Rozuwastatyna Krka

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania w lecznictwie produktu leczniczego Rozuwastatyna Krka (RosuvastatinKRKA)

Skład:

substancja czynna: rosuvastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg, 10 mg, 20 mg lub 40 mg rosuvastatyny (w postaci wapnia rosuvastatyny);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

o powłoczce filmowej: kopolimer akrylanowy, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), monohydrat laktozy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: tabletki białego koloru, okrągłe, lekko dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami i oznaczeniem „5” po jednej stronie.

10 mg: tabletki białego koloru, okrągłe, lekko dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami i oznaczeniem „10” po jednej stronie.

20 mg: tabletki białego koloru, okrągłe, powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami.

40 mg: tabletki białego koloru, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, w kształcie kapsuły.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna – selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, nasilając ich wychwyt i katabolizm, oraz hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i VLDL.

Skutki farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Obniża również ApoB, Ch-nieHDL, cholesterol w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (Ch-VLDL), trójglicerydowy kompleks lipoproteinowy o bardzo niskiej gęstości (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom ApoA-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity cholesterol/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz stosunek ApoB/ApoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa i IIb) (skorygowana średnia procentowa zmiana od linii wyjściowej)

Efekt terapeutyczny uzyskuje się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90 % maksymalnej odpowiedzi osiąga się po 2 tygodniach. Maksymalna odpowiedź jest zwykle osiągana po 4 tygodniach i utrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rozuwastatyna Krka jest skuteczna u dorosłych z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci czy wieku, oraz w specjalnych grupach populacyjnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub z hipercholesterolemią rodzinną.

Dane z badań fazy III potwierdzają, że rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosi około 4,8 mmol/l) w kierunku uznanego celu terapeutycznego Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); około 80 % pacjentów przyjmujących 10 mg osiągnęło cele EAS dotyczące poziomu cholesterolu LDL (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg w ramach nasilonego dozowania. Wszystkie dawki wykazywały korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie celowych poziomów. Po dojściu do dawki 40 mg/dzień (po 12 tygodniach leczenia) stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto zalecane poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano odpowiedź na leczenie rozuwastatyną w dawkach 20–40 mg. W całej populacji średnie zmniejszenie poziomu LDL wyniosło 22 %.

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów wykazano, że rozuwastatyna wykazuje działanie addytywne w obniżaniu triglicerydów przy współrzędzeniu z fenofibratem oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL przy współrzędzeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z niskim ryzykiem choroby niedokrwotwornej serca (określonym jako ryzyko Framingham poniżej 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL wynoszącą 4 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (wykrytą za pomocą grubości kompleksu intyma-media) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz dziennie lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo postępu zmian w maksymalnej grubości CIMT dla 12 segmentów tętnicy szyjnej w porównaniu z placebo o -0,0145 mm/rok (95 % przedział ufności: od -0,0196 do -0,0093; p <0,0001). Zmiana od linii wyjściowej wyniosła -0,0014 mm/rok (0,12 %/rok (nieistotne)) dla rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p <0,0001)) dla placebo. Nie wykazano jeszcze bezpośredniej korelacji między obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR ma niskie ryzyko choroby niedokrwotwornej serca i nie reprezentuje grupy docelowej dla dawki 40 mg rozuwastatyny. Dawki 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uzasadnienie stosowania statyn w pierwotnej profilaktyce: badanie dotyczące interwencyjnej oceny rozuwastatyny (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie głównych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych oceniano u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rozuwastatyny 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45 % (p< 0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W specjalnej analizie podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wyjściowym ryzykiem Framingham >20 % (1558 pacjentów) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzenia na 1000 pacjentów-rok wyniosło 8,8. Ogólna śmiertelność nie zmieniła się w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W specjalnej analizie podgrupy z wysokim poziomem ryzyka (łącznie 9302 pacjentów) z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥ 5 % (ekstrapolowanym na pacjentów w wieku ≥ 65 lat) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Absolutne zmniejszenie ryzyka zdarzenia wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-rok. Ogólna śmiertelność nie zmieniła się w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2 % pacjentów przyjmujących placebo przerwało przyjmowanie leku z powodu niepożądanych zdarzeń. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: mialgia (0,3 % – rozuwastatyna, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % – rozuwastatyna, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % – rozuwastatyna, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane, występujące z częstością większą lub równą niż w grupie placebo, to infekcje dróg moczowych (8,7 % – rozuwastatyna, 8,6 % – placebo), nieżyt nosa i gardła (7,6 % – rozuwastatyna, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % – rozuwastatyna, 6,9 % – placebo) i mialgia (7,6 % – rozuwastatyna, 6,6 % – placebo).

