poprzedzającego przeszczep.

U pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego prowadzącymi do obniżonego wchłaniania mogą być wymagane wyższe dawki kapsułek lub stężenia do wlewu dożylnego (Sandimun).

U niektórych pacjentów po odstawieniu Sandimun Neoral® może wystąpić reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), która zazwyczaj ustępuje po wznowieniu terapii. W takich przypadkach należy podać początkową doustną dawkę nasycającą 10–12,5 mg/kg, a następnie kontynuować doustną terapię utrzymania w dawce skutecznej w poprzednim leczeniu. W przypadku przewlekłego, łagodnego przebiegu tego stanu do leczenia należy stosować Sandimun Neoral® w niskich dawkach.

Wskazania niezwiązane z przeszczepieniem

Podczas stosowania Sandimun Neoral® w przypadku wszelkich zatwierdzonych wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem należy przestrzegać poniższych ogólnych zasad.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić obiektywny początkowy poziom funkcji nerek na podstawie wyników co najmniej dwóch pomiarów. Obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR), wyznaczona według wzoru MDRD, może być używana do oceny funkcji nerek u dorosłych. Do oceny eGFR u dzieci należy stosować odpowiedni wzór. Ponieważ Sandimun Neoral® może zaburzać funkcję nerek, konieczna jest częsta ocena jej funkcji. Jeśli eGFR spadnie o więcej niż 25% w porównaniu z poziomem wyjściowym w więcej niż jednym pomiarze, dawkę Sandimun Neoral® należy zmniejszyć o 25–50%. Jeśli spadek eGFR w porównaniu z poziomem wyjściowym przekracza 35%, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki Sandimun Neoral®. Te zalecenia obowiązują nawet wtedy, gdy uzyskane wartości mieszczą się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie prowadzi do przywrócenia eGFR w ciągu 1 miesiąca, leczenie Sandimun Neoral® należy przerwać.

Konieczny jest stały monitoring ciśnienia tętniczego.

Przed rozpoczęciem terapii należy określić stężenie bilirubiny oraz inne parametry oceny funkcji wątroby. W trakcie leczenia zaleca się dokładny monitoring tych parametrów.

Stężenie lipidów osocza, potasu, magnezu i kwasu moczowego zaleca się oznaczać przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo podczas leczenia.

Okresowy monitoring stężenia cyklosporyny we krwi może być uzasadniony przy stosowaniu wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem, np. gdy Sandimun Neoral® stosuje się w połączeniu z lekami wpływającymi na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadkach nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. niewystarczająca skuteczność lub zwiększona wrażliwość na lek, objawiająca się zaburzeniem funkcji nerek).

Standardowym drogą podania leku jest droga doustna. Przy stosowaniu stężenia do roztworu do wlewu należy dokładnie obliczyć odpowiednią dawkę do wstrzykiwania dożylnego odpowiadającą dawce doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny.

Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 5 mg/kg, z wyjątkiem stosowania u pacjentów z endogennym zapaleniem uwea stanowiącym zagrożenie dla wzroku oraz u dzieci z zespołem nerczycowym.

Do terapii utrzymania należy stosować indywidualnie dobraną najniższą skuteczną i tolerowaną dawkę.

Leczenie Sandimun Neoral® należy przerwać u pacjentów, u których w ustalonym czasie (aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz niżej) nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie lub skuteczna dawka nie odpowiada ustalonym zaleceniom bezpieczeństwa.

Endogenne zapalenie uwea

Zalecaną dawką początkową w celu wspomagania remisji jest 5 mg/kg/dobę doustnie, podzielone na 2 dawki, aż do remisji aktywnego zapalenia uwealnego i poprawy ostrości wzroku. W przypadkach opornych dawkę można na krótki czas zwiększyć do 7 mg/kg/dobę.

W celu osiągnięcia początkowej remisji lub zapobiegania nasileniu zapalenia oka, gdy nie można uzyskać wystarczającej kontroli monoterapią Sandimun Neoral®, możliwe jest stosowanie łącznie z kortykosteroidem systemowym, np. prednizolonem w dawce 0,2–0,6 mg/kg lub lekiem równoważnym. Po 3 miesiącach leczenia dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do najniższej skutecznej dawki.

Należy odstawić Sandimun Neoral®, jeśli po 3 miesiącach leczenia nie obserwuje się poprawy.

