Roxiper

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROXIPER (Roxiper®)

Skład:

Substancje czynne: rosuwastatyna (w postaci wapnia rosuwastatyny), perindoprylu tert-butylamina oraz indapamid;

1 tabletka zawiera 10 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny), 4 mg perindoprylu tert-butylaminy oraz 1,25 mg indapamidu lub

20 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny), 4 mg perindoprylu tert-butylaminy oraz 1,25 mg indapamidu, lub

10 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny), 8 mg perindoprylu tert-butylaminy oraz 2,5 mg indapamidu, lub

20 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny), 8 mg perindoprylu tert-butylaminy oraz 2,5 mg indapamidu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (typ 112 i typ 200, o niskiej wilgotności), crospovidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

Powłoka filmowa: alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)*, tlenek żelaza żółty (E 172)*.

* Nie zawarte w tabletach o mocy 10 mg/8 mg/2,5 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg/4 mg/1,25 mg

Tabletki powlekane, lekko dwuwypukłe, okrągłe, czerwonobrunatne, o przyciętych krawędziach, z wygrawerowanym oznaczeniem PIR1 po jednej stronie.

20 mg/4 mg/1,25 mg

Tabletki powlekane, lekko dwuwypukłe, okrągłe, prawie różowe, o przyciętych krawędziach, z wygrawerowanym oznaczeniem PIR2 po jednej stronie.

10 mg/8 mg/2,5 mg

Tabletki powlekane, lekko dwuwypukłe, okrągłe, jasnoróżowe, o przyciętych krawędziach, z wygrawerowanym oznaczeniem PIR3 po jednej stronie.

20 mg/8 mg/2,5 mg

Tabletki powlekane, lekko dwuwypukłe, okrągłe, bladoróżowobrunatne, o przyciętych krawędziach, z wygrawerowanym oznaczeniem PIR4 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie lipidów. Leki obniżające stężenie lipidów w połączeniu z innymi lekami. Kod ATC C10BX13.

Właściwości farmakologiczne.

Roxiper to kombinacja tert-butylaminowej soli perindoprylu – inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), indapamidu – diuretyku chlorsulfonowego oraz rosuwastatyny – selektywnego i konkurencyjnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Właściwości farmakologiczne wynikają z cech poszczególnych składników stosowanych oddzielnie, a także z efektów addytywnych i synergicznych wynikających z kombinacji perindoprylu i indapamidu.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Perindopryl

Perindopryl jest inhibitorem ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II – substancję wywołującą zwężenie naczyń, a także przyczynia się do rozpadu czynnika rozszerzającego naczynia – bradukininy – do nieaktywnego heptapeptydu.

Inhibicja ACE przez perindopryl prowadzi do:

• zmniejszenia sekrecji aldosteronu;
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu, ponieważ aldosteron nie wywołuje już negatywnej reakcji zwrotnej;
• zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego, głównie poprzez działanie na naczynia w mięśniach i nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody ani odruchowej tachykardii podczas leczenia przewlekłego.

Perindopryl wykazuje działanie przeciwciśnieniowe również u pacjentów z niskim lub normalnym stężeniem reniny.

Perindopryl działa poprzez aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ulży obciążeniu serca:

• działając rozszerzająco na żyły, prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn: zmniejszenie obciążenia wstępnego;
• zmniejszając ogólny obwodowy opór naczyniowy: zmniejszenie obciążenia następczego.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• zmniejszenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory serca;
• zmniejszenie ogólnego obwodowego oporu naczyniowego;
• wzrost rzutu serca i poprawę indeksu sercowego;
• zwiększenie przepływu krwi w obszarach mięśni.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie zbliżoną do diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz, w mniejszym stopniu, wydalania potasu i magnezu, co zwiększa diurezę. Mechanizm ten zapewnia działanie przeciwciśnieniowe.

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna jest selektywnym i konkurencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A w mevalonat, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba – organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje syntezę w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Właściwości farmakodynamiczne

Związane z perindoprylem/indapamidem

Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w każdym wieku, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Efekt przeciwciśnieniowy trwa 24 godziny. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w czasie krótszym niż miesiąc bez wystąpienia tachyfilaksji. Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu wykazuje synergiczne działanie przeciwciśnieniowe, będące wynikiem efektów poszczególnych składników leku.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, otwartych badaniach kontrolowanych PICXEL oceniono działanie kombinacji perindoprylu/indapamidu na przerost lewej komory serca w porównaniu z monoterapią enalaprylem za pomocą EKG.

W trakcie badania leczono kombinacją perindopryl/indapamid 2 mg/0,625 mg lub enalaprylem 10 mg raz dziennie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (z określonym indeksem masy lewej komory serca (IMLK) > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) przez 1 rok. Dawkę kombinacji perindopryl/indapamid 8 mg/2,5 mg lub enalapryl 40 mg raz dziennie dostosowano zgodnie z ciśnieniem tętniczym. 34 % pacjentów leczono kombinacją perindopryl/indapamid 2 mg/0,625 mg w porównaniu z 20 % pacjentów przyjmujących 10 mg enalaprylu.

