Rozzor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROZZOR (ROZZOR)

Skład:

substancje czynne: acetylsalicylic acid, rosuvastatin;

1 kapsułka twarda zawiera:

1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuvastatyny po 2,5 mg każda (w postaci rosuvastatyny wapniowej po 2,60 mg każda)

lub 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuvastatyny po 5 mg każda (w postaci rosuvastatyny wapniowej po 5,20 mg każda),

lub 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuvastatyny po 10 mg każda (w postaci rosuvastatyny wapniowej po 10,40 mg każda);

substancje pomocnicze:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa, kwas cytrynowy bezwodny, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, croscarmelozan sodu, hipromeloza, polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), dwutlenek tytanu (E 171);

dla tabletek rosuvastatyny: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; wodorofosforan wapnia; croscarmelozan sodu; stearynian magnezu; talk; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; hipromeloza; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000); tlenek żelaza (E 172);

kapsułka (korpus i kapturzek): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), woda.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę kwasu acetylosalicylowego pokrytą powłoką filmową, białą lub prawie białą oraz dwie tabletiki rosuvastatyny pokryte powłoką filmową, żółto-brązowe.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne. Leki hipolipidemiczne w kombinacji. Inhibitory HMG-CoA reduktazy, inne kombinacje. Rosuvastatyna i kwas acetylosalicylowy.

Kod ATC C10B X05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi. Choć mechanizm jego działania nie został w pełni poznany, efekt ten przejawia się najprawdopodobniej głównie poprzez acetylowanie i niereaktywację enzymu cyklooksygenazy (COX-1), który uczestniczy w powstawaniu tromboksany A2 w płytkach krwi oraz prostacykliny w śródbłonku naczyń. Ma to istotny wpływ na agregację płytek krwi oraz rozszerzanie naczyń. Efekt antyagregacyjny jest szczególnie wyraźny w przypadku płytek krwi, ponieważ nie są one w stanie ponownie syntezować cyklooksygenazy. W związku z tym efekt ten utrzymuje się przez cały okres życia płytek krwi, który wynosi 7–10 dni. Zastosowanie profilaktyczne i terapeutyczne w tromboembolii tętniczej opiera się na powyższym efekcie.

Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę prostacykliny w nerkach. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt nie ma znaczenia klinicznego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niewydolnością serca lub niewydolnością wątroby, a także z obniżoną objętością osocza, zahamowanie syntezy prostacykliny może prowadzić do rozwoju ostrej niewydolności nerek, zatrzymania płynów oraz ciężkiej niewydolności serca (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może zmniejszać hamujący wpływ niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. W jednym z badań pacjentom podawano ibuprofen w dawce 400 mg 8 godzin przed lub 30 minut po podaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg. Obserwowano wówczas zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksany oraz agregację płytek krwi. Ze względu na ograniczenia i niepewność ekstrapolacji danych in vitro, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwości regularnego stosowania ibuprofenu; przy tymczasowym zażyciu ibuprofenu efektywność i znaczenie kliniczne są niewielkie.

Rosuwastatyna

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor enzymu HMG-CoA reduktazy, który decyduje o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w kwas mewalonowy – prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątrobowych, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Obniża również poziomy apolipoproteiny B (apoB), cholesterolu niezwiązanego z lipoproteinami o wysokiej gęstości (Cholesterol-nieHDL), cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (Cholesterol-VLDL), trójglicerydów lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom apolipoproteiny AI (apoA-I) (patrz Tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek Cholesterol-LDL/Cholesterol-HDL, całkowity cholesterol/Cholesterol-HDL, Cholesterol-nieHDL/Cholesterol-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1 – Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego odbywa się głównie w jelicie cienkim, częściowo w żołądku. Maksymalne stężenie kwasu acetylosalicylowego w osoczu osiągane jest w ciągu 40 minut.

Rozkład

Kwas acetylosalicylowy, którego okres półtrwania wynosi 30 minut, ulega hydrolizie do kwasu salicylowego, który w dawce terapeutycznej wiąże się z albuminą w przybliżeniu w 80 %.

Eliminacja

Eliminacja kwasu salicylowego zależy od dawki. Przy dawce dobowej < 3 g okres półtrwania wynosi 2–4 godziny. Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Rosuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LPNL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 oraz 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora reduktazy HMG-CoA.

Eliminacja

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydawane jest z kałem w niezmienionej postaci (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydala się z moczem. Około 5 % wydaje się z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podwyższaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza krwi wynosi około 50 l/h (współczynnik wariacji – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyki nie zmieniają się.

Osobliwe grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych.

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongoloidalnej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusów) medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rosuwastatyny ani metabolitu N-desmetylowego w osoczu u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rosuwastatyny w osoczu były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego – 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia rosuwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę u osób, których stan oceniano na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Doświadczenie stosowania rosuwastatyny u pacjentów, których stan oceniany jest na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha, jest nieistniejące.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy określonych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany do wtórnej profilaktyki powikłań kardiowaskularnych u dorosłych pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu rosuwastatyny i kwasu acetylosalicylowego w dawkach odpowiadających dawkom tej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Związane z kombinacją substancji czynnych

• Nadwrażliwość na rosuwastatynę, salicylany, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• okres ciąży i karmienia piersią; lek jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Związane z kwasem acetylosalicylowym

• astma, katar sienny, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub NSAID;
• hemofilia;
• trombocytopenia;
• aktywna wrzoda żołądka i dwunastnicy;
• marskość wątroby;
• hemoragiczny diatez;
• ciężka niewydolność serca;
• podagra;
• kombinacja z metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień lub więcej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Związane z rosuwastatyną

• aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz każde podwyższenie transaminaz w surowicy przekraczające 3-krotnie górny limit normy (GLN);
• miopatia. Dawka 40 mg rosuwastatyny jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników takiego ryzyka należą:
  • umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
  • niedoczynność tarczycy;
  • obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
  • obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
  • nadużywanie alkoholu;
  • sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi;
  • przynależność do rasy mongoloidalnej;
  • jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania”);
• jednoczesne stosowanie z kombinacją sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z cyklosporyną.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji kombinacji kwas acetylosalicylowy/rosuwastatyna z innymi lekami nie były prowadzone. Poniżej przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach znane dla każdego pojedynczego składnika leku.

Kwas acetylosalicylowy

Antykoagulancy, trombolityki/inne inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Salicylany hamują funkcję płytek krwi i w związku z tym nasilają działanie antykoagulantów/trombolityków, barbituranów, litu, sulfonamidów i trijodotyroniny. Z uwagi na zwiększony ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność podczas terapii skojarzonej kwasem acetylosalicylowym z antykoagulantami, trombolitykami lub innymi inhibitorami agregacji płytek krwi. Zaleca się monitorowanie krzepnięcia krwi. Mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne między SSRI a kwasem acetylosalicylowym: zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku działania synergistycznego.