Populacja pediatryczna

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach trwających 12 tygodni (n=176, 97 mężczyzn i 79 kobiet) z kolejnym 40-tygodniowym otwartym badaniem z fazą dozowania dawki rozuwastatyny, pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (według skali Tanner II–V, u kobiet nie mniej niż 1 rok po menarche) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywali codziennie 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez kolejne 40 tygodni. Na wstępie do badania około 30 % pacjentów miało od 10 do 13 lat, a około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio w fazie Tanner II, III, IV i V.

Cholesterol LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio przy dawkach rozuwastatyny 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7 % przy placebo. Na końcu 40-tygodniowego otwartego okresu dozowania do celu (dawkowanie do 20 mg raz dziennie) 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnęło cel LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Badanie to (n=176) nie było odpowiednie do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z celowym dozowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników płci męskiej i 110 płci żeńskiej, stadium rozwoju według Tanner <II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, oszacowane metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL od wartości wyjściowej, oszacowane metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Zaobserwowano również istotne statystycznie średnie zmiany w drugorzędnych parametrach lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, stosunek triglicerydów do cholesterolu HDL, stosunek cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wskazywała na poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym oceniano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało 4-tygodniową aktywną fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjenci leczono rozuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozuwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferesą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Zaobserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p=0,003) i apoB (17,1 %, p=0,024). Zaobserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, stosunku cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem dawki u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków zwolniła obowiązek przedstawiania wyników badań rozuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozuwastatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza w około 90 %, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozuwastatyna podlega jedynie minimalnemu metabolizmowi zależnemu od CYP450, a ten metabolizm nie ma znaczenia klinicznego. Głównym izoenzymem zaangażowanym w metabolizm był CYP2C9, z mniejszym udziałem CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rozuwastatyna, forma laktonowa jest uważana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna wykazuje ponad 90 % hamującą aktywność wobec HMG-CoA-reduktazy krążącej w krwiobiegu ogólnym.

Wydalanie

Około 90 % dawki rozuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), reszta wydalana jest z moczem. Oколо 5 % wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średnia geometryczna klirensu osocza wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rozuwastatyny przez wątrobę zależy od białka transportowego błonowego OATP-C. Ten transporter ma istotne znaczenie dla wydalania rozuwastatyny z wątroby.

Liniowość

Narażenie systemowe na rozuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do wzrostu dawki. Nie obserwuje się zmian parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym, codziennym podaniu.

Grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotny wzrost pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) oraz Cmax rozuwastatyny u przedstawicieli populacji azjatyckiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Indian zaobserwowano wzrost średnich wartości AUC i Cmax o około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, łagodne lub umiarkowane uszkodzenie nerek nie wpływało na stężenie rozuwastatyny ani metabolitu N-demetylowego w osoczu. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie w osoczu wzrosło trzykrotnie, a stężenie metabolitu N-demetylowego – dziewięciokrotnie w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie było o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono dowodów zwiększenia narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugh. Jednak zwiększone narażenie systemowe (co najmniej dwukrotne) zaobserwowano u 2 pacjentów z wynikami 8 i 9 według klasyfikacji Childa-Pugh.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rozuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na rozuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA AUC rozuwastatyny jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że narażenie na lek u dzieci jest niższe lub podobne do narażenia u dorosłych pacjentów. Narażenie na rozuwastatynę było przewidywalne w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych nieliekowych środków (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leczniczych środków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których, według oceny, występuje wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korekcji innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Dawki 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg są przeciwwskazane:

• pacjentom z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek z jej substancji pomocniczych;
• pacjentom z chorobą wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznanej etiologii, trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższeniem poziomu którejś transaminazy w surowicy ponad 3 razy w stosunku do górnej granicy normy;
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom przyjmującym cyklosporynę współbieżnie;
• pacjentom przyjmującym współbieżnie sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz „Wpływ leków stosowanych współbieżnie na rozuwastatynę”);
• pacjentom z istniejącymi już czynnikami ryzyka powikłań miotoksycznych;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• dzieciom poniżej 6. roku życia.

Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane:

• pacjentom z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub którykolwiek z jej substancji pomocniczych;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym nieznaną, trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższeniem poziomu którejś transaminazy w surowicy ponad 3 razy w stosunku do górnej granicy normy;
• pacjentom przyjmującym cyklosporynę współbieżnie;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• dzieciom;
• pacjentom z miopatią lub istniejącymi czynnikami ryzyka miopatii/rozpadu mięśniowego; do takich czynników należą: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); niedoczynność tarczycy; osobisty lub rodzinny wywiad obecności wrodzonych zaburzeń mięśni; wywiad toksyczności mięśni spowodowanej przez inny inhibitor HMG-CoA-reduktazy lub fibran; uzależnienie od alkoholu; sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia w osoczu krwi (np. ciężka niewydolność wątroby); pochodzenie azjatyckie; współbieżne stosowanie fibranów; wiek powyżej 70 lat.

Wpływ leków stosowanych współbieżnie na rozuwastatynę i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leków stosowanych współbieżnie na rozuwastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla określonych białek transportowych, w tym dla białka OATP1B1 zaangażowanego w wychwyt wątrobowy oraz białka eflluksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami tych białek transportowych, może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz tabela 1).

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego leczenia rozuwastatyną i cyklosporyną wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących cyklosporynę współbieżnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, współbieżne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększyć działanie rozuwastatyny (patrz tabela). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny i skojarzonego leku zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rozuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy może być rozważane po dokładnej ocenie korekty dawki rozuwastatyny na podstawie oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz tabela).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu doprowadziło do podwojenia Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Na podstawie danych z badań specyficznych nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibranem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibran, inne fibry i dawki lipidów (≥1 g dziennie) niacyny (kwas nikotynowy) zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą one wywoływać miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibranu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu doprowadziło do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (patrz tabela). Jednakże interakcji farmakodynamicznej pod względem niepożądanych działań między rozuwastatyną a ezetymibem nie można wykluczyć (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Preparaty przeciwwskazowe

Jednoczesne podanie rozuwastatyny z zawiesiną przeciwwskazową zawierającą wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu doprowadziło do zmniejszenia stężenia rozuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był łagodniejszy, gdy preparat przeciwwskazowy został podany 2 godziny po przyjęciu Rozuwastatyny Krka. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało zbadane.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny doprowadziło do zmniejszenia AUC0-t o 20% i zmniejszenia Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki jelit spowodowaną przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu zależnego od cytochromu P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rozuwastatyną a fluokonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rozuwastatyny (patrz także tabela)

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi lekami, które znane są z zwiększania działania rozuwastatyny, dawkę rozuwastatyny należy skorygować. Należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz dziennie, jeśli oczekiwane zwiększenie AUC wynosi około 2 razy lub więcej. Maksymalną dawkę dzienną rozuwastatyny należy skorygować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę najprawdopodobniej nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny podanej bez interakcji lekowych, np. dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie) i dawka 10 mg rozuwastatyny z kombinacją atazanawir/rytonawir (3,1-krotne zwiększenie).