Na końcu leczenia IMLK najbardziej zmniejszył się w grupie przyjmujących perindopryl/indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu z grupą enalaprylu (-1,1 g/m²) we wszystkich randomizowanych podgrupach pacjentów. Różnica IMLK między grupami wyniosła -8,3 (przedział ufności (PU) 95 % (-11,5, -5,0), p < 0,0001). Najlepszy wpływ na IMLK osiągnięto przy stosowaniu kombinacji perindopryl 8 mg/indapamid 2,5 mg.

Wykazano, że kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: -5,8 mm Hg (95 % PU (-7,9, -3,7), p < 0,0001) dla ciśnienia tętniczego skurczowego oraz -2,3 mm Hg (95 % PU (-3,6, -0,9), p = 0,0004) dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego.

Związane z perindoprylem

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym każdego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad dobę. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego blokowania inhibitora ACE (około 80 %) po 24 godzinach od zastosowania.

U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie terapii nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie konieczności dodania diuretyku tiazydowego rozwija się dodatkowy synergizm.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, które może wystąpić przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET – badanie z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na pacjentów z chorobami nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie aliskirenem u pacjentów z cukrzycą typu II z wykorzystaniem punktów końcowych chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek) – badanie korzyści leczenia poprzez dodanie aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych, przypadki wystąpienia udaru, a także doniesienia o niepożądanych zjawiskach i poważnych powikłaniach (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza lub zaburzenia funkcji nerek) występowały najczęściej w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.

Związane z indapamidem

Działanie przeciwciśnieniowe indapamidu jako monoterapii trwa 24 godziny. Efekt ten występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwciśnieniowe indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności drobnych tętniczek oraz ogólnego obwodowego oporu naczyniowego.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Przy przekroczeniu zalecanej dawki efekt terapeutyczny diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych nie zwiększa się, natomiast liczba niepożądanych efektów rośnie. Jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, nie zaleca się zwiększać dawki.

Ponadto, jak wykazano w badaniach różnej długości trwania z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid:

• nie wpływa na metabolizm lipidów: trójglicerydów, LDL i lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL);
• nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Związane z rosuwastatyną

Rosuwastatyna obniża podwyższone stężenia cholesterolu (CHOL) LDL, ogólnego cholesterolu (OCH) i trójglicerydów oraz zwiększa stężenia CHOL HDL. Znacząco obniża również stężenie apolipoproteiny B, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (CHOL VLDL), CHOL VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I. Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek CHOL LDL/CHOL HDL, OCH/CHOL HDL oraz CHOL VLDL/CHOL HDL, a także apolipoproteiny B/apolipoproteiny A-I.

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90 % maksymalnego efektu osiągane jest po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie leczenia.

Rosuwastatyna jest skuteczna u dorosłych z hipercholesterolemią, z hipertrójglicerydemią lub bez, niezależnie od rasy, płci lub wieku oraz u określonych grup pacjentów, np. z cukrzycą lub z rodowitą hipercholesterolemią.

Połączone dane z fazy III wykazały skuteczność rosuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie CHOL LDL powyżej 4,8 mmol/l) zgodnie z celowymi wartościami uznawanymi przez Europejskie Towarzystwo Aterosklerozy (EAS; 1998): ponad 80 % pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło docelowe poziomy CHOL LDL (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu z udziałem 435 pacjentów z heterozygotyczną rodowitą hipercholesterolemią rosuwastatynę stosowano w dawkach od 20 mg do 80 mg przy intensywnym dozowaniu. Wszystkie dawki miały korzystny wpływ na parametry lipidowe i leczenie. Po dozowaniu dawki dziennej 40 mg (12 tygodni leczenia) CHOL LDL został obniżony o 53 %. 33 % pacjentów osiągnęło docelowe wartości EAS dla poziomów CHOL LDL (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z udziałem 42 pacjentów z homozygotyczną rodowitą hipercholesterolemią oceniano wpływ rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg przy intensywnym dozowaniu. W grupie ogólnej średnie zmniejszenie CHOL LDL wyniosło 22 %.

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów rosuwastatyna wykazywała działanie addytywne w obniżaniu trójglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz w zwiększaniu poziomów CHOL HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z niskim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej (CSZ) (określonym jako ryzyko wg skali Framinghama < 10 % po 10 latach) i średnim poziomem CHOL LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą [wykrytą na podstawie grubości kompleksu intyma-media (KIM)] przyjmowało 40 mg rosuwastatyny raz dziennie przez 2 lata. Rosuwastatyna znacząco zmniejszyła tempo postępu maksymalnej grubości KIM dla 12 odcinków tętnic szyjnych w porównaniu z placebo o -0,0145 mm/rok [95 % przedziału ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana od poziomu wyjściowego wyniosła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotne)] dla rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok [1,12 %/rok (p < 0,0001)] dla placebo. Nie stwierdzono bezpośredniej korelacji między grubością KIM a zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR miała niskie ryzyko wystąpienia CSZ i nie reprezentowała docelowej populacji dla rosuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu JUPITER oceniano wpływ rosuwastatyny na wystąpienie dużych aterosklerotycznych powikłań sercowo-naczyniowych u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali zrandomizowani (losowo podzieleni) na przyjmowanie placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny 20 mg dziennie (n = 8901) przez średni czas 2 lat.