Cyklosporyna, takrolimus

Jednoczesne stosowanie NSAID z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać działanie nefrotoksyczne tych ostatnich. Podczas jednoczesnego stosowania NSAID z jednym z tych leków należy kontrolować funkcję nerek.

Diuretyki i leki obniżające ciśnienie

NSAID mogą osłabiać działanie diuretyków i leków obniżających ciśnienie. Jak również w przypadku stosowania z innymi NSAID, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z kwasem acetylosalicylowym może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek.

Kortykosteroidy i inne NSAID

Jednoczesne stosowanie z NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, może osłabiać nieodwracalne hamowanie agregacji płytek krwi przez kwas acetylosalicylowy. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Leczenie NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, u pacjentów z ryzykiem chorób kardiowaskularnych może ograniczać działanie kardioprotekcyjne kwasu acetylosalicylowego (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Systemowe glikokortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz krwawień. Podczas terapii kortykosteroidami obniża się poziom salicylanów we krwi, a po zakończeniu terapii glikokortykosteroidami istnieje ryzyko przedawkowania salicylanów.

Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego (probeksydyna)

Salicylany unieszkodliwiają działanie probeksydyny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Ibuprofen

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może zmniejszać hamujący efekt niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Ze względu na ograniczoność i niepewność ekstrapolacji danych in vitro nie można wyciągnąć wniosków co do możliwości regularnego stosowania ibuprofenu, a przy tymczasowym przyjmowaniu ibuprofenu efektywność i znaczenie kliniczne są niewielkie.

Metamizol

Przy jednoczesnym stosowaniu metamizol może zmniejszyć wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym niską dawkę kwasu acetylosalicylowego jako kardioprotektora.

Metotreksat

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego zwiększa toksyczność hematologiczną metotreksatu poprzez zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu przez kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W pierwszych tygodniach stosowania terapii skojarzonej należy kontrolować tygodniowy analiz hematologiczny. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie u pacjentów nawet z łagodną niewydolnością nerek, a także u pacjentów starszych.

Dygonidyna

Kwas acetylosalicylowy hamuje wydalanie digoksyny przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi. Zaleca się kontrolę stężenia digoksyny w osoczu krwi. Może być konieczna korekta dawki.

Kwas walproinowy

Donoszono, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza wiązanie walproinianu z albuminą surowicy, tym samym zwiększając poziomy jego wolnej stężenia w osoczu krwi w stanie stacjonarnym. To prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych z objawami zatrucia, takimi jak drżenie, niestabilność, ataksja i zmiany osobowości.

Fenytoina

Salicylany zmniejszają wiązanie fenytoiny z albuminą osocza krwi. Może to prowadzić do obniżenia poziomu ogólnej fenytoiny w osoczu krwi i zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny. Jednakże podwyższone stężenie niezwiązanego fenytoiny w osoczu krwi nie wpływa istotnie na efekt terapeutyczny.

Leki sulfonilomocznikowe

Uważa się, że kwas salicylowy może nasilać działanie hipoglikemizujące leków sulfonilomocznikowych. Szereg doniesień wskazuje na taki efekt. Mechanizm ten jest niejasny, ale może prowadzić do zmniejszenia wiązania sulfonilomoczników z albuminą surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego zmniejsza się ogólne stężenie glibenklamidu w surowicy krwi i odpowiednio zwiększa się jego klirens.

Kwas nikotynowy

W badaniu po podaniu kwasu acetylosalicylowego (1 g) obserwowano gwałtowny wzrost stężenia kwasu nikotynowego w osoczu krwi. Mechanizm prawdopodobnie obejmuje konkurencyjne hamowanie koniugacji glicynowej kwasu nikotynowego.

Alkohol

Alkohol zwiększa ryzyko wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz krwawień, przedłuża czas krwawienia.

Penicyliny

Okres półtrwania penicyliny w osoczu krwi wydłuża się.

Rosuwastatyna

Wpływ współleków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuwastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz Tabela 2 oraz sekcje „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

U pacjentów jednoczesnie stosujących rosuwastatynę i cyklosporynę wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 2). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz Tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i skojarzonego leku zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannej korekcji dawki rosuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost jej ekspozycji (patrz Tabela 2 oraz sekcje „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające lipidy

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ze względu na dane specjalistycznych badań, nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające lipidy w dawkach (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania”). Takim pacjentom należy również rozpoczynać terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby w dawce 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 razy (patrz Tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Preparaty przeciwwąskowe

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami przeciwwąskowymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50 %. Ten efekt był mniej wyrażony przy stosowaniu środków przeciwwąskowych 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało zbadane.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20 %, a Cmax o 30 %. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelitową w wyniku działania erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także Tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rosuwastatyny z innymi lekami zdolnymi do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę, dawkę leku należy skorygować. Jeżeli oczekuje się, że ekspozycja leku (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rosuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę rosuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby jej oczekiwana ekspozycja nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących: na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuwastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 razy), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 razy).

W przypadku wzrostu AUC rosuwastatyny mniejszego niż 2 razy nie trzeba obniżać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2 – Wpływ współleków na ekspozycję na rosuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności są stosunkiem między zastosowaniem rosuwastatyny w kombinacji a zastosowaniem jej oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany oznaczają % różnicę w stosunku do wartości przy zastosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w Tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/łączenia, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg 3 razy dziennie, 7 dni; flukenazol 200 mg 1 raz dziennie, 11 dni; fosamprynawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy dziennie, 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy dziennie, 7 dni; ryfampicyna 450 mg 1 raz dziennie, 7 dni; silimaryna 140 mg 3 razy dziennie, 5 dni.

Wpływ rosuwastatyny na współzarządzane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne antykoagulantsy z grupy kumaryn) możliwe jest wzrost Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Doustne środki antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów stosujących jednocześnie rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana przez kobiety w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba jednocześnie) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie lub dożylnie jest uznawane za konieczne, należy przerwać leczenie rosuwastatyną na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy należy stosować z ostrożnością w następujących sytuacjach:

• zaburzenia funkcji nerek lub zaburzenia krążenia sercowo-naczyniowego (np. choroba naczyń nerek, niewydolność serca, hipowolemia, duże zabiegi chirurgiczne, sepsa lub silne krwawienia), ponieważ kwas acetylosalicylowy może również zwiększyć ryzyko zaburzeń funkcji nerek oraz ostrej niewydolności nerek;
• zaburzenia funkcji wątroby;
• jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen lub naproksen, ponieważ NLPZ mogą zmniejszyć działanie hamujące kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego w celach kardioprotekcyjnych przed rozpoczęciem leczenia NLPZ jako leku przeciwbólowego pacjent powinien skonsultować się z lekarzem (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• objawy przewlekłej dyspepsji żołądkowej lub dwunastniczej lub ich nawroty;
• astma oskrzelowa lub ogólna tendencja do nadwrażliwości, ponieważ kwas acetylosalicylowy może wywołać rozwój skurczu oskrzeli lub napadu astmy oskrzelowej lub inne reakcje nadwrażliwości. Czynniki ryzyka obejmują astmę w wywiadzie, katar sienny, polipy nosa lub przewlekłe choroby układu oddechowego: reakcje alergiczne (np. wysypka, świąd lub pokrzywka) na inne substancje w wywiadzie;
• polipy nosa;
• niedobór glukozy-6-fosforan dehydrogenazy, ponieważ kwas acetylosalicylowy może wywołać hemolizę lub anemię hemolityczną. Czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko hemolizy, obejmują wysokie dawki leku, gorączkę lub ostry stan zakaźny;
• jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych;
• ze względu na działanie hamujące kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, które utrzymuje się przez kilka dni po przyjęciu, stosowanie leków zawierających kwas acetylosalicylowy może zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić istniejące krwawienie podczas zabiegów chirurgicznych (w tym niewielkich zabiegów chirurgicznych, np. ekstrakcji zęba).

