Rozustat

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Rozustat (Rosustat)

SkÅ ad:

substancja czynna: rosuwastatyna (rosuvastatin);

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg, lub 20 mg, lub 40 mg rosuwastatyny (w postaci wapniowej rosuwastatyny);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; wapniowy wodorofosforan; hipromeloza; krosplawidon; stearyna magnezu;

otoczka filmowa:

5 mg: Opadry Yellow 03K520018: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza (E 172);

10 mg, 20 mg, 40 mg: Opadry Pink 03K540028: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

GÅ‚ówne fizykochemiczne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci:

5 mg: żóÅ‚te, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki powlekane z wygrawerowanym „CL” z jednej strony i „86” z drugiej;

10 mg: różowe, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki powlekane z wygrawerowanym „CL87” z jednej strony i gÅ‚adkie z drugiej;

20 mg: różowe, okrÄ gÅ‚e, dwuwypukÅ‚e tabletki powlekane z wygrawerowanym „CL88” z jednej strony i gÅ‚adkie z drugiej;

40 mg: różowe, owalne, dwuwypukÅ‚e tabletki powlekane z wygrawerowanym „CL89” z jednej strony i gÅ‚adkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rozustat – to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozustatu jest wątroba, organ docelowy odpowiedzialny za obniżenie poziomu cholesterolu.

Rozustat zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, nasilając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę LDL, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek LDL i LDL.

Farmakodynamiczne działanie

Rozustat obniża podwyższone stężenia cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Ponadto zmniejsza poziomy apoB, cholesterolu nieHDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL i zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rozustat zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I.

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb
(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Tabela 1

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90 % maksymalnego efektu leczenia osiągane jest po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci lub wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Znane dane wskazują, że rosuwastatyna skutecznie obniża poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom LDL-C około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe wartości LDL-C według EAS (<3 mmol/l).

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawki, korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom LDL-C zmniejszył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe wartości LDL-C według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu nasycenia dawką odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom LDL-C zmniejszył się średnio o 22 %.

Wiadomo, że u ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny leku na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów HDL-C przy stosowaniu w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

U pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca (określonym jako ryzyko wg skali Framinghama <10 % w ciągu 10 lat), średnim poziomie LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intima-media tętnicy szyjnej – CIMT), którzy zostali losowani do dwóch grup i przyjmowali raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata, stwierdzono, że w porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp w zmianach maksymalnego CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Z dostępnych danych wiadomo, że rosuwastatyna jest skuteczna jako środek pierwotnej profilaktyki w odniesieniu do częstości istotnych miażdżycowych chorób sercowo-naczyniowych. Stężenia cholesterolu LDL-C obniżały się o około 45 % po rozpoczęciu stosowania rosuwastatyny.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z początkową wartością >20 % wg skali Framinghama obserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelne skutki zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wynosiło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka z początkową wartością ≥ 5 % wg skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników w wieku powyżej 65 lat) obserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelne skutki zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Zmniejszenie ryzyka absolutnego wyrażonego jako częstość zdarzeń wynosiło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

Znane są przypadki, w których stosowanie rosuwastatyny zostało przerwane z powodu działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) oraz wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo to: infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) oraz miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

Dostępne dane badań otwartego nasycenia dawką rosuwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat (dziewczynki na II–IV etapie rozwoju wg Tanner, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy przyjmowali rosuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę. Poziom LDL-C zmniejszył się odpowiednio o około 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Po zakończeniu leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Doświadczenie z badań klinicznych u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki rosuwastatyny (>1 rok) na dojrzewanie seksualne są nieznane. To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Maksymalne stężenia rosuwastatyny w osoczu osiągane są około 5 godzin po doustnym podaniu. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL-C. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna podlega tylko minimalnemu metabolizmowi zależnemu od CYP450, a ten metabolizm nie ma znaczenia klinicznego. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, z udziałem CYP2C19, 3A4 i 2D6 w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-desmetylu i laktonu. Metabolit N-desmetylu jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, forma laktonu uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Rosuwastatyna ma ponad 90 % aktywności inhibitora HMG-CoA-reduktazy krążącej w ogólnym krążeniu.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta wydalana jest z moczem.

Około 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens osocza wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę wiąże się z białkiem transportowym błonowym OATP-C. Ten transporter ma istotne znaczenie dla wydalania rosuwastatyny z wątroby.

Linowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym podawaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian ok. 1,3 razy wyższe. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Niewydolność nerek

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, łagodne lub umiarkowane schorzenie nerek nie wpływało na stężenie rosuwastatyny lub metabolitu N-dezmetylu w osoczu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie w osoczu było trzykrotnie wyższe, a stężenie metabolitu N-dezmetylu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników – dziewięciokrotnie wyższe. Stężenia rosuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych sesjom hemodializy były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono dowodów na zwiększenie ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów z wynikami 7 i mniej wg klasyfikacji Childa-Puga. Jednak zwiększoną ekspozycję systemową (co najmniej dwukrotnie) zaobserwowano u 2 pacjentów z wynikami 8 i 9 wg klasyfikacji Childa-Puga.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się z udziałem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci była niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna w zależności od dawki i długości przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych nielików leczniczych (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt „Farmakodynamika”), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Rozustat jest przeciwwskazany:

• pacjentom z nadwrażliwością na rosuvastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z chorobą wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznaną etiologią (trwałe podwyższenie poziomu transaminaz we krwi oraz podwyższenie poziomu dowolnej transaminazy we krwi o więcej niż 3 razy ponad górny limit normy);
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir;
• pacjentom, którzy równocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników związanego z tym ryzykiem należą:

• umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min);
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśniowych dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• równoczesne stosowanie fibratów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportowych

Rosuvastatyna jest substancją podstawową dla niektórych białek transportowych, w tym dla wątrobowego białka transportowego OATP1B1 oraz białka eflluksowego BCRP. Jednoczesne stosowanie Rozustatu z lekami, które hamują te białka transportowe, może prowadzić do wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii.

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania leku i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż te, które obserwowano u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozustat jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i cyklosporyny nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny o około 3 i 7 razy odpowiednio. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuvastatynę.

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie leku i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuvastatyny dwukrotnie.

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrylat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy stosowane są oddzielnie. Dawka Rozustatu 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów. Leczenie Rozustatem w takich przypadkach należy również rozpoczynać od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie Rozustatu w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg pacjentom z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny 1,2-krotnie (tabela 2). Niemniej jednak, nie można wykluczyć farmakodynamicznej interakcji między Rozustatem a ezetymibem, która może prowadzić do działań niepożądanych.

Leki przeciwwskazowe

Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony w przypadku stosowania leków przeciwwskazowych 2 godziny po Rozustacie. Klinicznej istotności tej interakcji nie badano.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie Rozustatu i erytromycyny zmniejszało AUC(0-t) rosuvastatyny o 20%, a Cmax — o 30%. Taka interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelita wywołaną działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2)

W razie potrzeby stosowania Rozustatu z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, dawki Rozustatu należy dostosować. Należy zaczynać od dawki 5 mg raz dziennie, jeśli oczekuje się wzrostu ekspozycji (AUC) około 2 razy lub więcej. Maksymalną dawkę dzienną Rozustatu należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład, przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka Rozustatu będzie wynosić 20 mg (zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru dawka Rozustatu będzie wynosić 10 mg (zwiększenie ekspozycji 3,1-krotnie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Rozustat powyżej 20 mg.

Wpływ współlekujących leków na ekspozycję na rosuvastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

Tabela 2

Leki/kojekcje, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz na dobę; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy na dobę; ketoconazol 200 mg przez 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz na dobę; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rosuvastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, rozpoczęcie stosowania leku Rozustat lub zwiększenie jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne leki przeciwkrzepiące z grupy kumaryn) może prowadzić do wzrostu międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Przestanie stosować lek Rozustat lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Antykoncepcja doustna/zastępcza terapia hormonalna (ZTH)

Jednoczesne stosowanie Rozustatu i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie podwyższenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących Rozustat i ZTH, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinację tę stosowano szeroko u kobiet w ramach badań klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie danych z badań specjalnych nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuvastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie jest konieczne, leczenie rosuvastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym.

Tykagrelor

Tykagrelor może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rosuvastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tykagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tykagreloru i rosuvastatyny.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących Rozustat w wysokich dawkach, szczególnie 40 mg, obserwowano przypadki proteinurii (określonej testem paskowym), głównie o pochodzeniu kanalikowym, która w większości przypadków była tymczasowa lub przerywana. Proteinuria nie wskazywała na ostre lub postępujące choroby nerek. Niepożądane zjawiska ze strony nerek w okresie pozarejestracyjnym odnotowano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuvastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymiby w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanych ze stosowaniem leku w okresie pozarejestracyjnym była wyższa przy dawce 40 mg.

