Rozulip® Plus

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leczniczego leku ROZULIP® PLUS (ROSULIP® PLUS)

SkÅ ad:

substancje czynne: rosuwastatyna, ezetymiba;

1 kapsuÅ a zawiera dwie tabletki:

1 tabletka rosuwastatyny 10 mg (w postaci cynkowego rosuwastatyny) oraz 1 tabletka ezetymiby 10 mg;

lub 1 tabletka rosuwastatyny 20 mg (w postaci cynkowego rosuwastatyny) oraz 1 tabletka ezetymiby 10 mg;

lub 1 tabletka rosuwastatyny 40 mg (w postaci cynkowego rosuwastatyny) oraz 1 tabletka ezetymiby 10 mg;

substancje pomocnicze:

dla tabletki rosuwastatyny:

celuloza krzemionkowa mikrokryształowa, dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny, stearynian magnezu;

dla tabletki ezetymiby:

povidon, sodowa krzyżowo-pokarboksylobioza, celuloza mikrokryształowa, manitol, sodowy laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczym, stearynian magnezu;

skład kapsułki 10 mg/10 mg:

tlenek żelaza żóÅ‚ty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna;

skład kapsułki 20 mg/10 mg oraz 40 mg/10 mg:

tlenek żelaza żóÅ‚ty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

GÅ‚ówne fizykochemiczne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci:

kapsułki 10 mg/10 mg:

twarde żelatynowe kapsuÅ‚ki, bez oznakowania, samozamykajÄ ce siÄ™, z korpusieÅ„ o żóÅ‚tym kolorze i czapkÄ o żóÅ‚tym kolorze. Każda kapsuÅ‚ka zawiera dwie tabletki.

Tabletka rosuwastatyny 10 mg: biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e tabletki z oznaczeniem

po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletka ezetymiby 10 mg: biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, pÅ‚askie tabletki z rowkiem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i numerem 612 po drugiej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

kapsułki 20 mg/10 mg:

twarde żelatynowe kapsuÅ‚ki CONI–SNAP 0, bez oznakowania, samozamykajÄ ce siÄ™, z korpusieÅ„ o żóÅ‚tym kolorze i czapkÄ w kolorze karmelu. Każda kapsuÅ‚ka zawiera dwie tabletki.

Tabletka rosuwastatyny 20 mg: biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e tabletki z oznaczeniem po jednej stronie tabletki i bez oznaczenia po drugiej stronie, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletka ezetymiby 10 mg: biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, pÅ‚askie tabletki z rowkiem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i numerem 612 po drugiej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

kapsułki 40 mg/10 mg:

twarde żelatynowe kapsuÅ‚ki CONI–SNAP 0, bez oznakowania, samozamykajÄ ce siÄ™, z korpusieÅ„ o żóÅ‚tym kolorze i czapkÄ o czerwonym kolorze. Każda kapsuÅ‚ka zawiera dwie tabletki.

Tabletka rosuwastatyny 40 mg: białe lub prawie białe, owalne tabletki z rowkiem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E i numerem 598 po jednej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletka ezetymiby 10 mg: biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e, okrÄ gÅ‚e, pÅ‚askie tabletki z rowkiem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E po jednej stronie tabletki i numerem 612 po drugiej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy w poÅ‚Ä czeniu z innymi Å›rodkami hipolipidemicznymi.

Kod ATC C10B A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rozuwastatyna.

Mechanizm działania.

Rozuwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu kontrolującego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonan, czyli prekursor cholesterolu.

Głównym celem działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie zachodzi synteza cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co zwiększa wychwyt i katabolizm LDL, nasilając tym samym wychwyt i katabolizm LDL oraz prowadząc do hamowania syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości LDL i VLDL.

Skutki farmakodynamiczne.

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów, nieco zwiększając jednocześnie poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

Zmniejsza ona również poziom apolipoproteiny B, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco podnosi stężenie apolipoproteiny A-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu (TC) LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-LDL do cholesterolu HDL oraz stosunek apolipoproteiny B do apolipoproteiny A-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuwastatyną, po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90% maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Ezetymiba.

Mechanizm działania.