Tabela 2

Wpływ leków stosowanych współbieżnie na ekspozycję na rozuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane przedstawione jako zmiana w x-krotności to stosunek przyjmowania rozuwastatyny w połączeniu do przyjmowania rozuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przyjmowania rozuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny; w tabeli przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Następujące leki lub ich kombinacje nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu:

Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibryna 67 mg 3 razy dziennie przez 7 dni; Flukenazol 200 mg 1 raz dziennie przez 11 dni; Fozampryenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy dziennie przez 8 dni; Ketoconazol 200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni; Ryfampicyna 450 mg 1 raz dziennie przez 7 dni; Sylibina 140 mg 3 razy dziennie przez 5 dni.

Wpływ rozuwastatyny na leki stosowane współbieżnie

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, rozpoczęcie leczenia lub dozowanie Rozuwastatyna Krka u pacjentów przyjmujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy) może prowadzić do zwiększenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przeczenie lub zmniejszenie dawki Rozuwastatyna Krka może prowadzić do obniżenia INR. W takich sytuacjach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna/zastępcza terapia hormonalna (ZTH)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynylestradiolu i norgestrelu o odpowiednio 26% i 34%. Należy wziąć pod uwagę te podwyższone stężenia w osoczu przy doborze dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i ZTH, dlatego podobny efekt nie może być wykluczony. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w badaniach klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygoxyna

Na podstawie danych z konkretnych badań interakcji nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxiną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rozuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) pozostaje nieznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fuzydowym doustnie, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. Zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”.

Lopinawir/rytonawir

W badaniu farmakologicznym jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (lopynawir 400 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około dwu- i pięciokrotnym zwiększeniem odpowiednio AUC(0-24) w stanie stacjonarnym i Cmax dla rozuwastatyny. Interakcji między rozuwastatyną a innymi inhibitorami proteazy nie badano.

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy. W przypadku jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolę funkcji nerek i poziomu CK.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u populacji pediatrycznej jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących lek Rozuwastatyna Krka w wysokich dawkach, szczególnie w dawce 40 mg, obserwowano przypadki proteinurii (określonej za pomocą „testu paskowego”), głównie kanalikowej i w większości przypadków tymczasowej lub nietrwałej. Proteinuria nie wskazywała na ostre lub postępujące choroby nerek. Niepożądane zdarzenia ze strony nerek w okresie pogwarancyjnym pojawiały się częściej przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawkach 30 lub 40 mg funkcję nerek należy sprawdzać regularnie.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, np. mięsobóle, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących dowolne dawki Rozuwastatyny Krka, szczególnie dawki powyżej 20 mg. Podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko raportowano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości farmakodynamicznego oddziaływania, dlatego taką kombinację należy stosować ostrożnie.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem Rozuwastatyny Krka w okresie pogwarancyjnym występowały częściej przy dawce 40 mg.

Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii nekrotycznej o pośrednictwie immunologicznym, klinicznie przejawiającej się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. W takich przypadkach mogą być konieczne dodatkowe badania neurologiczne i serologiczne oraz leczenie lekami immunosupresyjnymi.

W kilku przypadkach stwierdzono, że statyny wywołują lub nasilają istniejące już miastenie gravis lub miastenię oczną (patrz „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie rozuwastatyny. Zgłaszano nawroty po ponownym przyjmowaniu tej samej lub innej statyny.

Oznaczenie poziomu kinazy kreatynofosfokinazy (CK)

Poziom CK nie powinien być oznaczany bezpośrednio po znaczącym wysiłku fizycznym ani w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowy poziom CK jest znacząco podwyższony (powyżej 5-krotnej górnej granicy normy (GGN)), należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego oznaczenia potwierdza wyjściowy poziom przekraczający 5-krotnie GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę Krka, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać ryzyko i możliwą korzyść z zastosowania leku, zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacząco podwyższonego początkowego poziomu CK (>5 × GGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub kurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższenie temperatury ciała. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Należy przerwać leczenie, jeśli poziom CK jest znacząco podwyższony (>5 × GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × GGN). Jeśli objawy ustępują i poziom CK powraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Rozuwastatynę Krka lub alternatywny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, ale w minimalnych dawkach i pod ścisłą kontrolą. Regularne monitorowanie poziomu CK u pacjentów bez wymienionych wyżej objawów nie jest konieczne. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o miopatii nekrotycznej o pośrednictwie immunologicznym (IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej (CK) w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