W przypadku stosowania w małych dawkach kwas acetylosalicylowy zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. U pacjentów, którzy zazwyczaj mają obniżoną wydolność wydalania kwasu moczowego, może to prowadzić do rozwoju podagry.

Chociaż lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci, jeden z jego składników, kwas acetylosalicylowy zawarty w leku ROZZOR, przy zastosowaniu u dzieci i młodzieży z gorączką i/lub chorobami wirusowymi może zwiększyć ryzyko rozwoju zespołu Reya, stanu zagrażającego życiu encefalopatii, którego głównymi objawami są ciężkie wymioty, utrata przytomności, dysfunkcja wątroby. Zespół Reya wymaga natychmiastowego leczenia medycznego. Ryzyko może być zwiększone, jeśli kwas acetylosalicylowy stosowany jest jako lek towarzyszący, jednak związek przyczynowo-skutkowy w tym przypadku nie został udowodniony. Jeśli wskazane stany towarzyszą ciągłym wymiotom, może to być przejaw zespołu Reya.

Leczenie lekiem należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów krwawienia przewodu pokarmowego lub owrzodzenia (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Nadwrażliwość na leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, a także alergia na inne substancje wymagają starannego nadzoru nad pacjentami z reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

Podczas stosowania kwasu acetylosalicylowego rzadko zgłaszano rozwój ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS) (patrz dział „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów wysypki, uszkodzenia błony śluzowej lub innych objawów nadwrażliwości.

Rosuwastatyna

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykrywany w badaniu paskiem testowym i pochodzący głównie z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz dział „Działania niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśni (mialgia), miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy obserwowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość zgłoszeń przypadków rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą miastenię ciężką lub miastenię oczną (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku ROZZOR. Zgłaszano nawroty przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany po znacznym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone > 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• miotoksyczność w wywiadzie na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rosuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne oznaczanie poziomów CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki towarzyszące. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną powinna być starannie ważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg rosuwastatyny jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz działy „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rosuwastatyny nie należy stosować razem z lekami przeciwbakteryjnymi zawierającymi kwas fuzydowy stosowanymi doustnie lub dożylnie ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne z powodów życiowych, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz dział „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe leczenie kwasem fuzydowym, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku, a taką terapię należy prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i symptomach ciężkich reakcji skórnych i powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza. W przypadku pojawienia się objawów lub symptomów wskazujących na takie ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie leku ROZZOR i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła taka ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, podczas stosowania leku ROZZOR, lek ten nie może być stosowany w przyszłości.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rosuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz we krwi przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy. Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony wątroby (głównie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W okresie pozarejestrowym rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę. Jeśli podczas leczenia rosuwastatyną rozwija się ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. Jeśli nie wykryje się innych przyczyn, nie należy wznowić leczenia rosuwastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny u osób stosujących rosuwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z wirusem HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz działy „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płuc międzywątrobowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc międzywątrobowej (patrz dział „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywątrobowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywołać hiperglikemię na tyle wysoką, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Substancje pomocnicze

Poziom sodu

Lek ROZZOR zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli jest niemal wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Kwas acetylosalicylowy

Ciąża

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na przebieg ciąży. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, a także ryzyko wad rozwojowych serca i gastroschizy po przyjęciu inhibitora syntezy prostaglandyn w wczesnych stadiach ciąży.

Sądzono, że ryzyko zwiększa się wraz ze wzrostem dawki kwasu acetylosalicylowego i długości leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia liczby utrat przed- i poimplantacyjnych oraz śmierci embrionu/pleta. Zgłaszano również zwiększoną częstość występowania wielu wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych, u zwierząt narażonych na działanie inhibitora syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą:

• wpływać na płód:
  • toksyczność sercowo-płucna (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
  • zaburzenia funkcji nerek, które mogą prowadzić do niewydolności nerek i w konsekwencji do zmniejszenia ilości płynu owodniowego;
• wpływać na matkę i płód:
  • wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwzakrzepowe płytek krwi, które może wystąpić przy bardzo niskich dawkach;
  • hamowanie skurczów macicy, które może prowadzić do opóźnionych/długich porodów.

Karmienie piersią

Niewielkie ilości salicylanów i ich metabolitów przechodzą do mleka matki. Stężenia w mleku matki są równoważne lub nawet wyższe niż stężenia we krwi matki.

Rosuwastatyna

Ciąża

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przewyższa korzyści wynikające ze stosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone.

Karmienie piersią

Rosuwastatyna przechodzi do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki ludzkiej (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Rosuwastatyna

Badania wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z mechanizmami nie były prowadzone. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku mało prawdopodobne jest, aby rosuwastatyna wpływała na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie należy dobrać indywidualnie w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się zaleceniami obowiązujących ogólnie przyjętych wytycznych.

Preparat leczniczy można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od posiłków.

Dawkowanie

Przed przejściem na stosowanie leku stan pacjenta powinien być kontrolowany przy niezmienionych dawkach monopreparatów, które przyjmuje się jednocześnie. Dawka leku powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 75 mg/5 mg lub 75 mg/10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla tych, którzy są przekładani z innego inhibitora HMG-CoA-reduktazy. Przy doborze dawki początkowej należy uwzględnić poziom cholesterolu u każdego pacjenta oraz ryzyko wystąpienia przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych, a także możliwość rozwoju niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 75 mg/20 mg, ale dopiero po 4 tygodniach.

Maksymalna zalecana dawka leku wynosi 75 mg/20 mg.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku > 70 lat wynosi 75 mg/5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Innej korekty dawki ze względu na wiek nie wymaga się.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 75 mg/5 mg.

Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w każdej dawce (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Brakuje doświadczeń w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pochodzenie rasowe

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”). Zalecaną dawką początkową dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 75 mg/5 mg.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej (75 mg/5 mg) leku.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii jest 75 mg/5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie współbieżne

Jeden ze składników leku RОZZОR, a mianowicie rosuwastatyna, jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne wskazania stosowania”). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych oraz tymczasowe przerwanie terapii lekiem RОZZОR w razie potrzeby. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z lekiem RОZZОR, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę leku RОZZОR (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Kwas acetylosalicylowy

Objawy

Zawroty głowy, szumy w uszach, utrata słuchu, niepokój, drażliwość, halucynacje, drżenie, dzwonienie w uszach, nadwentylacja, uczucie pragnienia, zaczerwienienie skóry, pocenie się. W ciężkich przypadkach – utrata przytomności, drgawki, hipertermia, nudności, wymioty, ból brzucha, oddechowy alkaloz u dorosłych. Hipokaliemia, odwodnienie, podwyższenie poziomu amoniaku, oliguria, zaburzenia krzepnięcia krwi, zaburzenia funkcji nerek. W ciężkich przypadkach istnieje ryzyko obrzęku płuc niekardiogennego, a także rabdomiolizy i niewydolności nerek, możliwy rozwój ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a także arytmii i niewydolności serca.

Leczenie

Stosowanie środków do opróżnienia żołądka. Węgiel aktywowany znacząco skraca czas wydalania. Rehidratacja, korekcja metabolicznego kwasicy i ewentualnie zaburzeń elektrolitowych. Omeprazol w celu ochrony błony śluzowej żołądka. Stosowanie środków przeciwwymiotnych, alkalinizacja moczu za pomocą wodorowęglanu sodu w celu wydalania salicylanów z organizmu, glukoza. Należy kontrolować wskaźniki krzepnięcia. Witamina K jest przepisywana przy ciężkich zatruciach lub zaburzeniach krzepnięcia krwi. W przypadku zaburzeń krwawienia przepisuje się stężenie płytek krwi i/lub świeżo mrożoną osocz. W przypadku braku wystarczającego efektu przepisuje się inhibitory fibrynolizy. Udzielanie pomocy przy nieprzytomności. W przypadku ciężkiego zatrucia (umiarkowane lub wysokie stężenie salicylanów w połączeniu z wyraźnym kwasem i zaburzeniami ze strony OUN) oraz przy niewydolności nerek należy również rozważyć możliwość hemodializy. Terapia objawowa (np. w przypadku hipertermii, obrzęku mózgu, obrzęku płuc).

Rosuwastatyna

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć środki wspierające. Należy kontrolować funkcje wątroby i poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne oddzielnie dla każdego składnika leku ROZZOR.

Kwas acetylosalicylowy

W obrębie każdej grupy efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

W przypadku doniesień spontanicznych zgłaszano informacje o innych efektach ubocznych dotyczących wszystkich form leczniczych kwasu acetylosalicylowego, w tym doustnej terapii krótko- i długoterminowej, dlatego określenie kategorii częstości jest niemożliwe.

U pacjentów z ciężką postacią niedoboru glukozo-6-fosforanodehydrogenazy obserwowano hemolizę oraz anemię hemolityczną.

Z powodu działania przeciwpłytkowego stosowanie kwasu acetylosalicylowego może zwiększyć ryzyko krwawienia. Obserwowano krwawienia takie jak krwawienia okołoperiodyczne, krwotoki, krwotoki nosowe, krwawienia z dróg moczowo-płciowych, krwawienia z dziąseł.

Rzadko lub bardzo rzadko u pacjentów obserwowano poważne krwawienia, takie jak krwawienia przewodu pokarmowego, krwotok do mózgu, szczególnie w przypadku niekontrolowanej nadciśnienia tętniczego i/lub jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych, co w pojedynczych przypadkach może stanowić zagrożenie dla życia.

Ze strony krwi i układu chłonnego: wydłużenie czasu krwawienia; rzadko – trombocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia, leukopenia, anemia aplastyczna, niedokrwistość z niedoboru żelaza.

Ze strony układu odpornościowego: nieczęsto – astma; rzadko – reakcje nadwrażliwościowe, takie jak reakcje skórne rumieniowe/egzematyczne, pokrzywka, katar, zatkany nos, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, obniżenie ciśnienia tętniczego do stanu wstrząsu.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS); bardzo rzadko – wyprysk wielopostaciowy egzudatywny.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo rzadko – hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – ból głowy, zawroty głowy, szumy w uszach, zaburzenia wzroku, zaburzenia słuchu, dezorientacja.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – mikrokrwawienia (70%); często – objawy żołądkowe; nieczęsto – dyspepsja, nudności, wymioty, biegunka; rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego, owrzodzenia przewodu pokarmowego, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do perforacji.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – dysfunkcja wątroby; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zaburzenia funkcji nerek; zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek.

Inne: bardzo rzadko – zespół Reya (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rozuwastatyna

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rozuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych reakcji obserwowanych podczas stosowania rozuwastatyny, na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia z okresu po rejestracji. Niepożądane reakcje sklasyfikowano zgodnie ze słownikiem standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów narządów według częstości występowania: często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynologicznego: często – cukrzyca*.

Ze strony psychiki: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i noce strachy), miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miątwica), rabdomioliza, zespół typu tocznia, pęknięcie mięśni; bardzo rzadko – artrologia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, miopatia nekrotyzująca pośredniczona immunologicznie.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

*Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość występowania niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym i pochodzący głównie z kanalików nerkowych obserwowano u pacjentów stosujących rozuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od 0 lub śladowych do wartości „++” lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości zmiany zawartości od 0 lub śladowych do wartości „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub znikał spontanicznie przy kontynuacji terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między tym efektem ubocznym a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rozuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miątwica), a rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano podczas stosowania dowolnych dawek rozuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziom CK jest podwyższony (> 5 × ULN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rozuwastatyny obserwowano również wzrost stężenia HbA1c.

Zaburzenia funkcji seksualnej

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość zgłoszeń o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system zgłaszania.

Możesz zgłosić niepożądane działanie podczas stosowania leku telefonicznie pod numerem +38 (050) 309-83-54 (dostępne 24 godziny na dobę).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blisterze, po 4 blisterach w pudełku z tektury.

Lub po 28 kapsułek w słoiku, po 1 słoiku w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budyndustrii, 5.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

ROZZOR

(ROZZOR)

Skład:

substancje czynne: kwas acetylosalicylowy, rosuwastatyna;

1 kapsułka twarda zawiera:

1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuwastatyny po 2,5 mg każda (w postaci wapnia rosuwastatyny po 2,60 mg każda)

lub 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuwastatyny po 5 mg każda (w postaci wapnia rosuwastatyny po 5,20 mg każda),

lub 1 tabletę kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz 2 tabletki rosuwastatyny po 10 mg każda (w postaci wapnia rosuwastatyny po 10,40 mg każda);

substancje pomocnicze:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa, kwas cytrynowy bezwodny, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, hipromeloza, polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), dwutlenek tytanu (E 171);

dla tabletek rosuwastatyny: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; fosforan wapnia; sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy; stearyna magnezu; talk; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; hipromeloza; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000); tlenek żelaza (E 172);

kapsuła (korpus i pokrywka): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), woda.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę kwasu acetylosalicylowego pokrytą powłoką filmową, białą lub prawie białą oraz dwie tabletki rosuwastatyny pokryte powłoką filmową, żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające stężenie lipidów we krwi. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi, kombinacje. Inhibitory HMG-CoA reduktazy, inne kombinacje. Rosuwastatyna i kwas acetylosalicylowy.