Ezetymiba to przedstawiciel nowej klasy substancji obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i pokrewnych fitosteroli roślinnych. Ezetymiba jest doustnie aktywna i ma mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązania kwasów żółciowych (żywic), kwasów fibrowych oraz fitostanolów). Celem molekularnym ezetymiby jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymiba lokalizuje się na powierzchni szczotkowej jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny natomiast zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie poziomu cholesterolu. Po 2-tygodniowym klinicznym zastosowaniu u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymiba obniżyła absorpcję cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo.

Właściwości farmakodynamiczne.

Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymiby w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymiba hamowała absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynylowej estradiolu ani witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność zmieniają się proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNŻ oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu LPWŻ.

Wpływ ezetymiby na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność nie został jeszcze wykazany.

Farmakokinetyka.

Stosowanie rosuwastatyny i ezetymiby łącznie.

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i 10 mg ezetymiby prowadziło do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rosuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pod względem działań niepożądanych pomiędzy rosuwastatyną a ezetymibą.

Rosuwastatyna.

Wchłanianie.

Cmax rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Bioavailability wynosi około 20%.

Rozkład.

Rosuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która odgrywa główną rolę w syntezie cholesterolu i eliminacji LPNŻ. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Ponad 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm.

Rosuwastatyna ulega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 oraz CYP2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetilowy i laktonowy metabolit. N-demetilowy metabolit jest około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada ponad 90% aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Eliminacja.

Około 90% dawki rosuwastatyny wydalone jest w niezmienionej formie z kałem (w tym rosuwastatyna zaabsorbowana i niezaabsorbowana). Pozostała część substancji czynnej wydala się z moczem. Ponadto około 5% znajduje się w moczu w niezmienionej formie. Okres półtrwania wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średni geometryczny klirens wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w proces wychwytu rosuwastatyny przez wątrobę zaangażowany jest transporter błonowy cholesterolu OATP-1B1. Ten transporter odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość.

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę wzrasta proporcjonalnie do dawki. Po podaniu kilku dawek dziennych parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć.

Nie ma klinicznie istotnego wpływu wieku ani płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna lub niższa niż u dorosłych ochotników.

Grupy etniczne.

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotne zwiększenie mediany pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) oraz Cmax rosuwastatyny u przedstawicieli rasy mongoloidalnej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się wzrost około 1,3-krotny mediany AUC i Cmax. Analiza populacyjna farmakokinetyczna nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek stężenie rosuwastatyny i N-demetylu w osoczu nie ulega istotnej zmianie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu jest 3 razy wyższe, a stężenie N-demetylu 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie równowagowe rosuwastatyny w osoczu pacjentów poddawanych hemodializie było o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U chorych z różnym stopniem niewydolności wątroby nie stwierdzono wydłużenia okresu półtrwania rosuwastatyny, jeśli wynik wg skali Childa-Pugha nie przekraczał 7. Jednakże u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 wg skali Childa-Pugha obserwowano wydłużenie okresu półtrwania co najmniej dwukrotnie.

Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 wg skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny.

W farmakokinetyce inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego działania rosuwastatyny. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższym wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, jednak pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dzienną rosuwastatyny.

Dzieci.

Dwa badania farmakokinetyczne rosuwastatyny (w formie tabletek), w których wzięli udział pacjenci w wieku 10–18 lub 6–18 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, wykazały, że działanie leku u dzieci odpowiada działaniu u dorosłych pacjentów. Zbadano wpływ rosuwastatyny w zależności od dawki oraz w ciągu 2 lat stosowania.

Ezetymiba.

Absorpcja.

Po podaniu doustnym ezetymiba jest szybko wchłaniana i aktywnie ulega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywny glukuronid fenolowy (ezetymiba-glukuronid). Średnie maksymalne stężenie (Cmax) ezetymiby-glukuronidu w osoczu osiągane jest po 1–2 godzinach, a ezetymiby – po 4–12 godzinach. Absolutnej bioavailability ezetymiby nie można określić, ponieważ ta substancja jest nierozpuszczalna w wodzie.

Jednoczesne spożycie posiłku (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na bioavailability doustną ezetymiby. Ezetymibę można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład.

Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid wiążą się z białkami osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% i 88–92%.

Metabolizm.