W badaniach u niewielkiej liczby pacjentów stosujących Rozuwastatynę Krka i leki współużywane nie obserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak częstsze przypadki miączaka i miopatii obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy współużywaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego nie zaleca się stosowania Rozuwastatyny Krka w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści płynące z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Rozuwastatyny Krka z fibratami lub niaciną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie Rozuwastatyny Krka w dawce 30 lub 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane.

Rozuwastatyny nie należy stosować jednoczesnie z lekami zawierającymi kwas fuzydowy stosowane systemowo ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie statyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fuzydowy i statyny w połączeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentów należy uprzedzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność współużywania statyny i kwasu fuzydowego należy rozpatrywać indywidualnie i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rozuwastatyny Krka nie należy stosować pacjentom z ostrymi, ciężkimi stanami prowadzącymi do rozwoju miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Rozuwastatynę Krka należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom aminotransferaz w surowicy przekracza trzykrotnie GGN, stosowanie Rozuwastatyny Krka należy przerwać. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu aminotransferaz wątrobowych) w okresie pogwarancyjnym zgłaszano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie Rozuwastatyny Krka.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów azjatyckiej rasy w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową rozuwastatyny u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednoczesnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści z obniżenia lipidów przy stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i potencjalne zwiększenie stężenia rozuwastatyny we krwi przy inicjowaniu i doborze dawek rozuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dostosowano dawkę rozuwastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nieprzewarzalność laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Choroba płuc typu interstycjalnego

Pojedyncze przypadki choroby płuc typu interstycjalnego odnotowano przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. Objawy obejmują duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc typu interstycjalnego u pacjenta, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym wskazane jest formalne leczenie cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego dzięki statynom przewyższają to ryzyko i nie powinny być przyczyną przerwania leczenia statynami. Pacjentów z ryzykiem (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować klinicznie i biochemicznie zgodnie z zaleceniami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l.

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry

Podczas stosowania rozuwastatyny zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilami i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie obserwować. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie rozuwastatyny i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła taka poważna reakcja, jak SJS lub DRESS podczas stosowania rozuwastatyny, nie należy wznowić leczenia tym lekiem.

Dzieci

Ocena wpływu na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI) i wtórne cechy dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10-krotnie powyżej GGN i objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazana w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w czasie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ponieważ inny lek tej klasy przechodzi do mleka matki, a biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA-reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rozuwastatyną należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki u ludzi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych. Biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny, prawdopodobieństwo takiego wpływu jest niewielkie. Jednak przy prowadzeniu samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecenie dotyczące standardowej diety hipocholosterolemijnej, której należy przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, stosując obowiązujące uzgodnione zalecenia.

Rozuwastatyna Krka może być przyjmowana o dowolnej porze dnia niezależnie od spożycia posiłków.

Tabletkę należy połknąć całą, popijając wodą. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletki.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjenta, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do następnej. Ze względu na częstsze występowanie działań niepożądanych przy dawce 40 mg w porównaniu z niższymi dawkami, dawkowanie do 30 mg lub 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu przy dawce 20 mg i którzy powinni być pod regularną kontrolą lekarza. Na początku stosowania dawki 30 mg lub 40 mg zaleca się obserwację przez specjalistę.

Profilaktyka zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu zmniejszania ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dawka dobową leku wynosiła 20 mg. Pacjentom z hipercholesterolemią należy przeprowadzić standardowe oznaczenie poziomu lipidów oraz przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu hipercholesterolemii.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg. Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawkę 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane stosować pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Lek Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazany w jakichkolwiek dawkach pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże zwiększenie ekspozycji systemowej odnotowano u pacjentów z oceną stanu na 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha. Takim pacjentom należy ocenić funkcję nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem 9 punktów w skali Childa-Pugha. Rozuwastatyna Krka jest przeciwwskazana w przypadku chorób wątroby w aktywnej fazie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby obserwowano zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę, dlatego należy z ostrożnością stosować Rozuwastatynę Krka w dawkach powyżej 10 mg.