Stężenie CHOL LDL zmniejszyło się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W kolejnej analizie podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem wg skali Framinghama > 20 % (1558 uczestników) przy leczeniu rosuwastatyną w porównaniu z placebo zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć sercowo-naczyniową, udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego (p = 0,028). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań wyniosło 8,8 na 1000 pacjentów-rok. W tej grupie o wysokim ryzyku (p = 0,193) ogólna śmiertelność nie zmieniła się. W kolejnej analizie podgrupy pacjentów (n = 9302) z wysokim ryzykiem wg skali SCORE ≥ 5 % (z ekstrapolacją w celu uwzględnienia osób powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć sercowo-naczyniową, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) przy leczeniu rosuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie poziomu powikłań wyniosło 5,1 na 1000 pacjentów-rok. Ogólna śmiertelność była niezmieniona w tej grupie pacjentów o wysokim ryzyku (p = 0,076).

W badaniu JUPITER część osób, które przerwały przyjmowanie badanego leku z powodu reakcji niepożądanej, wyniosła 6,6 % w grupie rosuwastatyny i 6,2 % w grupie placebo. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia to: mialgia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % w grupie placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % w grupie placebo) oraz wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % w grupie placebo). Najczęstsze reakcje niepożądane, które występowały częściej lub tak samo często jak w grupie placebo, to: infekcja dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % w grupie placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % w grupie placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % w grupie placebo) oraz mialgia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % w grupie placebo).

Farmakokinetyka.

Perindopryl

Absorpcja i biodostępność

Po doustnym zastosowaniu absorpcja perindoprylu odbywa się szybko, a stężenie szczytowe osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcenie na perindoprylat, a tym samym biodostępność, perindopryl tert-butylaminę należy stosować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem.

Rozkład

Objętość rozkładu wolnego perindoprylu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie białek perindoprylu z białkami osocza krwi wynosi 20 %, szczególnie z ACE, ale zależy od stężenia.

Metabolizm

Perindopryl jest lekiem pro. 27 % całkowitej ilości wchłoniętego perindoprylu przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Ponadto powstaje pięć innych nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiągane jest w ciągu 3–4 godzin.

Ponieważ obecność pokarmu w żołądku prowadzi do zmniejszenia przekształcenia perindoprylu na perindoprylat i, tym samym, do zmniejszenia biodostępności, perindopryl należy stosować doustnie rano przed posiłkiem.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem, a okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co zapewnia stan stacjonarny w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość

Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością serca lub nerek zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się modyfikację dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

Perindoprylat wydala się z krążenia podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Cirrhosis

W przypadku marskości wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu, przy czym klirens wątrobowy cząsteczki pierwotnej zmniejsza się o połowę, natomiast ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się, dlatego w tym schorzeniu dawkę leku można nie zmieniać (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid

Absorpcja

Indapamid uwalniany jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany w przewodzie pokarmowym.

Maksymalne stężenie indapamidu w osoczu osiągane jest około 1 godzinę po przyjęciu leku.

Rozkład

Wiązanie indapamidu z białkami osocza krwi wynosi 79 %.

Wydalanie

Okres półtrwania z osocza wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Regularne przyjmowanie leku nie prowadzi do akumulacji indapamidu. 70 % indapamidu wydala się głównie z nerek, a 22 % wydala się z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Niewydolność nerek

Parametry farmakokinetyczne leku są niezmienione u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Rosuwastatyna

Absorpcja

Maksymalne stężenia rosuwastatyny w osoczu osiągane są około 5 godzin po doustnym zastosowaniu. Biodostępność absolutna wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu CHOL LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Metabolizm rosuwastatyny jest ograniczony (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna podlega jedynie minimalnemu metabolizmowi opartemu na CYP450, który nie ma znaczenia klinicznego. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, 2C19, 3A4 i 2D6 były zaangażowane w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-dewymetylu i laktonu. Metabolit N-dewymetylu jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, forma laktonu uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Rosuwastatyna wykazuje ponad 90 % aktywności inhibitorowej wobec reduktazy HMG-CoA krążącej w ogólnym krążeniu.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydala się w niezmienionej formie z kałem (składa się z wchłoniętej i nie wchłoniętej substancji czynnej), a reszta wydala się z moczem. Oколо 5 % wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania z osocza wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania nie zwiększa się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens osoczowy wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik wariacji 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę wiąże się z białkiem transportowym błonowym OATP-C. To białko jest ważne dla wydalania rosuwastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Nie ma żadnej zmiany parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym, codziennym zastosowaniu.

Wiek i płeć

Wiek i płeć pacjenta nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną rodowitą hipercholesterolemią jest podobna lub niższa niż farmakokinetyka u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci” poniżej).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują podwojenie wartości AUC i Cmax rosuwastatyny u pacjentów z Azji (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się wzrost średnich wartości AUC i Cmax o około 1,3 razy. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, lekkie lub umiarkowane choroby nerek nie wpływały na stężenie rosuwastatyny lub metabolitu N-dewymetylu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie w osoczu krwi zwiększyło się trzykrotnie, a stężenie metabolitu N-dewymetylu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników – dziewięciokrotnie. Stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów przechodzących sesje hemodializy były o około 50 % większe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono żadnych dowodów zwiększenia ekspozycji rosuwastatyny u pacjentów z wynikami 7 i mniej wg klasyfikacji Childa-Pugh. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotnej zaobserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 wg klasyfikacji Childa-Pugh.