Kod ATC C10B X05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi. Choć mechanizm działania nie został w pełni poznany, efekt ten wydaje się wynikać głównie z acetylowania i nieodwracalnej inaktywacji enzymu cyklooksygenazy (COX-1), który uczestniczy w powstawaniu tromboksanu A2 w płytkach krwi oraz prostacykliny w śródbłonku naczyń. Ma to istotny wpływ na agregację płytek krwi oraz wazodylatację. Efekt przeciwaplastyczny jest szczególnie wyraźny w przypadku płytek krwi, ponieważ nie są one w stanie ponownie syntezować cyklooksygenazy. W związku z tym efekt ten utrzymuje się przez cały okres życia płytek krwi, który wynosi 7–10 dni. Zastosowanie profilaktyczne i terapeutyczne w tromboembolii tętniczej opiera się na powyższym efekcie.

Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę prostacykliny w nerkach. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt nie ma znaczenia klinicznego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niewydolnością serca lub niewydolnością wątroby, a także z obniżoną objętością osocza krwi, hamowanie syntezę prostacykliny może prowadzić do rozwoju ostrej niewydolności nerek, zatrzymania płynów oraz ciężkiej niewydolności serca (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może zmniejszać hamujący wpływ niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków. W jednym z badań pacjentom podawano ibuprofen w dawce 400 mg 8 godzin przed lub 30 minut po podaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg. Zaobserwowano wówczas zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu oraz agregację płytek krwi. Ze względu na ograniczoność i niepewność ekstrapolacji danych in vitro, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących możliwości regularnego stosowania ibuprofenu, natomiast przy tymczasowym stosowaniu ibuprofenu efekt ten ma niewielkie znaczenie kliniczne i najprawdopodobniej nie będzie brany pod uwagę.

Rozzor

Mechanizm działania

Rozzor to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu determinującego szybkość reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mevalonian, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba – organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rozzor zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek wątroby, co nasila wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Rozzor obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Ponadto zmniejsza poziomy apolipoproteiny B (apoB), cholesterolu niezwiązanego z lipoproteinami o wysokiej gęstości (Chol-nieHDL), cholesterolu lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (Chol-VLDL), trójglicerydów lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom apolipoproteiny AI (apoA-I) (patrz Tabela 1). Rozzor zmniejsza również stosunek Chol-LDL/Chol-HDL, całkowitego Chol/Chol-HDL, Chol-nieHDL/Chol-HDL oraz stosunek apoB/apoA-I.

Tabela 1 – Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego odbywa się głównie w jelicie cienkim, częściowo w żołądku. Maksymalne stężenie kwasu acetylosalicylowego w osoczu osiągane jest w ciągu 40 minut.

Rozkład

Kwas acetylosalicylowy ulega hydrolizie do kwasu salicylowego z okresem półtrwania 30 minut. Kwas salicylowy w dawce terapeutycznej wiąże się z albuminą w przybliżeniu w 80 %.

Wydalanie

Wydalanie kwasu salicylowego zależy od dawki. Przy dobowej dawce < 3 g okres półwydalenia wynosi 2–4 godziny. Kwas salicylowy i jego metabolity wydzielane są głównie przez nerki.

Rozuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna jest znacznie gromadzona w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 oraz CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-dew-metylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-dew-metylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rozuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążących inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydzielane jest w niezmienionej postaci z kałem (razem wchłonięta i niewchłonięta substancja czynna), reszta wydzielana jest z moczem. Około 5 % wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półwydalenia z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podwyższaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza krwi wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Linowość

Eksponencja systemowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyki nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych.

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indie) medianowe wartości AUC i Cmax są podwyższone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń rozuwastatyny ani metabolitu N-dew-metylowego we krwi u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedostatecznością nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rozuwastatyny we krwi były 3 razy, a poziomy metabolitu N-dew-metylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rozuwastatyny we krwi u pacjentów poddawanych hemodializie były około o 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób, których stan oceniono na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Doświadczenie z zastosowaniem rozuwastatyny u pacjentów, których stan oceniono na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha, jest nieistniejące.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA ekspozycja na rozuwastatynę (AUC) jest podwyższona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek wskazany jest do wtórnej profilaktyki powikłań sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu rosuwastatyny i kwasu acetylosalicylowego w dawkach odpowiadających dawkom tej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Związane z kombinacją substancji czynnych

• Podwyższona wrażliwość na rosuwastatynę, salicylany, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• okres ciąży i karmienia piersią; lek jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Związane z kwasem acetylosalicylowym

• astma, katar, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub NSAID;
• hemofilia;
• trombocytopenia;
• aktywne wrzody żołądka i dwunastnicy;
• marskość wątroby;
• hemoragiczny diateza;
• ciężka niewydolność serca;
• podagra;
• kombinacja z metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień lub więcej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Związane z rosuwastatyną

• aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz wszelkie podwyższenia transaminaz w surowicy przekraczające trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• miopatia. Dawka 40 mg rosuwastatyny jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rdzeniaka mięśni. Do czynników ryzyka należą:
  • umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
  • niedoczynność tarczycy;
  • osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśni genetycznych;
  • wywiad miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
  • nadużywanie alkoholu;
  • sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
  • przynależność do rasy mongolskiej;
  • jednoczesne stosowanie fibratów (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• jednoczesne stosowanie z kombinacją sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z cyklosporyną.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji kombinacji kwas acetylosalicylowy/rosuwastatyna z innymi lekami nie były prowadzone. Poniżej przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach znane dla każdego pojedynczego składnika leku.

Kwas acetylosalicylowy

Antykoagulants, trombolityki/inne inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Salicylanie hamują funkcję płytek krwi i w związku z tym nasilają działanie antykoagulantów/trombolityków, barbituranów, litu, sulfonamidów i trijodotyroniny. Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność przy łączeniu terapii kwasem acetylosalicylowym z antykoagulantami, trombolitykami lub innymi inhibitorami agregacji płytek krwi. Zaleca się monitorowanie krzepnięcia. Mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne między SSRI a kwasem acetylosalicylowym: zwiększone ryzyko krwawienia z powodu działania synergicznego.

Cyklosporyna, takrolimus

Jednoczesne stosowanie NSAID z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać działanie nefrotoksyczne tych ostatnich. Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID z jednym z tych leków należy kontrolować funkcję nerek.

Diuretyki i leki przeciwnadciśnieniowe

NSAID mogą zmniejszać działanie moczogonnych i leków przeciwnadciśnieniowych. Jak w przypadku innych NSAID, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z kwasem acetylosalicylowym może zwiększać ryzyko ostrej niewydolności nerek.