Oznaczanie poziomu kreatynofosfokinazy

Poziomu kreatynofosfokinazy (CK) nie należy oznaczać bezpośrednio po dużym obciążeniu fizycznym ani w przypadku obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeżeli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (powyżej 5 razy od górnej granicy normy), należy wykonać ponowne oznaczenie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeżeli wynik ponownego oznaczenia potwierdza początkowy poziom przekraczający 5 razy górną granicę normy, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozustat, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/ rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonych początkowych poziomów CK (>5 × UGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub kurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowolność lub podwyższona temperatura ciała. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Leczenie należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 × UGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × UGN). Jeśli objawy ustępują i poziom CK wraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Rozustat lub alternatywny inhibitor HMG-CoA w minimalnych dawkach i pod ścisłą kontrolą lekarską. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez wymienionych wyżej objawów nie jest konieczna.

W badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuvastatynę i leki towarzyszące nie stwierdzono nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak obserwowano wzrost częstości występowania mięsiniaka i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego nie zaleca się stosowania rozuvastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Rozustat z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania tej kombinacji. Jednoczesne stosowanie Rozustat w dawce 40 mg i fibratów jest przeciwwskazane.

Rozustat nie należy stosować razem z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydownym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kombinację kwasu fusydowego i statyn. Pacjentom należy doradzić natychmiastową pomoc medyczną, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydownym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rozuvastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rozustat nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duże zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub zaburzenia elektrolitowe; lub niekontrolowane napady).

Miażdżyca, miastenia oczna. W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie Rozustat. Opisywano nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Immunooposredniczona nekrotyzująca miopatia

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunooposredniczonej nekrotyzującej miopatii (INM) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuvastatyną. Objawami klinicznymi INM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn; pozytywne przeciwciało przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię nekrotyczną; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Należy rozważyć dodatkowe badania neuro-mięśniowe i serologiczne oraz leczenie lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie ocenić ryzyko INM przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. Jeśli terapia została rozpoczęta z innej statyny, należy obserwować objawy i oznaki INM.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS), mogą zagrozić życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego przy stosowaniu rosuvastatyny. Podczas przepisywania leku pacjentom należy

poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie je monitorować. Jeśli wystąpią objawy i objawy wskazujące na tę reakcję, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinęła się taka poważna reakcja jak zespół Stevensa-Johnsona lub wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS), leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i nigdy więcej go nie stosować.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Rozustat należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby. Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku i po 3 miesiącach leczenia. Donoszono o podwyższeniu stężenia transaminaz w surowicy (AST lub ALT) przy stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuvastatyny. W większości przypadków podwyższenie to było tymczasowe i ustępowało lub zmniejszało się przy kontynuowaniu terapii lub po krótkiej przerwie w leczeniu. Zarejestrowano dwa przypadki żółtaczki, których nie udało się powiązać z terapią rosuvastatyną, które ustąpiły po przerwaniu terapii. W badaniach nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby ani nieodwracalnej choroby wątroby.

Jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy, należy przerwać stosowanie Rozustat. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym donoszono częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym, należy najpierw leczyć chorobę podstawową przed rozpoczęciem terapii Rozustat.

Istnieją rzadkie doniesienia w okresie pozarejestracyjnym o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuvastatynę. Jeśli podczas leczenia rosuvastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, terapię należy natychmiast przerwać. Jeśli nie stwierdzono alternatywnej etiologii, nie należy wznowić przyjmowania rosuvastatyny.

Przeciwwskazaniem do stosowania rosuvastatyny jest ostra choroba wątroby, która może obejmować trwałe podwyższenie poziomu transaminaz o niejasnej etiologii.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem terapii lekiem należy wyleczyć chorobę podstawową.

Jednoczesne stosowanie antykoagulantów z grupy kumaryn

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantów z rosuvastatyną ze względu na potencjalne wzmocnienie działania antykoagulantów z grupy kumaryn w odniesieniu do wydłużenia czasu protrombinowego/INR (Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki). U pacjentów przyjmujących jednocześnie kumarynowe antykoagulanty i rosuvastatynę należy oznaczyć INR przed rozpoczęciem przyjmowania rosuvastatyny i stosunkowo często na początku terapii, aby upewnić się, że nie występuje istotna zmiana INR.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami.

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rosuvastatynę u osób przyjmujących rosuvastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku Rozustat u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Rozustat u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Rozustat nie zostanie skorygowana.

Choroba płuc międzywistowata

Pojedyncze przypadki choroby płuc międzywistowatej odnotowano przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu. Objawy zaburzeń obejmują duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc międzywistowatej u pacjenta, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na poziomie, przy którym konieczne jest odpowiednie leczenie cukrzycy. Jednakże korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno to być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% – w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Chociaż badania kliniczne wykazały, że rosuvastatyna sama w sobie nie obniża stężenia kortyzolu w osoczu ani nie zaburza rezerwy nadnerczy, należy zachować ostrożność, jeśli rosuvastatynę przepisuje się jednocześnie z lekami, które mogą zmniejszyć poziom lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cykloheptydyna.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (indeksu masy ciała) i wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg skali Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne. W badaniu klinicznym u dzieci i nastolatków przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej UGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi.