Polimorfizmy genetyczne

Rozkład inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, obejmuje białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększenia wpływu rosuwastatyny. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA związane są z wysokim wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Te indywidualne genotypy nie są ustalone w praktyce klinicznej, ale dla pacjentów z takimi typami polimorfizmów zalecana jest niższa dawka dzienna rosuwastatyny.

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne rosuwastatyny u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodowitą hipercholesterolemią nie są w pełni scharakteryzowane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne z udziałem 18 dzieci wykazało, że wpływ rosuwastatyny (w tabletach) na dzieci jest porównywalny z wpływem na dorosłych. Nie przewiduje się istotnego odchylenia od proporcjonalności dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Roxiper jest wskazany w leczeniu zastępczym u dorosłych z wyraźną nadciśnieniem tętniczym i obecnością jednego z następujących czynników: hipercholesterolemii pierwotnej (typ IIa, w tym heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej), dyslipidemii mieszanej (typ IIb) lub heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, których stan jest odpowiednio kontrolowany przez rosuwastatynę, perindopryl i indapamid przy jednoczesnym stosowaniu tych samych dawek, które występują w kombinacji.

Przeciwwskazania.

Związane z rosuwastatyną

• Podwyższona wrażliwość na rosuwastatynę.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznanej etiologii, trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższenie poziomu dowolnej transaminazy w surowicy powyżej 3-krotnej górnej granicy normy.
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.
• Ciąża i okres karmienia piersią. Przeciwwskazane również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Związane z perindoprylem

• Nadwrażliwość na perindopryl lub inny inhibitor ACE.
• Wywiad o obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne przepisywanie leków zawierających substancję czynną aliskiren pacjentom z cukrzycą lub pacjentom z niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem. Leczenie należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Metody leczenia pozakorbowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z indapamidem

• Nadwrażliwość na indapamid lub dowolny inny sulfonamid.
• Encefalopatia wątrobowa.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Hipokaliemia.

Przeciwwskazania dla stosowania leku Roxiper

Wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z każdym składnikiem dotyczą Roxipera. – Podwyższona wrażliwość na dowolny składnik pomocniczy leku.

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dla dawek 10 mg/8 mg/2,5 mg oraz 20 mg/8 mg/2,5 mg.
• Kobiety w ciąży lub planujące zajść w ciążę.

Z powodu braku odpowiednich danych terapeutycznych, Roxiper nie powinien być stosowany:

• U pacjentów poddawanych dializie.
• U pacjentów z nieleczoną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Związane z perindoprylem i indapamidem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Jednoczesne stosowanie litu z inhibitorami ACE wiązało się z odwracalnym wzrostem stężenia litu w surowicy krwi i występowaniem objawów toksyczności. Stosowanie w kombinacji z indapamidem i litem nie jest zalecane, ale jeśli terapia kombinowana jest konieczna, należy dokładnie monitorować poziom litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Baklofen

Wzmożenie działania przeciwciśnieniowego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie.

Nielsteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym salicylany w dawce ≥ 3 g/dobę

Stosowanie NSAID (w tym kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów cyklooksygenazy-2 oraz nieselektywnych NSAID) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Ponadto NSAID i inhibitory ACE dodatkowo zwiększają poziom potasu w surowicy krwi, co może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i należy rozważyć monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej oraz okresowe kontrole w przyszłości.

Jednoczesne stosowanie wymagające obserwacji

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójcykliczne leki), neuroleptyki: wzmożenie działania hipotensyjnego i zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAA poprzez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością reakcji niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z podawaniem jednego leku oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących Roxiper może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub klasy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkalemii: aliskiren, sole potasu, moczopędniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, NSAID, heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprymina i kotrimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprymina działa jako moczopędnik zatrzymujący potas podobnie jak amilorid. Połączenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkalemii.

Dlatego kombinacja Roxipera z wymienionymi lekami nie jest zalecana. Jeśli jednak przepisano taką kombinację, należy stosować ją ostrożnie z częstym kontrolowaniem poziomu potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkalemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności.

Metody leczenia pozakorbowego, które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltracji (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanowym, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Środki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Terapię sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkalemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny

Opublikowano dane, że u pacjentów z miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkalemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z takimi przypadkami przy monoterapii lekami oddziałującymi na układ RAA. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w pojedynczych przypadkach przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna

Zwiększa się ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid i ich kombinacje), sole zawierające potas

Hipokaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (addytywny efekt hipokaliemii).

Kombinacja perindoprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jednakże, jeśli jednoczesne stosowanie powyższych substancji jest jednak przepisane, należy stosować je ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz w podsekcji „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności”.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemiczne (raportowane przy stosowaniu z kaptoprylem i enalaprylem))

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to było bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach terapii kombinowanej i u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Diuretyki

U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie u tych z zaburzonym stanem wodno-elektrolitowym, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpoczynać od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym jej zwiększaniem.