W trakcie terapii utrzymania dawkę należy stopniowo zmniejszać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki, która w okresie remisji nie powinna przekraczać 5 mg/kg/dobę.

Przed zastosowaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć infekcyjne przyczyny zapalenia uwea.

Dawkę dzienną należy zmniejszyć o 25–50%, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu krwi przekracza poziom wyjściowy o więcej niż 30% w więcej niż jednym pomiarze, nawet jeśli to stężenie mieści się w normie.

Zespół nerczycowy

Zalecaną dawką dzienną w celu wspomagania remisji jest 5 mg/kg dla dorosłych i 6 mg/kg dla dzieci, podzieloną na 2 dawki, pod warunkiem że funkcja nerek jest prawidłowa, z wyjątkiem proteinurii. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek początkowa dawka leku nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg/dobę.

W przypadku niewystarczającej monoterapii Sandimun Neoral®, szczególnie u pacjentów opornych na sterydy, może być korzystne połączenie Sandimun Neoral® z niskimi dawkami doustnych kortykosteroidów.

Czas do poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy, w zależności od typu choroby kłębuszkowej. Jeśli w tym okresie nie obserwuje się poprawy, leczenie Sandimun Neoral® należy przerwać.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, uwzględniając skuteczność (proteinuria) i bezpieczeństwo, nie powinna przekraczać 5 mg/kg/dobę dla dorosłych i 6 mg/kg/dobę dla dzieci.

Dawki do terapii utrzymania należy stopniowo zmniejszać indywidualnie do najniższego skutecznego poziomu.

Reumatoidalne zapalenie stawów

W pierwszych 6 tygodniach leczenia zalecana dawka wynosi 3 mg/kg/dobę doustnie, podzieloną na 2 dawki. W przypadku niewystarczającego efektu dawkę dzienną można stopniowo zwiększać, jeśli pozwala na to tolerancja, ale nie więcej niż do 5 mg/kg/dobę. Aby osiągnąć maksymalną skuteczność leczenia Sandimun Neoral®, leczenie można kontynuować do 12 tygodni.

Dawkę do terapii utrzymania należy indywidualnie dobrać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki w zależności od tolerancji.

Sandimun Neoral® można przepisać w połączeniu z niskimi dawkami kortykosteroidów i/lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID).

Sandimun Neoral® można również stosować w połączeniu z niskimi dawkami metotreksatu raz w tygodniu w przypadku niewystarczającej skuteczności monoterapii metotreksatem. W takim przypadku Sandimun Neoral® przepisuje się w dawce początkowej 2,5 mg/kg/dobę podzielonej na 2 dawki, z możliwością zwiększenia dawki w granicach tolerancji.

Łuszczycy

Leczenie Sandimun Neoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu łuszczycy. Ze względu na zmienność tej choroby leczenie powinno być indywidualizowane. Dawką początkową zalecaną w celu indukcji remisji jest 2,5 mg/kg/dobę, podzieloną na 2 dawki; jeśli po 1 miesiącu leczenia nie obserwuje się poprawy, dawkę stopniowo zwiększa się maksymalnie do 5 mg/kg/dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli po 1 miesiącu codziennego przyjmowania 5 mg/kg/dobę nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi lub jeśli skuteczna dawka nie jest zgodna z ustalonymi zaleceniami bezpieczeństwa.

U pacjentów, u których stan wymaga szczególnie szybkiej poprawy, uzasadniona jest dawka początkowa 5 mg/kg/dobę. Istnieje możliwość odstawienia leczenia Sandimun Neoral® po osiągnięciu zadowalającej odpowiedzi i jego wznowienia z zastosowaniem poprzednio skutecznej dawki Sandimun Neoral® w przypadku nawrotu. Niektórzy pacjenci mogą wymagać stałej terapii utrzymania.

Dawkę do terapii utrzymania należy dobierać indywidualnie na najniższym skutecznym poziomie i nie powinna ona przekraczać 5 mg/kg/dobę.

Stosowanie Sandimun Neoral® należy stopniowo przerwać, jeśli okres remisji trwa dłużej niż 6 miesięcy. Jednak ryzyko nawrotu po odstawieniu leku jest bardzo wysokie.

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie Sandimun Neoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Ze względu na zmienność tej choroby leczenie powinno być indywidualnie dobrane. Dla dorosłych i nastolatków w wieku od 16 lat zalecana dawka wynosi 2,5–5 mg/kg/dobę, podzieloną na 2 dawki.