Kortykosteroidy i inne NSAID

Jednoczesne stosowanie z NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, może osłabiać nieodwracalne hamowanie agregacji płytek krwi przez kwas acetylosalicylowy. Kliniczna istotność tej interakcji jest nieznana. Leczenie NSAID, takimi jak ibuprofen lub naproksen, u pacjentów z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego może ograniczać działanie kardioprotekcyjne kwasu acetylosalicylowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Systemowe glikokortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz krwawień. Podczas terapii kortykosteroidami obniża się poziom salicylanów we krwi, a po zakończeniu terapii glikokortykosteroidami istnieje ryzyko przedawkowania salicylanów.

Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego (probencyd)

Salicylanie unieczynniają działanie probencydu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Ibuprofen

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może zmniejszać hamujący efekt niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Ze względu na ograniczone i niepewne dane ekstrapolacji in vitro nie można wyciągnąć wniosków na temat możliwości regularnego stosowania ibuprofenu, a przy tymczasowym przyjmowaniu ibuprofenu skuteczność i znaczenie kliniczne są niewielkie.

Metamizol

Przy jednoczesnym stosowaniu metamizol może zmniejszyć wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących niską dawkę kwasu acetylosalicylowego jako środka kardioprotekcyjnego.

Metotreksat

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i kwasu acetylosalicylowego zwiększa toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W pierwszych tygodniach stosowania terapii kombinowanej należy kontrolować tygodniowy morfologiczny obraz krwi. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie u pacjentów nawet z łagodną dysfunkcją nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

Dygoxin

Kwas acetylosalicylowy hamuje wydalanie dygoxyny przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi. Zaleca się kontrolę stężenia dygoxyny w osoczu krwi. Może być konieczna korekta dawki.

Kwas walproinowy

Donoszono, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza wiązanie walproinianu z albuminą surowicy, co zwiększa poziom jego wolnej frakcji w osoczu krwi w stanie ustalonym. Może to prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych z objawami zatrucia, takimi jak drżenie, niestabilność, ataksja i zmiany osobowości.

Fenytoina

Salicylanie zmniejszają wiązanie fenytoiny z albuminą osocza krwi. Może to prowadzić do obniżenia poziomu całkowitej fenytoiny w osoczu krwi i zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny. Jednakże podwyższone stężenie niespolonej fenytoiny w osoczu krwi nie wpływa istotnie na efekt terapeutyczny.

Leki sulfonamidowe

Uważa się, że kwas salicylowy może nasilać działanie hipoglikemizujące leków sulfonamidowych. Szereg doniesień wskazuje na taki efekt. Mechanizm ten jest niejasny, ale może prowadzić do zmniejszenia wiązania sulfonamidów z albuminą surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego obniża się całkowite stężenie glibenklamidu w surowicy krwi i odpowiednio zwiększa się jego klirens.

Kwas nikotynowy

W badaniu po podaniu kwasu acetylosalicylowego (1 g) zaobserwowano gwałtowny wzrost stężenia kwasu nikotynowego w osoczu krwi. Mechanizm prawdopodobnie obejmuje konkurencyjne hamowanie koniugacji z glicyną kwasu nikotynowego.

Alkohol

Alkohol zwiększa ryzyko wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz krwawień, przedłuża czas krwawienia.

Penicyliny

Okres półtrwania penicyliny w osoczu krwi wydłuża się.

Rosuwastatyna

Wpływ współdawkowanych leków na rosuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuwastatyna jest substancją podstawową dla niektórych białek transportowych, w tym dla transporterów wchłaniania wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów eflluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz Tabela 2 oraz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna

U pacjentów jednoczesnie stosujących rosuwastatynę i cyklosporynę wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz Tabela 2). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów jednoczesnie przyjmujących cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji jest nieznany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz Tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego 2 inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannej korekcie dawki rosuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji (patrz Tabela 2 oraz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające lipidemia

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibryty oraz leki obniżające lipidemia w dawkach (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą one wywoływać miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymiby w dawce 0 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (patrz Tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą, która może prowadzić do działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Preparaty przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z zawiesinami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony przy stosowaniu środków przeciwwskazowych 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz także Tabela 2)

W razie potrzeby stosowania rosuwastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę, należy skorygować dawkę leku. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, leczenie rosuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących: na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuwastatyny będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (zwiększenie 3,1 raza).

W przypadku wzrostu AUC rosuwastatyny mniejszego niż 2 razy nie trzeba obniżać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2 – Wpływ współdawkowanych leków na ekspozycję rosuwastatyny (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności są stosunkiem zastosowania rosuwastatyny w kombinacji do zastosowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany reprezentują % różnicę w stosunku do wskaźników przy zastosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w Tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na wskaźnik AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibran 67 mg 3 razy na dobę, 7 dni; fluconazol 200 mg 1 raz na dobę, 11 dni; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy na dobę, 7 dni; ryfampicyna 450 mg 1 raz na dobę, 7 dni; silimarin 140 mg 3 razy na dobę, 5 dni.

Wpływ rosuwastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne antykoagulantsy z grupy kumaryn) może dojść do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Doustawe środki antykoncepcyjne/terapia hormonalna zastępcza (HRT)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu i norgestrelu o 26 % i 34 % odpowiednio. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana przez kobiety w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalistycznych badań nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustowo z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustowo jest konieczne, leczenie rosuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy należy stosować z ostrożnością w następujących sytuacjach:

• zaburzenia funkcji nerek lub zaburzenia krążenia sercowo-naczyniowego (np. choroba naczyń nerkowych, niewydolność serca, hipowolemia, rozległe zabiegi chirurgiczne, sepsa lub silne krwawienia), ponieważ kwas acetylosalicylowy może również zwiększyć ryzyko zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek;
• zaburzenia funkcji wątroby;
• jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen lub naproksen, ponieważ NLPZ mogą zmniejszać działanie hamujące kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego w celach kardioprotekcyjnych przed rozpoczęciem przyjmowania NLPZ jako leku przeciwbólowego pacjent powinien skonsultować się z lekarzem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• objawy przewlekłego dyspepsji żołądkowej lub dwunastniczej lub ich nawroty;
• astma oskrzelowa lub ogólna skłonność do nadwrażliwości, ponieważ kwas acetylosalicylowy może powodować rozwój skurczu oskrzeli lub napadu astmy oskrzelowej lub inne reakcje nadwrażliwości. Czynniki ryzyka obejmują astmę w wywiadzie, katar sienny, polipy nosa lub przewlekłe choroby układu oddechowego: reakcje alergiczne (np. wysypka, świąd lub pokrzywka) na inne substancje w wywiadzie;
• polipy jamy nosowej;
• niedobór glukozo-6-fosforan dehydrogenazy, ponieważ kwas acetylosalicylowy może powodować hemolizę lub anemię hemolityczną. Czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko hemolizy, obejmują wysokie dawki leku, gorączkę lub ostry stan zakaźny;
• jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych;
• ze względu na hamujący wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, który utrzymuje się przez kilka dni po przyjęciu, stosowanie leków zawierających kwas acetylosalicylowy może zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić istniejące krwawienie podczas zabiegów chirurgicznych (w tym niewielkich zabiegów chirurgicznych, np. ekstrakcji zęba).