W niewydolności serca zastoinowej na tle stosowania diuretyku przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki diuretyku.

W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Kaliumzachowujące diuretyki (eplerenon, spironolakton)

Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV wg skali NYHA (New York Heart Association) i frakcją wyrzutu < 40%, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania takiej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkalemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kalciemii i kreatynemii co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc dalej.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Kaliumzachowujące diuretyki (amiloryd, spironolakton, triamteren)

Chociaż racjonalne kombinacje są korzystne dla niektórych pacjentów, może jednak wystąpić hipokaliemia lub hiperkaliemia (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu krwi i EKG oraz, w razie potrzeby, przeanalizować leczenie.

Środki przeciwciśnieniowe i wazodylatory

Jednoczesne stosowanie leków przeciwciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki cytotoksyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy (stosowanie systematyczne) lub prokainamid

Jednoczesne stosowanie tych leków z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki znieczulające

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki złota

Raportowano rzadkie reakcje nitroidne (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję) u pacjentów podczas terapii z podawaniem leków złota (sodowy aurotymolat) i jednoczesnej terapii z inhibitorami ACE, w tym perindoprylem.

Sympatomimetyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Związane z indapamidem

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki powodujące tachykardię komorową typu „torsade de pointes”

Z powodu ryzyka hipokalemii indapamid należy przepisywać ostrożnie, gdy jest łączony z lekami, które indukują tachykardię komorową typu „torsade de pointes”, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektóre neuroleptyki: fenytozynowe (np. chloropromazyna, cyamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryda, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. drotawerydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd); inne substancje (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanyla, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna). Profilaktyka niskiego poziomu potasu i korekta w razie potrzeby: monitorowanie odstępu QT.

Leki obniżające poziom potasu, amfoterycyna B (dożylne podawanie), systemowe glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (podawanie systemowe), tetrakozaktyd, stymulujące środki przeczyszczające

Zwiększa się ryzyko hipokalemii (działanie addytywne). Należy sprawdzić poziom potasu w osoczu i, w razie potrzeby, skorygować go; szczególna ostrożność jest potrzebna podczas stosowania glikozydów nasierdziowych. Nie należy stosować środków przeczyszczających stymulujących perystaltykę.

Środki nasierdziowe

Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu nasierdzi. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu w osoczu krwi i EKG oraz, w razie potrzeby, korektę leczenia.

Allopurynol

Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Jednoczesne stosowanie wymagające obserwacji

Metformyna

Przy czynnej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych, zwiększa się ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej w wyniku stosowania metformyny. Nie należy stosować metformyny przy poziomie kreatyniny w osoczu krwi powyżej 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem diuretyków przy stosowaniu środków kontrastowych jodowych, szczególnie w wysokich dawkach, zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek. Należy przywrócić równowagę wodną przed podaniem środków kontrastowych jodowych.

Sole wapnia

Ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszenia wydalania wapnia przez nerki.

Cyklosporyna

Ryzyko podwyższenia stężenia kreatyniny w osoczu krwi bez zmian poziomów cyklosporyny w krążeniu, nawet w przypadku braku zmniejszenia objętości płynu/soli.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podawanie systemowe)

Osłabienie działania przeciwciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody spowodowane przez kortykosteroidy).

Związane z rosuwastatyną

Wpływ na rosuwastatynę leków stosowanych jednocześnie

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla określonych białek transportowych, w tym OATP1B1, które zapewniają transport do wątroby, oraz białka wypływowego BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami będącymi inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii.

Cyklosporyna

Przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z cyklosporyną wskaźniki AUC rosuwastatyny były średnio 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Rosuwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 1). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po dokładnej ocenie korekty dawki rosuwastatyny ze względu na oczekiwany wzrost jej ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1).

Gemfibrozyl i inne leki hipolipidemiczne

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane specjalnych badań interakcji, znaczącej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem się nie oczekuje, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach hipolipidemicznych (≥ 1 g/dobę) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że mogą prowadzić do miopatii nawet przy stosowaniu oddzielnie. Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W takim przypadku należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuwastatyny i 10 mg ezetymiby u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny o 1,2 raza (tabela 1). Jednakże reakcje niepożądane wynikające z interakcji farmakodynamicznej między rosuwastatyną a ezetymibą nie mogą być wykluczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antacidy

Jednoczesne podawanie rosuwastatyny z zawiesiną antykwasową zawierającą wodorotlenek glinu i magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniejszy, gdy antykwasy były podawane 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczna istotność interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny zmniejszało AUC(0-t) rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Takiej interakcji może być przyczyną zwiększenie perystaltyki jelit spowodowane działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia poziomu CK i rabdomiolizy.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny (patrz tabela 1)

Jeśli konieczne jest stosowanie rosuwastatyny razem z innymi lekami zwiększającymi jej ekspozycję, dawki rosuwastatyny należy skorygować. Przy oczekiwanym wzroście wpływu (AUC) około 2 razy, przyjmowanie rosuwastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg dziennie. Maksymalną dawkę dzienną rosuwastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwane stężenie rosuwastatyny na pewno nie przekraczało stężenia przy dawce 40 mg rosuwastatyny, obserwowanej w przypadku braku interakcji z innymi lekami. Na przykład, dawka 20 mg rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem (zwiększenie ekspozycji 1,9 raza) lub dawka 10 mg rosuwastatyny razem z kombinacją atazanawir/rytonawir (zwiększenie ekspozycji 3,1 raza).