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Rozustat jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Rosuvastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne rosuvastatyny, prawdopodobieństwo takiego wpływu jest niewielkie. Jednak przy prowadzeniu samochodu i innych urządzeń mechanicznych należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Rozustat można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Tabletkę należy połykać całą, popijając wodą.

• Leczenie hipercholesterolemii *

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz dziennie, zarówno u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i u pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby dawkę można zwiększyć po 4 tygodniach. Ponieważ przy dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy mniejszych dawkach, dawkowanie do 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu przy dawce 20 mg i którzy powinni być pod nadzorem lekarza. Na początku stosowania dawki 40 mg zaleca się obserwację przez specjalistę.

• Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych *

W badaniu zmniejszenia ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego dawka dzienna leku wynosiła 20 mg. U pacjentów z hipercholesterolemią należy przeprowadzać standardowe oznaczanie poziomu lipidów i przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu hipercholesterolemii.

• Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku *

Zalecana dawka początkowa u pacjentów powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg. Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

• Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek *

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecaną dawką początkową u pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) jest 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanie ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie Rozustatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek we wszystkich dawkach.

• Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby *

Nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuwastatynę u pacjentów z 7 punktami według skali Childa-Purga. Natomiast zauważono zwiększenie ekspozycji systemowej u pacjentów z oceną stanu na 8 i 9 punktów według skali Childa-Purga. U takich pacjentów należy przeprowadzić ocenę funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z oceną stanu na 9 punktów według skali Childa-Purga. Rozustat jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby w aktywnej fazie.

• Przynależność rasowa *

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecaną dawką początkową u pacjentów rasy mongoloidalnej jest 5 mg.

Stosowanie dawki 40 mg u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

• Polimorfizm genetyczny *

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku.

• Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii *

Zalecaną dawką początkową u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów.

• Terapia współistniejąca *

Rosuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna oraz pewne inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych oraz, w razie potrzeby, tymczasowe przerwanie leczenia rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosuwastatyną, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka jednoczesnego leczenia oraz dostosować dawkę rosuwastatyny.

• Dzieci. *

Stosowanie leku dzieciom może przepisać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (stopień Tanner'a < II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną

Typowa dawka początkowa u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Typowa dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg nie były badane w tej populacji.
• Typowa dawka u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg nie były badane w tej populacji.

Dawkę należy zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipochlolesterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

• Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinną *

Zalecana maksymalna dawka u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecaną dawką początkową jest od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie w zależności od indywidualnej odpowiedzi dziecka na leczenie i tolerancji leku, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipochlolesterolemiczną, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Nie należy stosować tabletek 40 mg dzieciom.

Dzieci poniżej 6 roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 6 roku życia nie były badane. W związku z tym lek nie jest zalecany u dzieci poniżej 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania. Leczenie jest objawowe. W razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy sprawdzić poziom CK oraz przeprowadzić test funkcji wątroby. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące podczas stosowania Rozustatu są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych udział pacjentów, którzy porzucili badanie z powodu działań niepożądanych, był mniejszy niż 4%.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli

W poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z rozwastatyną na podstawie danych z badań klinicznych oraz bogatego doświadczenia zastosowania po rejestracji.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemowo-organowych (SOC). Działania niepożądane podzielono według częstości w następujący sposób: często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących Rozustat obserwowano przypadki białkomoczu, głównie tubularnego pochodzenia (wykrytego w badaniu za pomocą pasków testowych). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u czasie u <1 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub samoistnie ustępowało przy kontynuowaniu leczenia. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji pozarejestracyjnych, obecnie nie stwierdzono związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

Krwiomocz obserwowany u pacjentów stosujących Rozustat miał według danych z badań klinicznych niską częstość. Chociaż znaczenie kliniczne tego wyniku jest nieznane, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących terapię rosuwastatyną z nieobjaśnionym, trwałym białkomoczem i/lub krwiomoczem stwierdzonym podczas rutynowego badania moczu.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miocyty) oraz rzadziej rabdomioliza, z ostrym niedożywieniem nerek lub bez niego, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek Rozustatu, szczególnie przy dawkach >20 mg. O rzadkich przypadkach rabdomiolizy, które czasem były skojarzone z niewydolnością nerek, donoszono przy stosowaniu rosuwastatyny, jak również innych statyn. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrost stężenia kreatynofosfokinazy (CK); w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia stężenia CK (>5 × ULN) leczenie należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnych;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dzieci

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi częściej obserwowano podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej >10-krotnie powyżej ULN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w opakowaniu pierwotnym.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.