Metabolizm ezetymiby zachodzi w jelitach cienkich i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja fazy II) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu i stanowią odpowiednio około 10–20% i 80–90% całkowitej zawartości leku w osoczu. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są powoli wydalane z osocza w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymiby i ezetymiba-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Eliminacja.

Po podaniu doustnym 20 mg 14C-ezetymiby ochotnikom w osoczu wykryto około 93% całkowitej ezetymiby z całkowitej radioaktywności osocza. W ciągu 10 dni około 78% i 11% przyjętej dawki radioaktywnej wydano odpowiednio z kałem i moczem. Po 48 godzinach nie stwierdzono wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu.

Grupy specjalne pacjentów.

Wiek i płeć.

Stężenie ezetymiby w osoczu jest nieco wyższe (około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ oraz profil bezpieczeństwa są podobne u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia) stężenie całkowitej ezetymiby w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie cholesterolu LPNŻ oraz profil bezpieczeństwa są podobne u pacjentów starszych i młodszych przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla pacjentów starszych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymiby średnia wartość pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) całkowitej ezetymiby była 1,7-krotnie wyższa u pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym stopniu (5–6 punktów wg skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu stosowania ezetymiby (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby o umiarkowanym stopniu (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 4-krotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby o łagodnym stopniu nie trzeba dostosowywać dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymiby u pacjentów z niewydolnością wątroby o umiarkowanym lub ciężkim stopniu (powyżej 9 punktów wg skali Childa-Pugha) są nieznane, lek Rozulip® Plus nie jest zalecany do stosowania tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymiby u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,5-krotnie w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitej ezetymiby był 12-krotnie wyższy.

Dzieci.

Farmakokinetyka ezetymiby jest podobna u dzieci od 6 roku życia i dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są niedostępne. Doświadczenie kliniczne z zastosowania ezetymiby u dzieci i młodzieży obejmowało pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się jako dodatek do diety w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w leku skojarzonym.

Przeciwwskazania.

Rozulip® Plus jest przeciwwskazany:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na substancje czynne (rosuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z trwałym podwyższeniem stężenia aminotransferaz w surowicy o nieznanej etiologii oraz z jakimkolwiek podwyższeniem stężenia aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotnej górnej granicy normy (GGN);
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/wepatasvir/woxilaprevir;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• dzieciom.

Rozulip® Plus, kapsułki 40 mg / 10 mg, są przeciwwskazane pacjentom, u których istnieje podwyższone ryzyko rozwoju miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników takiego ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodowym chorób mięśni genetycznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• stany, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• przynależność do rasy mongolskiej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® Plus z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W okresie jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż te, które obserwowano u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku skojarzonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych leków skojarzonych inhibitorów proteazy jest możliwe tylko po starannym dostosowaniu dawki rosuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego wzrostu ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki”, oraz tabela 2).

Kombinacja nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać tylko za pomocą leków pojedynczych, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na kombinację o odpowiedniej stałej dawce.

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem niektórych białek transportujących, w tym transporterów wchłaniania wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów efliuksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do podwyższenia stężenia w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, oraz tabela 2 w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® Plus i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań specjalistycznych, nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty oraz leczeniowe dawki niacyny (kwasu nikotynowego) (1 g/dobę lub więcej) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie. Dawka 40 mg / 10 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibryt istnieje ryzyko rozwoju kamicy żółciowej i choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

W przypadku podejrzenia choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibryt, należy przeprowadzić badanie pęcherzyka żółciowego, a taką terapię należy wstrzymać (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Równoległe przyjmowanie fenofibrylu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenia ogólnego ezetymibu (odpowiednio około 1,5–1,7 razy).

Kombinowanej terapii ezetymibem i innymi fibratami nie badano.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasem zwiększał poziom cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Ryzyko powstawania kamieni związane z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu nie zostało wykryte.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego z lekami sterynowymi. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydowym, stosowanie rosuwastatyny należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tikagrelor

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne przyjmowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i rosuwastatyny.

Inne interakcje

Antacida

Jednoczesne stosowanie leku Rozulip® Plus z zawiesinami antykwasowymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuwastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy środki antykwasowe były stosowane 2 godziny po przyjęciu leku Rozulip® Plus. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane.