Jeśli obserwowany jest wzrost AUC rosuwastatyny mniej niż 2 razy, początkową dawkę nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane podane jako zmiana w x razy to stosunek przyjmowania rosuwastatyny w kombinacji do przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie. Dane podane jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian oznaczony znakiem ↔, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli podano najbardziej istotne stosunki.

Leki/kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni trzy razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni raz dziennie; fosamprinawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni dwa razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni dwa razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni raz dziennie; silimaryna 140 mg przez 5 dni trzy razy dziennie.

Wpływ rosuwastatyny na leki stosowane jednocześnie

Antagoniści witaminy K

Na początku terapii lub podczas dobowania dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn) może wzrosnąć międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Po odstawieniu rosuwastatyny lub zmniejszeniu jego dawki INR może się zmniejszyć. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Należy wziąć pod uwagę wzrost stężenia w osoczu przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów przyjmujących jednocześnie rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć interakcji. Jednakże taką kombinację szeroko stosowano kobietom w badaniach klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygoxyna

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygoxiną.

Kwas fuzydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fuzydowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu systemowego kwasu fuzydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) pozostaje nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeżeli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fuzydowym, należy przerwać stosowanie rosuwastatyny na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Lit

Stosowanie litu w połączeniu z kombinacją perindoprylu i indapamidu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

Zgłaszano przypadki rozwoju neutropenii/agranulocytozy/trombocytopenii/anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek w przypadku braku innych czynników ryzyka neutropenia podczas stosowania inhibitorów ACE występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii immunosupresyjnej, allopurynolem, prokainamidem lub w przypadku jednoczesnego występowania tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się poważne choroby zakaźne, które w kilku przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku stosowania perindoprylu u takich pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Pacjenci powinni również wiedzieć, że należy zgłaszać wszelkie objawy choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka) (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Efekty niepożądane”).

Hipertensja naczyniowo-nerek

W przypadku stosowania inhibitorów ACE u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji i niewydolności nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”). Czynnikiem sprzyjającym może być leczenie diuretykami. Utrata funkcji nerek może objawiać się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w osoczu krwi, nawet u pacjentów ze zwężeniem tętnicy jednej z nerek.

Podwyższona wrażliwość/świerżenie naczynioruchowe

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła u pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu (patrz dział „Efekty niepożądane”). Może to wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach stosowanie perindoprylu należy natychmiast przerwać i rozpocząć staranne obserwowanie i leczenie aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku twarzy i warg stan może się poprawić bez leczenia, ale podanie antyhistaminików złagodzi objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może być śmiertelny. W przypadku obrzęku języka, krtani lub krtani istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, w takich przypadkach konieczne jest stosowanie terapii nagłej, która może obejmować podanie podskórnie roztworu adrenaliny 1 : 1000
(0,3–0,5 ml) i/lub działania mające na celu uwolnienie dróg oddechowych.

U pacjentów afroamerykańskich stosujących inhibitory ACE częściej występuje obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Najwyższe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE istnieje u pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego z terapią inhibitorami ACE (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub bez wymiotów); w niektórych przypadkach wcześniej nie występował obrzęk twarzy, a poziom C-1 esterazy był w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego jelita stawiano podczas tomografii komputerowej jamy brzusznej lub badania ultrasonograficznego, lub podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Należy wziąć pod uwagę możliwość obrzęku naczynioruchowego jelita podczas wykonywania diagnostyki różnicowej u pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sacubitrylem/walsartanem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/walsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrylu/walsartanu (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z innymi inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, vildagliptynem) również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem takiego leczenia u pacjentów, którzy już stosują inhibitor ACE, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas procedury desensytyzacji (np. do jadu osy lub pszczoły) obserwowano reakcje anafilaktyczne. Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u alergików poddawanych desensytyzacji i należy unikać stosowania pacjentom, którzy poddawani są immunoterapii jadem. Jednak te reakcje można zapobiec, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE co najmniej na 24 godziny przed leczeniem pacjentów wymagających stosowania inhibitorów ACE i desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z dekstranem siarczanowym występują reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takie reakcje ustępują po tymczasowym odstawieniu inhibitorów ACE przed każdym plazmaferezem.

Pacjenci poddawani hemodializie

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny zespół leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Hipokaliemia

Głównym ryzykiem leczenia tiazydami i diuretykami tiazydopodobnymi jest obniżenie stężenia potasu i hipokaliemia. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, głównie w kontekście ciężkiej hipokaliemii. U pacjentów źle odżywionych i/lub przyjmujących kilka leków jednocześnie, u pacjentów starszych, u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (< 3,4 mmol/l). U takich pacjentów hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia arytmii.

Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie zapobiega wystąpieniu hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Podczas terapii lekiem przeciwnadciśnieniowym w połączeniu z diuretykiem należy regularnie kontrolować poziom potasu w osoczu krwi.