Jeśli po 2 tygodniach odpowiedź na leczenie przy dawce początkowej 2,5 mg/kg/dobę nie jest zadowalająca, dawkę dzienną można szybko zwiększyć do maksymalnej dawki 5 mg/kg. W bardzo ciężkich przypadkach szybkiego i adekwatnego kontroli choroby można osiągnąć, stosując dawkę początkową 5 mg/kg/dobę.

Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry nie obserwuje się wystarczającej poprawy po 1 miesiącu stosowania Sandimun Neoral® w dawce 5 mg/kg/dobę.

Dane dostępne obecnie dotyczące stosowania Sandimun Neoral® w długotrwałym leczeniu atopowego zapalenia skóry są ograniczone, dlatego zalecana długość pojedynczych cykli leczenia to nie więcej niż 8 tygodni.

Przejście z Sandimun na Sandimun Neoral®

Dostępne dane potwierdzają, że po przejściu z Sandimun na Sandimun Neoral® w stosunku 1:1 osiąga się porównywalne minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej. U wielu pacjentów mogą występować wyższe maksymalne (szczytowe) stężenia (Cmax) oraz zwiększenie ekspozycji na lek (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów te zmiany mogą być bardziej wyrażone i mieć znaczenie kliniczne. Ponadto wchłanianie cyklosporyny z Sandimun Neoral® charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a korelacja między najniższymi stężeniami cyklosporyny a jej ekspozycją (wyrażoną jako AUC) jest silniejsza niż przy stosowaniu Sandimun.

Ze względu na to, że przejście z Sandimun na Sandimun Neoral® może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać poniższych zasad.

U pacjentów po przeszczepie leczenie Sandimun Neoral® należy rozpoczynać w tej samej dawce dziennym, w jakiej stosowano wcześniej Sandimun. Początkowy monitoring najniższych stężeń cyklosporyny we krwi należy przeprowadzić po 4–7 dniach od przejścia na Sandimun Neoral®. Ponadto w pierwszych 2 miesiącach po przejściu należy prowadzić monitoring klinicznych parametrów bezpieczeństwa, takich jak funkcja nerek i ciśnienie tętnicze. Jeśli najniższe stężenia cyklosporyny we krwi wykraczają poza zakres wartości terapeutycznych i/lub stwierdza się pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio skorygować dawkę.

W przypadku leczenia wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem Sandimun Neoral® należy przepisać w tej samej dawce dziennym, w jakiej stosowano Sandimun. Po 2, 4 i 8 tygodniach od przejścia należy prowadzić monitoring funkcji nerek oraz pomiar ciśnienia tętniczego. Jeśli wynik pomiaru ciśnienia tętniczego znacznie przekracza poziom przed przejściem lub eGFR spadnie o więcej niż 25% w porównaniu z wartością zmierzoną przed rozpoczęciem terapii Sandimun, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wystąpienia nieprzewidzianych efektów toksycznych lub nieskuteczności cyklosporyny należy również prowadzić monitoring najniższych stężeń cyklosporyny we krwi.

Przejście z jednej postaci leku cyklosporyny do stosowania doustnego na inną

Przejście z jednej postaci leku cyklosporyny do stosowania doustnego na inną należy przeprowadzać ostrożnie i pod nadzorem specjalisty. Wprowadzenie nowej postaci leku powinno być towarzyszone monitoringiem stężeń cyklosporyny we krwi u pacjentów po przeszczepie.

Sposób stosowania

Miękkie kapsułki żelatynowe należy połykać całe, nie rozgryzając. W przypadku konieczności przepisania cyklosporyny w dawce mniejszej niż 10 mg należy stosować lek w odpowiednim dawkowaniu lub postaci leku.

Osobliwe populacje

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

Wszystkie wskazania

Cyklosporyna prawie nie jest wydzielana przez nerki, farmakokinetyka tego leku nie zależy w znaczący sposób od zaburzenia funkcji nerek. Jednak ze względu na potencjał nefrotoksyczny zaleca się dokładny monitoring funkcji nerek.