Jednoczesne przyjmowanie antykwasów obniża stopień wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax — o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelit spowodowaną działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie przewiduje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a fentkonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych farmakokinetycznych interakcji między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — lub przez N-acetylotransferazę.

Antagoniści witaminy K

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy), możliwe jest podwyższenie międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może przyczynić się do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz dziennie) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak istnieją doniesienia po rejestracji o zwiększeniu INR u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu leku Rozulip® Plus do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwhormonalne doustne / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie podwyższenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują rosuwastatynę i THZ, więc nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Badania kliniczne interakcji lekowych ezetymibu nie wykazały wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, w tym etyniloestradiolu i lewonorgestrelu.

Cholestyramina

Przy jednoczesnym stosowaniu z cholestyraminą średnia wartość pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) ogólnego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszała się o około 55%. Przy dodawaniu ezetymibu do cholestyraminy stopniowe obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) może się spowolnić.

Statyny

Nie wykryto żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym przyjmowaniu ezetymibu z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lub rosuwastatyną.

Inne leki

Na podstawie danych z badań specjalistycznych nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji rosuwastatyny z dystalidem.

W badaniach klinicznych interakcji lekowych ezetymibu w terapii skojarzonej nie wpływał on na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolanu. Cymetydyna w terapii skojarzonej z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rosuwastatyny

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania rosuwastatyny z innymi lekami, które zwiększają ekspozycję na rosuwastatynę, dawki tej ostatniej należy dostosować. Jeśli oczekuje się wzrostu ekspozycji (AUC) o około 2 razy lub więcej, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Maksymalna dawka dzienna rosuwastatyny powinna być dostosowana w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy przyjmowaniu 40 mg rosuwastatyny dziennie bez stosowania leków oddziałujących. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rosuwastatyny wyniesie 20 mg (1,9-krotny wzrost), a przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir — 10 mg rosuwastatyny (3,1-krotny wzrost).

Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie mniej niż 2 razy, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję na rosuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości), na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x razy odnoszą się do stosunku przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane podane w procentach odnoszą się do procentowej różnicy w stosunku do wartości uzyskanych przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, zmniejszenie — ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rosuwastatyny — w tabeli podano najbardziej istotne stosunki.

Leki/funkcje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: alegritazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibrat 67 mg, 7 dni, 3 razy na dobę; fluconazol 200 mg, 11 dni, 1 raz na dobę; fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg, 8 dni, 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg, 7 dni, 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg, 7 dni, 1 raz na dobę; silimaryna 140 mg, 5 dni, 3 razy na dobę.

Połączenie nie nadaje się do terapii wstępnego leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeśli to konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na kombinację o odpowiedniej dawce ustalonej.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz reakcję lekową z eozynofilami i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą prowadzić do śmiertelnego wyniku. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie ich monitorować. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na taką reakcję należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta rozwinie się poważna reakcja, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub reakcja lekowa z eozynofilami i objawami systemowymi (zespołu DRESS), leczenie należy natychmiast przerwać i nigdy więcej nie stosować tego leku.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mięsienie, miopatia i rzadziej rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednakże przypadki rabdomiolizy zgłaszano bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem oraz bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu z innymi lekami, z którymi wiąże się ryzyko wystąpienia rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się osłabieniem mięśni i wzrostem poziomu kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10 razy wartości granicznej normy (WGN), należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, jakichkolwiek statyn lub innych leków przyjmowanych jednocześnie. Pacjenci rozpoczynający terapię lekiem Rozulip® Plus powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i powinni natychmiast zgłaszać pojawienie się bólu mięśni, wrażliwości lub osłabienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Poziom kreatynokinazy