Hipokaliemia spowodowana niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być trwała w leczeniu, jeśli poziom magnezu w surowicy krwi nie zostanie skorygowany.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli zawierające potas

Nie zaleca się stosowania perindoprylu w połączeniu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub zastępcami soli zawierającymi potas (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipokaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hipokaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Do czynników ryzyka wystąpienia hipokaliemii należą: niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stan chorobowy, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub zastępców soli zawierających potas, lub innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (takich jak heparyna, trimetoprym lub kotrimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, kwasu acetylosalicylowego w dawce ≥ 3 g/dobę, inhibitorów COX-2 i nieselectywnych NSAID, immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna lub tarkolimus. Stosowanie suplementów potasu, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hipokaliemia może spowodować powstanie poważnej, czasem śmiertelnej, arytmii. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością, starannie kontrolując poziom potasu w osoczu krwi. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i inhibitory ACE, a także kontrolować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Poziomy magnezu

Wykazano, że tiazydy i diuretyki pokrewne, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Ciąża

Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeśli pacjentki planujące ciążę są leczone inhibitorami ACE, należy je zastąpić alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji na światło u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykiem. Jeśli konieczne jest ponowne stosowanie diuretyku, zaleca się ochronę narażonych obszarów przed słońcem lub sztucznymi źródłami promieniowania ultrafioletowego.

Niewydolność nerek

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stosowanie tego leku jest przeciwwskazane. Roxiper nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Dla takich pacjentów zalecane jest dopasowanie dawek pojedynczych składników (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem bez widocznych uszkodzeń nerek, u których badania wskazują na funkcjonalną niewydolność nerek, leczenie należy przerwać. Leczenie należy wznowić, rozpoczynając od najniższej dawki lub tylko jednym ze składników.

Dla takich pacjentów typowe monitorowanie medyczne obejmuje częstą kontrolę poziomu potasu i kreatyniny po 2 tygodniach leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie terapeutycznej stabilności. Zgłaszano niewydolność nerek, głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z podstawową niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Zwykle nie zaleca się stosowania leku w przypadku obustronnego zwężenia tętnic nerkowych lub zwężenia tętnicy jedynego nerki.

U pacjentów przyjmujących wysokie dawki rosuwastatyny, szczególnie 40 mg, obserwowano przypadki białkomoczu (określonego za pomocą paska testowego), głównie kanalikowego pochodzenia i w większości przypadków tymczasowego lub przerywanego. Białkomocz nie wskazywał na ostre lub postępujące choroby nerek (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Funkcja nerek i diuretyki

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne są bardziej skuteczne przy prawidłowej funkcji nerek lub przy niewielkim jej zaburzeniu (poziom kreatyniny w osoczu krwi dorosłych < 25 mg/l lub 220 µmol/l).

U pacjentów starszych poziom kreatyniny w osoczu krwi należy korygować w zależności od wieku, masy ciała i płci, według wzoru Cockcrofta:

clcr = (140 – wiek) × masa ciała/ 0,814 × poziom kreatyniny w osoczu krwi,

gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała — w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi — w mikromolach na litr. Wzór ten nadaje się dla mężczyzn starszych. Dla kobiet wynik należy pomnożyć przez 0,85.

Hipowolemia, która pojawia się na początku leczenia z powodu utraty wody i sodu w wyniku stosowania diuretyku, może powodować zmniejszenie filtracji kłębuszkowej. Może to prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu krwi. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek taka przejściowa niewydolność nerek ustępuje bez konsekwencji, ale może pogorszyć stan pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody i elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego spadku ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne sprawdzanie występowania objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić przy wymiotach lub biegunkach.

U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji tętniczej pacjent może wymagać wstrzyknięcia dożylnego izotonicznego roztworu soli. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można rozpocząć od niższej dawki lub jednym składnikiem leku.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów)

Znaczna stymulacja RAAS, szczególnie w przypadku istotnego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta z ograniczeniem sodu lub długotrwałe leczenie diuretykami), obserwowana była u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze początkowo było niskie, w przypadku zwężenia tętnic nerkowych, niewydolności serca z zastojem lub marskości wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.

W ten sposób blokowanie tego układu inhibitorem ACE może spowodować, szczególnie w momencie pierwszego stosowania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, niespodziewany spadek ciśnienia tętniczego i/lub wzrost poziomów kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na funkcjonalną niewydolność nerek. Czasem może to mieć postać ostrego napadu, choć rzadko, i z różnym okresem napadu.

W takich przypadkach leczenie perindoprylem należy rozpocząć od niskiej dawki i stopniowo ją zwiększać.

Hipertensja naczyniowo-nerek

Leczeniem hipertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być akceptowalne dla pacjentów z hipertensją naczyniowo-nerek oczekujących na korektę chirurgiczną lub jeśli taka operacja jest niemożliwa.

Stosowanie perindoprylu/indapamidu pacjentom ze zwężeniem tętnic nerkowych lub podejrzeniem takiego stanu należy rozpocząć w placówce medycznej.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością podczas leczenia pacjentów z obturacją drogu odpływu lewej komory.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE czasem pojawia się suchy kaszel — nieproduktywny, trwały. Ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel spowodowany inhibitorami ACE należy rozważyć jako część diagnostyki różnicowej kaszlu. Jeśli przepisanie inhibitora ACE nadal jest uznane za konieczne, można rozważyć kontynuację leczenia.