W przypadku stosowania w niskich dawkach kwas acetylosalicylowy zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. U pacjentów, którzy zazwyczaj mają obniżone wydalanie kwasu moczowego, może to prowadzić do rozwoju podagry.

Chociaż lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci, jeden z jego składników, kwas acetylosalicylowy, zawarty w leku ROZZOR, może zwiększać ryzyko zespołu Reye’a u dzieci i młodzieży z gorączką i/lub chorobami wirusowymi. Zespół Reye’a to zagrożenie życia stan zapalenia mózgu, którego głównymi objawami są ciężkie wymioty, utrata przytomności i zaburzenia funkcji wątroby. Zespół Reye’a wymaga natychmiastowej interwencji medycznej. Ryzyko może być zwiększone, jeśli kwas acetylosalicylowy jest stosowany jako lek towarzyszący, jednak związek przyczynowo-skutkowy w tym przypadku nie został udowodniony. Jeśli opisane stany towarzyszą trwającym wymiotom, może to być objaw zespołu Reye’a.

Leczenie lekiem należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów krwawienia przewodu pokarmowego lub owrzodzenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nadwrażliwość na leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, a także uczulenie na inne substancje wymagają starannego monitorowania pacjentów z wywiadem reakcji alergicznych.

Podczas stosowania kwasu acetylosalicylowego rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekroliz epidermy (TEN) i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów wysypki, uszkodzenia błony śluzowej lub innych objawów nadwrażliwości.

Rozuwastatyna

Wpływ na nerki

Stwierdzono występowanie białkomoczu, wykrytego w badaniu za pomocą pasków testowych i głównie pochodzącego z kanalików nerkowych, u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozwastatyny, w szczególności 40 mg, a w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony nerek w badaniach po marketingowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rozwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość zgłoszeń przypadków rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rozwastatyny w okresie po marketingowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny mogą indukować „de novo” lub nasilać istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku ROZZOR. Zgłaszano nawroty przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Poziom kreatynokinazy

Poziom kreatynokinazy (CK) nie powinien być oznaczany po znacznej aktywności fizycznej lub w obecności możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone > 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzą, że wyjściowa wartość CK przekracza więcej niż 5-krotnie GGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy ostrożnie przepisywać pacjentom z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób podania i dawki”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niepokój lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Po zniknięciu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rozwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne sprawdzanie poziomów CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii nekrotyzującej (IMNM) podczas lub po terapii statynami, w tym rozwastatyną. Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kreatynokinazy w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozwastatynę i leki towarzyszące. Jednak częstotliwość miążdżycy i miopatii zwiększono u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania rozwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu rozwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną musi być starannie rozważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg rozwastatyny jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Rozuwastatyny nie należy stosować razem z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne z powodów życiowych, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej. Terapię statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rozwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku, a taką terapię należy prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rozuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, ciężkimi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rozwastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza. W przypadku pojawienia się objawów lub objawów wskazujących na takie ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie leku ROZZOR i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła taka ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, podczas stosowania leku ROZZOR, nie należy stosować tego leku w przyszłości.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rozwastatynę należy ostrożnie stosować pacjentom nadużywającym alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie rozwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3-krotnie GGN. Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony wątroby (głównie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracyjnym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W okresie po rejestracyjnym rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rozwastatynę. Jeśli podczas leczenia rozwastatyną rozwija się ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. Jeśli nie wykryto innych przyczyn, nie należy wznowić leczenia rozwastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową rozwastatyny u osób stosujących rozwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rozwastatyny u pacjentów z wirusem HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozwastatyny w osoczu na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rozwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób podania i dawki”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płucna międzybłoniowa

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano wyjątkowe przypadki choroby płucnej międzybłoniowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny i ogólny stan ogólny (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płucnej międzybłoniowej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię na poziomie wymagającym odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednakże korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rozwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Substancje pomocnicze

Poziom sodu

Lek ROZZOR zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Kwas acetylosalicylowy

Ciąża

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, a także ryzyko wad rozwojowych serca i gastroschizy po przyjęciu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży.

Sądzono, że ryzyko zwiększa się wraz ze wzrostem dawki kwasu acetylosalicylowego i długości leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia liczby utrat przed- i poimplantacyjnych oraz śmierci embrionu/pleta. Zgłaszano również zwiększoną częstość wielu wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych, u zwierząt narażonych na działanie inhibitora syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy.

Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą:

• wpływać na płód:
  • toksyczność sercowo-płucna (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
  • zaburzenia funkcji nerek, które mogą prowadzić do niewydolności nerek i w konsekwencji do zmniejszenia ilości płynu owodniowego;
• wpływać na matkę i płód:
  • wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne płytek krwi, które może wystąpić przy bardzo niskich dawkach;
  • hamowanie skurczów macicy, które może prowadzić do opóźnionych/długich porodów.

Karmienie piersią

Niewielkie ilości salicylanów i ich metabolitów przechodzą do mleka matki. Stężenia w mleku matki są równoważne lub nawet wyższe niż stężenia w osoczu matki.

Rozuwastatyna

Ciąża

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania HMG-CoA reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone.

Karmienie piersią

Rozuwastatyna przechodzi do mleka szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki ludzkiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy nie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu ani pracy z innymi mechanizmami.

Rozuwastatyna

Nie przeprowadzono badań wpływu rozwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednakże, biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne leku, mało prawdopodobne jest, że rozwastatyna będzie wpływać na taką zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę należy dobrać indywidualnie w zależności od celu terapii i odpowiedzi pacjenta na leczenie, kierując się rekomendacjami obowiązujących ogólnie uznawanych wytycznych.

Preparat leczniczy można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dozowanie

Przed przejściem na stosowanie leku stan pacjenta powinien być kontrolowany niezmienionymi dawkami monopreparatów, które przyjmuje się jednocześnie. Dawkę leku należy dobrać w zależności od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Zalecana dawka początkowa leku wynosi 75 mg/5 mg lub 75 mg/10 mg doustnie 1 raz na dobę zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla przełączanych na lek z innego inhibitora HMG-CoA-reduktazy. Przy wyborze dawki początkowej należy uwzględnić poziomy cholesterolu u każdego pacjenta oraz ryzyko przyszłych zaburzeń sercowo-naczyniowych, a także prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 75 mg/20 mg, ale dopiero po 4 tygodniach.

Maksymalna zalecana dawka leku wynosi 75 mg/20 mg.

Grupy specyficzne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku > 70 lat wynosi 75 mg/5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 75 mg/5 mg.