Poziom kreatynokinazy (CK) nie powinien być oznaczany po znacznej aktywności fizycznej lub w przypadku obecności alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe wartości CK są znacznie podwyższone (> 5 × WGN), należy wykonać ponowne badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki ponownego badania potwierdzają, że początkowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy WGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rozulip® Plus, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób genetycznych mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności na tle stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowe wartości CK są znacznie podwyższone (> 5 × WGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub nieznanej etiologii skurczów mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 × WGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5 × WGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rozulipem lub alternatywnym inhibitory HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego sprawdzania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoośrodkowej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kreatynokinazy w surowicy krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących Rozulip® Plus i leki towarzyszące. Jednakże zwiększenie częstości miączycy i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania Rozulip® Plus w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść dalszego obniżania poziomu lipidów przy stosowaniu leku Rozulip® Plus w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi z takimi kombinacjami. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Rozulip® Plus nie powinien być stosowany u pacjentów z ostrymi, ciężkimi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Kwas fusydowy

Lek Rozulip® Plus nie powinien być stosowany jednocześnie z kwasem fusydanym ani w ciągu 7 dni od przerwania leczenia kwasem fusydanym. U pacjentów, u których uznano za konieczne stosowanie kwasu fusydanego w sposób systematyczny, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydanym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy, takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotłość.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydanego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydanego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie leku Rozulip® Plus i kwasu fusydanego jest możliwe tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku rosuwastatyna należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy krwi przekracza więcej niż trzykrotnie górny limit normy. Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony wątroby (głównie podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie po rejestracji była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Rozulip® Plus.

Z uwagi na nieznane skutki zwiększonego działania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania rosuwastatynu/ezetymibu tej kategorii pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Podczas badań u pacjentów przyjmujących kombinację statyna/ezetymib obserwowano stopniowe podwyższenie poziomów transaminaz (≥ 3 × WGN). Przy stosowaniu kombinacji ezetymibu ze statyną należy wykonać funkcje wątrobowe na początku terapii i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyn (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na nerki

Białkomocz, wykrywany za pomocą pasków testowych, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość zgłoszeń poważnych zjawisk ze strony nerek w badaniach po wprowadzeniu na rynek była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek w trakcie obserwacji.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami. U tych pacjentów konieczna jest korekta dawkowania rosuwastatyny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”). U pacjentów azjatyckich początkowa dawka rosuwastatyny powinna wynosić 5 mg. Zauważono zwiększone stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi u pacjentów azjatyckich (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Należy wziąć pod uwagę zwiększoną ekspozycję systemową podczas leczenia pacjentów rasy mongolskiej, u których hipercholesterolemia nie jest odpowiednio kontrolowana dawkami rosuwastatyny do 20 mg.

Inhibitory proteazy

Zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku rosuwastatyna u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc typu interstycjalnego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, kaszel nieproduktywny i ogólny zły stan (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc typu interstycjalnego należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię wymagającą leczenia. Jednakże to zagrożenie jest mniejsze niż zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn, dlatego nie powinno stanowić podstawy do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przy stosowaniu rosuwastatyny obserwowano wzrost HbA1c i poziomów glukozy w surowicy krwi. W niektórych przypadkach te wskaźniki mogą przekraczać wartość progową do diagnozy cukrzycy, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy.

Rozulip® Plus jako monoterapia nie powoduje obniżenia podstawowego stężenia kortyzolu w osoczu krwi i nie wpływa na rezerwę nadnerczy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Rozulip® Plus i innych leków zdolnych do obniżania poziomu lub aktywności endogennych hormonów steroidowych, takich jak ketokonazol, spironolakton i cykloheksydyna.

Fibraty

Badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania ezetymibu z fibratami nie były prowadzone. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego rosuwastatynę/ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy przerwać (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Antykoagulants

Podczas dodawania leku Rozulip® Plus do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu, wymagany jest odpowiedni monitoring INR.

Cyklosporyna

Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek rosuwastatyna/ezetymibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego lek Rozulip® Plus nie jest zalecany tej grupie wiekowej.

Choroby wątroby i nadużywanie alkoholu

Rozulip® Plus należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Lek Rozulip® Plus zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Rozulip® Plus jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Okres ciąży

Rosuwastatyna

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związanego z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w okresie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii nie wykazały dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój wewnątrzmaczny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Rosuwastatyna

Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki.

Ezetymib

Brak danych dotyczących przenikania ezetymibu do mleka matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, rosuwastatyna w wysokich dawkach ma toksyczny wpływ na małpy i psy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ustalenie wpływu rosuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Jednakże przy prowadzeniu samochodu i obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, którą należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, z uwzględnieniem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych oraz obowiązujących zaleceń.