Wskazania niezwiązane z przeszczepieniem

Pacjentom z zaburzoną funkcją nerek nie należy przepisywać cyklosporyny. Wyjątek stanowią osoby leczone z powodu zespołu nerczycowego. Pacjentom z zespołem nerczycowym i zaburzoną funkcją nerek dawka początkowa nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg/dobę.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby możliwe jest około dwu- lub trzykrotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym. W takim przypadku zaleca się monitoring stężenia cyklosporyny we krwi do osiągnięcia stabilnych wartości.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wymagają regularnego monitoringu stężeń kreatyniny we krwi osocza i, jeśli to możliwe, poziomów cyklosporyny z korektą dawek w razie potrzeby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie z zastosowaniem Sandimun Neoral® u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów pacjenci w wieku 65 lat i więcej po 3–4 miesiącach terapii byli bardziej skłonni do rozwoju nadciśnienia tętniczego skurczowego i wykazywali wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi o więcej niż 50% w porównaniu z wartością wyjściową.

Ogólnie wybór dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać ostrożnie, biorąc pod uwagę wyższe częstości obniżenia funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących lub terapii współistniejącej, które zwiększają wrażliwość na rozwój infekcji. Leczenie zazwyczaj należy rozpoczynać od dawki znajdującej się na dolnym końcu zakresu dawkowania.

Dzieci.

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 1 roku. W kilku badaniach pacjenci z populacji pediatrycznej wymagali przepisania i dobrze tolerowali wyższe dawki cyklosporyny na jednostkę masy ciała niż dawki stosowane u dorosłych.

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego brakuje wystarczającego doświadczenia z zastosowaniem Sandimun Neoral®; jego stosowanie dzieciom poniżej 16 roku życia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Przedawkowanie.

LD50 cyklosporyny po podaniu doustnym wynosi 2329 mg/kg u myszy, 1480 mg/kg u szczurów i >1000 mg/kg u królików. LD50 cyklosporyny po podaniu dożylnym wynosi 148 mg/kg u myszy, 104 mg/kg u szczurów i 46 mg/kg u królików.

Objawy

Dane dotyczące ostrzego przedawkowania cyklosporyny są ograniczone. Przyjmowanie doustne dawek do 10 g (około 150 mg/kg) prowadziło do stosunkowo niewielkich następstw klinicznych, takich jak wymioty, senność, ból głowy, tachykardia oraz u niektórych pacjentów do stosunkowo znacznych odwracalnych zaburzeń funkcji nerek. Jednak przypadkowe przedawkowanie drogą pozajelitową u wcześniaków prowadziło do ciężkiego zatrucia.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i wspomagające. W pierwszych godzinach po przedawkowaniu może być pomocne wywołanie wymiotów i przepłukanie żołądka. Lek jest praktycznie nieusuwalny podczas hemodializy i niewystarczająco usuwany podczas hemoperfuzji z zastosowaniem węgla aktywnego.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do głównych niepożądanych reakcji zaobserwowanych podczas badań klinicznych i związanych z zastosowaniem cyklosporyny należą zaburzenia funkcji nerek, drżenie, hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze, biegunka, anoreksja, nudności i wymioty.

Wiele efektów ubocznych związanych z zastosowaniem cyklosporyny zależy od dawkowania i ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawki. Zakres efektów ubocznych jest ogólnie podobny przy różnych wskazaniach, choć występują różnice dotyczące częstości i nasilenia. U pacjentów po przeszczepieniu, z powodu konieczności zastosowania wyższej dawki początkowej oraz dłuższego okresu leczenia поддерживающего, efekty uboczne występują częściej i są zazwyczaj bardziej nasilone niż u pacjentów z innymi wskazaniami do stosowania.

Infekcje i inwazje.

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę, lub leczenie w schematach zawierających cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych. Możliwy jest rozwój infekcji ogólnych i lokalnych, a także nasilenie infekcji obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja infekcji wirusami poliomykowymi może prowadzić do rozwoju nefropatii związanej z wirusem poliomykowym (PVAN) lub postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Zgłaszano poważne i/lub śmiertelne przypadki.

Nowotwory dobrej i złej jakości oraz nieokreślonego pochodzenia (w tym torbiele i polipy).

U pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, lub leczenie w schematach zawierających cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju chłoniaków lub zaburzeń limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Częstość występowania nowotworów złośliwych rośnie wraz ze zwiększaniem intensywności i długości trwania terapii. Niektóre nowotwory złośliwe mogą mieć charakter śmiertelny.