Rasa

Zwiększoną ekspozycję systemową obserwowano u podmiotów azjatyckich (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Dawkę 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane stosować tym pacjentom.

Polimorfizmy genetyczne

Istnieją określone typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do nasilenia działania rozuwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom, u których znane są takie specyficzne typy polimorfizmów, zaleca się niższą dawkę dobową rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów predysponowanych do miopatii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg u pacjentów predysponowanych do miopatii (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dawkę 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazane stosować niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terapia współistniejąca

Rozuwastatyna jest substytutem różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko wystąpienia miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu Rozuwastatyny Krka z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna oraz niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Należy rozważyć stosowanie leków alternatywnych oraz, jeśli to konieczne, rozważyć możliwość tymczasowego przerwania terapii rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych leków z rozuwastatyną jest nieuniknione, należy dokładnie przeanalizować korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia oraz dostosować dawkowanie rozuwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a <II–V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg na dobę.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz na dobę, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę należy prowadzić zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemijną, której pacjenci powinni przestrzegać zarówno przed, jak i w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletki 40 mg nie są stosowane u dzieci.

Dzieci poniżej 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6 roku życia nie były badane. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana dzieciom poniżej 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. Leczenie jest objawowe. W razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy sprawdzić poziomy CK oraz przeprowadzić test funkcji wątroby. Korzyść z przeprowadzenia hemodializy jest mało prawdopodobna.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny Krka są zazwyczaj słabe i przemijające.

Ze strony układu krwiotwórczego

Trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynologicznego

Cukrzyca1,2.

Zaburzenia psychiczne

Depresja.

Ze strony układu nerwowego

Ból głowy, zawroty głowy, neuropatia wielonarządowa, utrata pamięci, neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne), miastenia gravis.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego (PP)

Zaparcia, nudności, ból brzucha, zapalenie trzustki, biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Żółtaczka, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Świerdzenie, wysypka i pokrzywka, lekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości

Mialgia, miopatia (w tym miączak) i rabdomioliza, zespół podobny do toczenia, pęknięcie mięśni, artralgia, immunozależna miopatia martwicza, choroby ścięgien, czasem komplikowane ich pęknięciem.

Ze strony układu moczowego

Hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Ginekomastia.

Ze strony narządów wzroku

Oczna miastenia.

Ogólne zaburzenia

Asthenia, obrzęki.

1Częstość występuje w zależności od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rozuwastatynę Krka obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego za pomocą testu paskowego). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u <1% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów przyjmujących dawkę 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub samoistnie ustępowało przy kontynuacji leczenia. Według danych z badań, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria obserwowana u pacjentów stosujących rozuwastatynę, według danych, występowała rzadko.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miączak), rzadziej – rabdomioliza, z ostrym niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu każdej dawki rozuwastatyny Krka, szczególnie przy dawkach >20 mg. O rzadkich przypadkach rabdomiolizy, czasem skojarzonej z niewydolnością nerek, donoszono przy stosowaniu rozuwastatyny, jak również innych statyn.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające. W przypadku podwyższenia poziomu CK (> 5 × ULN) leczenie należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu aminotransferaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające.

Podczas stosowania niektórych statyn donoszono o następujących niepożądanych zjawiskach:

Depresja.

Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne.

Zaburzenia funkcji seksualnej.

Odmiednicyowe zapalenie płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii.

Częstość występowania przypadków rabdomiolizy oraz poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie poziomu aminotransferaz) była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Populacja pediatryczna

Zwiększenie poziomu CK > 10 × ULN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększeniu aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych w 52-tygodniowym badaniu klinicznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Z drugiej strony, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3, 6 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.