Leczenie skojarzone należy rozpoczynać dopiero po ustaleniu odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników leku.

Korektę dawki można przeprowadzić po 4 tygodniach terapii.

Zalecana dawka dzienna to 1 kapsułka, którą przyjmuje się niezależnie od posiłku.

Rozulip® Plus nie nadaje się do wstępnego leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub korekta dawki, jeśli jest to konieczne, powinny być przeprowadzone wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na skojarzenie odpowiedniej ustalonej dawki.

Kapsułki Rozulip® Plus 10 mg / 10 mg i 20 mg / 10 mg nie stosuje się u pacjentów wymagających dawki rosuwastatyny 40 mg.

Rozulip® Plus należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu wiązania kwasów żółciowych.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Pacjentom powyżej 70 roku życia zaleca się dawkę początkową rosuwastatyny 5 mg. Ten lek skojarzony nie stosuje się jako terapię pierwszego rzutu. Leczenie skojarzone należy rozpoczynać dopiero po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg rosuwastatyny.

Składu stałego nie stosuje się jako terapii pierwszego rzutu. Leczenie skojarzone należy rozpoczynać dopiero po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Kapsułki Rozulip® Plus 40 mg / 10 mg są przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stosowanie rosuwastatyny jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) nie ma potrzeby korekty dawki. Rozulip® Plus nie jest zalecany pacjentom z umiarkowaną (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) lub ciężką (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Rozulip® Plus jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrym schorzeniem wątroby.

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zalecana dawka początkowa rosuwastatyny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg.

Rozulip® Plus nie stosuje się jako hipolipidemicznego leczenia pierwszego rzutu. Leczenie skojarzone należy rozpoczynać po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Rozulip® Plus 40 mg / 10 mg jest przeciwwskazany pacjentom rasy mongolskiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny.

Wiadomo, że niektóre typy polimorfizmu genetycznego zwiększają działanie systemowe rosuwastatyny. U pacjentów z potwierdzonymi pewnymi typami polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dziennego leku Rozulip® Plus.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii.

Zalecana dawka początkowa rosuwastatyny u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg. Składu stałego nie stosuje się jako hipolipidemicznego leczenia pierwszego rzutu. Leczenie skojarzone należy rozpoczynać po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Rozulip® Plus 40 mg / 10 mg jest przeciwwskazany pacjentom z predyspozycją do rozwoju miopatii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie towarzyszące.

Rosuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się przy jednoczesnym przyjmowaniu leku Rozulip® Plus z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez oddziaływanie z tymi białkami transportowymi (takimi jak cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowe przerwanie stosowania leku Rozulip® Plus. W sytuacjach, gdy niemożliwe jest uniknięcie jednoczesnego podania tych leków z lekiem Rozulip® Plus, należy dokładnie ocenić wszystkie korzyści i ryzyka leczenia towarzyszącego oraz starannie dobrać dawkę leku Rozulip® Plus.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Rozulip® Plus u dzieci nie zostały zbadane. Stosowanie jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie ma opublikowanych danych dotyczących przedawkowania rosuwastatyny. Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania rosuwastatyny.

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 14 dni u 15 zdrowych ochotników lub 40 mg/dobę przez 56 dni u 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią ogólnie dobrze tolerowano. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po jednorazowym doustnym podaniu dawek 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu; w większości przypadków nie spowodowało to działań niepożądanych. Obserwowane działania niepożądane nie były poważne.

W przypadku przedawkowania należy podjąć działania objawowe i wspierające. Konieczna jest kontrola funkcji wątroby oraz poziomów CK. Hemodializa mało prawdopodobnie będzie skuteczna.

Niepożądane działania

Skrócony przegląd profilu bezpieczeństwa

Niepożądane działania występujące podczas stosowania rosuwastatyny były zazwyczaj łagodne i odwracalne. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę wycofało się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

W badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, jedynie ezetymib w dawce 10 mg na dobę stosowano łącznie 2396 pacjentom: razem ze statynami – 11 308 pacjentom lub z fenofibratem – 185 pacjentom. Niepożądane reakcje były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ogólna częstość występowania niepożądanych działań była podobna przy stosowaniu ezetymibu i placebo, tak jak częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych działań.