Podsumowanie efektów ubocznych zaobserwowanych podczas badań klinicznych

Niepożądane reakcje zaobserwowane podczas badań klinicznych zostały pogrupowane według klas układów narządów zgodnie z MedDRA. W ramach każdej grupy niepożądane reakcje zostały uporządkowane według malejącego nasilenia. Efekty niepożądane są wymienione według częstości występowania (począwszy od najczęściej występujących): bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznana częstość (< 1/10000), w tym pojedyncze doniesienia.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

często: leukopenia;

rzadko: anemia, trombocytopenia;

bardzo rzadko*: mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa zakrzepica małopłytkowa, mikroangiopatyczna anemia hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy).

Ze strony przemiany materii i odżywiania:

bardzo często: hiperlipidemia;

często: anoreksja, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia;

rzadko: hiperglikemia.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często: drżenie (10–20 %), ból głowy, w tym migrena (do 15 %);

często: parestezje;

rzadko: objawy encefalopatii, w tym odwracalny zespół encefalopatii tylnej, takie jak drgawki, dezorientacja, dezorientacja, spowolnienie reakcji, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, śpiączkę, porażenia, ataksję móżdżkową;

bardzo rzadko: polineuropatia ruchowa;

nieznana częstość: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym obrzęk tarczy, z możliwym obniżeniem ostrości wzroku w wyniku łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

bardzo często: nadciśnienie tętnicze (15–40 %);

często: zaczerwienienia.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności, wymioty, dyskomfort brzuszny, ból brzucha, biegunka, hiperplazja dziąseł;

często: wrzód peptyczny;

rzadko: zapalenie trzustki.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

często: zaburzenia funkcji wątroby;

nieznana częstość*: hepatotoksyczność i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę; żółtaczkę, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, czasem zakończone śmiercią.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często: hirsutyzm;

często: wysypka, trądzik;

rzadko: wysypki alergiczne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często: skurcze mięśni, mialgia;

rzadko: osłabienie mięśni, miopatia, ból kończyn.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

bardzo często: zaburzenia funkcji nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko: zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne:

często: zwiększone zmęczenie, obrzęki, gorączka;

rzadko: przyrost masy ciała.

*Efekty uboczne wykryte podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, których częstość jest nieznana ze względu na brak dokładnej liczby populacji.

Inne niepożądane reakcje uboczne na podstawie obserwacji po rejestracji

Otrzymywano zgłoszenia żądane i spontaniczne dotyczące przypadków hepatotoksyczności i uszkodzeń wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. W większości zgłoszeń chodziło o pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, podstawowymi stanami chorobowymi i innymi czynnikami ryzyka, w tym powikłaniami infekcyjnymi i jednoczesnym leczeniem lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepach, zgłaszano skutki śmiertelne.

Ostra i przewlekła nefrotoksyczność

U pacjentów stosujących inhibitory kalcynekryny, w tym cyklosporynę, oraz schematy leczenia zawierające cyklosporynę, zwiększone jest ryzyko wystąpienia ostrych lub przewlekłych objawów nefrotoksyczności. Takie zgłoszenia napływały podczas badań klinicznych i po rejestracji leku Sandimun Neoral®. Zgłaszano zaburzenia homeostazy jonów, takie jak hiperkaliemia, hipomagnezemia, hipourykemia. W niektórych przypadkach zgłaszano wystąpienie przewlekłych zmian morfologicznych, takich jak hialinoza arteriołów, atrofia kanalików, włóknienie śródmiąższowe.

Dzieci

Badania kliniczne obejmowały dzieci w wieku od 1 roku, u których przy zastosowaniu standardowych dawek cyklosporyny profil bezpieczeństwa był podobny do profilu u dorosłych.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.
Kapsułki 10 mg – po 10 kapsułek w blisterze; po 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kapsułki 25 mg, 50 mg, 100 mg – po 5 kapsułek w blisterze; po 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.
Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (pakowanie pierwotne i wtórne, kontrola jakości, wprowadzenie serii do obrotu).
Novartis Pharma GmbH (odpowiedzialny za wprowadzenie serii do obrotu).
Lek Pharmaceuticals d.d., jednostka produkcyjna Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d.,
PE Proizvodnja Lendava (pakowanie pierwotne i wtórne, wprowadzenie serii do obrotu).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nürnberg, Bawaria, 90429, Niemcy / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nuernberg, Bayern, 90429, Germany.
Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Słowenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.