Stosowanie leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane w dowolnych dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pagha, nie obserwowano zwiększenia ekspozycji systemowej na rosuwastatynę. Jednak u osób z zaburzeniami ocenianymi na 8 i 9 punktów według skali Childa-Pagha, ekspozycja systemowa wzrastała (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U tych pacjentów zaleca się ocenę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Brakuje doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów, którzy uzyskali więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pagha. Lek jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnymi chorobami wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przynależność rasowa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 75 mg/5 mg.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej (75 mg/5 mg) leku.

Pacjenci z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 75 mg/5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie współbieżne

Jeden ze składników leku ROZZOR, a mianowicie rosuwastatyna, jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych i w razie potrzeby tymczasowo przerwać terapię lekiem ROZZOR. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z lekiem ROZZOR, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko oraz odpowiednio skorygować dawkę leku ROZZOR (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Kwas acetylosalicylowy

Objawy

Zawroty głowy, szumy w uszach, utrata słuchu, niepokój, drażliwość, halucynacje, drżenie, dzwonienie w uszach, nadwentylacja, uczucie pragnienia, zaczerwienienie skóry, potliwość. W ciężkich przypadkach – utrata przytomności, drgawki, hipertermia, nudności, wymioty, ból brzucha, alkalosis oddechowy u dorosłych. Hipokaliemia, odwodnienie, podwyższenie poziomu amoniaku, oliguria, zaburzenia krzepnięcia krwi, zaburzenia funkcji nerek. W ciężkich przypadkach istnieje ryzyko obrzęku płuc niekardiogennego, a także rabdomiolizy i niewydolności nerek, możliwy rozwój ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a także zaburzenia rytmu serca i niewydolności serca.

Leczenie

Stosowanie środków do opróżnienia żołądka. Węgiel aktywny znacząco skraca czas eliminacji. Rehidratacja, korekcja kwasicy metabolicznej i ewentualnie zaburzeń elektrolitowych. Omeprazol w celu ochrony błony śluzowej żołądka. Stosowanie środków przeciwwymiotnych, alkalinizacja moczu za pomocą wodorowęglanu sodu w celu eliminacji salicylanów z organizmu, glukoza. Należy kontrolować wskaźniki krzepnięcia. Witamina K jest przepisywana przy ciężkich zatruciach lub zaburzeniach krzepnięcia krwi. W przypadku zaburzeń krwawienia przepisuje się stężenie płytek krwi i/lub świeżo mrożoną osoczę. W przypadku braku wystarczającego efektu przepisuje się inhibitory fibrynolizy. Udzielanie pomocy w przypadku nieprzytomności. W przypadku ciężkiego zatrucia (umiarkowane lub wysokie stężenie salicylanów w połączeniu z wyraźnym kwasem i zaburzeniami ze strony OUN) oraz w przypadku niewydolności nerek należy również rozważyć możliwość hemodializy. Leczenie objawowe (np. w przypadku hipertermii, obrzęku mózgu, obrzęku płuc).

Rosuwastatyna

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Należy kontrolować funkcje wątroby i poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawione są efekty uboczne oddzielnie dla każdego składnika leku ROZZOR.

Kwas acetylosalicylowy

W ramach każdej grupy efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszania się ich ciężkości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

W oparciu o zgłoszenia spontaniczne otrzymano informacje o innych efektach ubocznych dotyczących wszystkich form leczniczych kwasu acetylosalicylowego, w tym doustnej terapii krótko- i długoterminowej, dlatego określenie kategorii częstości nie jest możliwe.

U pacjentów z ciężką postacią niedoboru glukozo-6-fosforanodehydrogenazy obserwowano hemolizę i anemię hemolityczną.

Ze względu na działanie przeciwagregacyjne stosowanie kwasu acetylosalicylowego może zwiększyć ryzyko krwawień. Obserwowano krwawienia, takie jak krwawienia okołoperacyjne, hematomy, krwawienia z nosa, krwawienia układu moczowo-płciowego, krwawienia z dziąseł.

Rzadko lub bardzo rzadko u pacjentów obserwowano poważne krwawienia, takie jak krwawienia przewodu pokarmowego, krwotok mózgu, szczególnie w przypadku niekontrolowanej nadciśnienia tętniczego i/lub jednoczesnego stosowania leków przeciwkrzepliwych, co w pojedynczych przypadkach może potencjalnie zagrozić życiu.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: wydłużenie czasu krwawienia; rzadko – trombocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia, leukopenia, anemia aplastyczna, anemia z niedoboru żelaza.

Ze strony układu odpornościowego: nieczęsto – astma; rzadko – reakcje nadwrażliwościowe, takie jak reakcje skórne rumieniowe/egzematozne, pokrzywka, katar, zatkanie nosa, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, obniżenie ciśnienia tętniczego do stanu szoku.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS); bardzo rzadko – wyprysk wielopostaciowy egzudatywny.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo rzadko – hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – ból głowy, zawroty głowy, szumy w uszach, zaburzenia widzenia, zaburzenia słuchu, dezorientacja.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – mikrokrwawienia (70 %); często – objawy żołądkowe; nieczęsto – dyspepsja, nudności, wymioty, biegunka; rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego, owrzodzenia przewodu pokarmowego, które w bardzo rzadkich przypadkach mogą prowadzić do perforacji.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko – zaburzenia funkcji wątroby; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zaburzenia funkcji nerek; zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek.

Inne: bardzo rzadko – zespół Reya (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rosuwastatyna

Niepożądane zdarzenia obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Poniżej przedstawiono profil niepożądanych reakcji obserwowanych podczas stosowania rosuwastatyny, na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia z okresu po rejestracji. Niepożądane reakcje sklasyfikowano zgodnie z MedDRA (słownik standaryzowanej terminologii medycznej) według układów narządów według częstości występowania: często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynologicznego: często – cukrzyca*.

Ze strony psychiki: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto – świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym mięsienie), rabdomioliza, zespół typu tocznia układowego, pęknięcie mięśnia; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – zaburzenia ścięgniste, czasem komplikowane pęknięciami, immunoo pośredniczona miopatia nekrotyzująca.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęk.

*Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone poziomy trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Proteinuria wykryta w badaniu paskiem testowym i głównie pochodzenia kanalikowego obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od 0 lub śladów do wartości „++” lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 mg i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od 0 lub śladów do wartości „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub znikała spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między tym efektem ubocznym a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; dane z badań klinicznych wskazują na niską częstość występowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięsienie), a rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli poziom CK jest podwyższony (> 5 × GPN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rosuwastatyny obserwowano również wzrost poziomu HbA1c.

Zaburzenia seksualne

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano takie niepożądane zdarzenia jak zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby interpłucnej, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość zgłoszeń o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Specjaliści w dziedzinie opieki zdrowotnej są zobowiązani do zgłaszania wszelkich przypadków podejrzewanych efektów ubocznych poprzez krajowy system zgłaszania.

Możesz zgłosić niepożądane działanie podczas stosowania leku pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (dostępne przez całą dobę).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 kapsuł w blisterze, 4 blistry w kartonie.

Lub 28 kapsuł w słoiku, 1 słoik w kartonie.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego)).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w.