Dostępne są dane z badań klinicznych, w których 1200 pacjentów przyjmowało kombinację rosuwastatyny i ezetymibu. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami związanymi ze współdziałaniem rosuwastatyny i ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemia były podwyższone stężenia wątrobowych transaminaz, zaburzenia przewodu pokarmowego i ból mięśni. Są to znane niepożądane działania związane ze stosowaniem substancji czynnych leku. Niemniej nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do wystąpienia niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

W tabeli 3 przedstawiono niepożądane działania związane ze stosowaniem rosuwastatyny, ustalone na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozarejestrowych.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

2 Profil niepożądanych reakcji po stosowaniu rosuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych oraz dużego doświadczenia z zastosowań pozarejestrowych.

3 Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (stosowanego jako monoterapia lub jednocześnie ze statyną) lub podczas zastosowań pozarejestrowych ezetymibu (osobno lub w połączeniu ze statyną). U pacjentów stosujących ezetymib (n = 2396) reakcje niepożądane występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159), a u pacjentów stosujących ezetymib jednocześnie ze statyną (n = 11308) – częściej niż u pacjentów przyjmujących tylko statynę (n = 9361).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzenia kanalikowego, obserwowano u pacjentów stosujących rosuwastatynę. Zmiany stężenia białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub wyższej obserwowano u < 1 % pacjentów w niektórych punktach czasowych podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3 % przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości białka od braku lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub ustępował spontanicznie przy kontynuowaniu terapii. Na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowych do chwili obecnej nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

Podczas stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki krwiomoczu; według danych z badań klinicznych częstość jego występowania była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięsienie) oraz rzadko rabdomioliza z ostrym niewydatnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku wzrostu stężenia CK (> 5 × ULN) leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach ze strony nerek i wątroby (głównie wzrost aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu rosuwastatyny w dawce 40 mg.

Wskazania badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii ezetymibem klinicznie istotne zwiększenie stężenia transaminaz surowicy (ALT i/lub AST ≥ 3 × ULN) występowało podobnie często przy stosowaniu ezetymibu (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach terapii skojarzonej wzrosty były w większości przypadków bezobjawowe i nie związane z cholestazą. Częstość występowania wynosiła 1,3 % u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4 % u pacjentów przyjmujących tylko statynę. Wartości normalizowały się po przerwaniu leczenia lub przy kontynuowaniu terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W trakcie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię ezetymibem wzrost CK > 10 × ULN odnotowano u 4 na 1674 (0,2 %) oraz u 1 na 786 (0,1 %) pacjentów w grupie placebo. Takie samo zwiększenie CK odnotowano u 1 na 917 (0,1 %) pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 na 929 (0,4 %) pacjentów przyjmujących tylko statynę.

Nie odnotowano zwiększonej częstości miopatii lub rabdomiolizy związanej z leczeniem ezetymibem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo lub monoterapia statyną) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Rozulip® Plus u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały do tej pory ustalone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Rosuwastatyna

Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej > 10 × ULN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i młodzieży był jednak podobny do profilu u dorosłych.

Ezetymib

W trakcie badania z udziałem dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 138) zwiększenie stężenia ALT i/lub AST (≥ 3 × ULN) obserwowano u 1,1 % (1 pacjent) w grupie ezetymibu w porównaniu z 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CK (≥ 10 × ULN). Nie zgłoszono przypadków miopatii.

W trakcie badania z udziałem młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248) zwiększenie stężenia ALT i/lub AST (≥ 3 × ULN) obserwowano u 3 % (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2 % (2 pacjenci) w grupie monoterapii symwastatyną; odpowiednie wartości dotyczące wzrostu CK (≥ 10 × ULN) wynosiły 2 % (2 pacjenci) i 0 %. Nie zgłoszono przypadków miopatii.

W tym badaniu nie porównywano rzadkich działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata od daty produkcji pierwszej tabletki zawartej w kapsule.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blistrze; po 3 blisterki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Zakład Farmaceutyczny EGIS.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

9900, Kermend, ul. Matyásh kör 65, Węgry.

1165, Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118-120, Węgry.