Choroba śródmiąższowa płuc

Znane są pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz dział „Efekty niepożądane”). Do objawów zaburzeń należą duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utrata masy ciała i podwyższenie temperatury). W przypadku podejrzenia rozwoju choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać stosowanie statyn.

Niewydolność wątroby

Leczenie inhibitorem ACE czasem towarzyszyło pojawienie się zespołu, który zaczynał się jako żółtaczka cholestatyczna, postępująca do samoistnego martwicy wątroby i (czasem) śmierci. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjentom, u których podczas stosowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub wzrasta poziom enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Encefalopatia wątrobową

W przypadku pogorszenia funkcji wątroby diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, szczególnie w przypadku zaburzeń elektrolitowych, mogą spowodować encefalopatię wątrobową, która może postępować do śpiączki wątrobowej. Stosowanie diuretyku należy natychmiast przerwać po jej wystąpieniu.

Poziomy sodu

Stężenie sodu w osoczu krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu podczas leczenia. Każdy diuretyk może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Ponieważ obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi może początkowo być bezobjawowe, konieczna jest regularna kontrola. U pacjentów starszych i chorych z marskością wątroby oznaczenie stężenia sodu w osoczu krwi należy przeprowadzać częściej (patrz działy „Przedawkowanie” i „Efekty niepożądane”).

Hiponatremia z hipowolemią może być przyczyną odwodnienia i hipotensji ortostatycznej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalosisu metabolicznego, którego częstość i nasilenie są niewielkie.

Wydłużenie interwału QT

Pacjenci z wydłużonym interwałem QT również mają pewne ryzyko, niezależnie od przyczyny wydłużenia interwału (wrodzone lub iatrogenne). Hipokaliemia, tak jak bradykardia, jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi niebezpiecznych arytmii, w szczególności polimorficznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, czasem zakończonej śmiercią.

We wszystkich przypadkach u takich chorych należy częściej kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

W przypadku stwierdzenia niskich poziomów potasu należy skorygować dawkowanie.

Poziomy wapnia

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować nieznaczne przejściowe zwiększenie stężenia wapnia w osoczu krwi. Trwała hiperkalcemia może być spowodowana obecnością nadczynności przytarczyc. Dlatego leczenie diuretykiem należy przerwać do sprawdzenia funkcji gruczołów przytarczyc.

Kwas moczowy

U pacjentów z hiperurikemią mogą występować napady podagrzy.

Pacjenci starsi

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Dawkę początkową należy dostosować zgodnie z wartościami ciśnienia tętniczego, szczególnie przy niedoborze wody i elektrolitów, w celu uniknięcia hipotensji.

Pacjenci z miażdżycą

Ryzyko hipotensji tętniczej istnieje u wszystkich pacjentów, ale szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego, rozpoczynając leczenie od niskiej dawki.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (spontaniczna tendencja do podwyższenia poziomu potasu) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej.

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy starannie kontrolować poziomy glikemii w pierwszych miesiącach leczenia inhibitorem ACE (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niektóre dane wskazują, że leki z grupy statyn zwiększają poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię, przy której będzie wymagane standardowe leczenie cukrzycy. Jednak ten ryzyko jest przeważane przez zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych podczas stosowania statyn, dlatego nie powinno być podstawą do przerwania leczenia statynami. U pacjentów z ryzykiem cukrzycy (glukoza na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższenie poziomu trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy sprawdzać zarówno wskaźniki chemiczne, jak i biochemiczne zgodnie z zaleceniami krajowymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie rosuwastatyny i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Glukoza we krwi

U chorych na cukrzycę ważne jest kontrolowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie przy hipokaliemii.

Niewydolność serca/ ciężka niewydolność serca

Pacjentom z ciężką niewydolnością serca (klasa IV) lub pacjentom z cukrzycą insulinozależną (spontaniczna tendencja do podwyższenia poziomów potasu) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca nie należy przerywać leczenia beta-blokerami: inhibitor ACE należy dodać do beta-blokera.

Cechy etniczne

Podobnie jak inne inhibitory ACE, perindopryl prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów o ciemnej skórze, co może być spowodowane niskim poziomem reniny we krwi tych pacjentów.

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększone działanie rosuwastatyny na pacjentów z Azji w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (patrz działy „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Chirurgia/anestezja

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą w przypadku znieczulenia, szczególnie gdy stosowany znieczyniający jest lekiem o potencjalnym działaniu hipotensyjnym.

Dlatego zaleca się, aby leczenie inhibitorami ACE o przedłużonym działaniu, takimi jak perindopryl, zostało przerwane, jeśli to możliwe, dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Sportowcy

Sportowcom należy wziąć pod uwagę, że ten lek zawiera substancję czynną indapamid, która może powodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingu.

Wypot choroidalny, ostre krótkowzroczność i wtórna zamkniętostawowa jaskra

Leki sulfonamidowe lub ich pochodne mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, krótkotrwałej krótkowzroczności i ostrej zamkniętostawowej jaskry. Objawy obejmują ostry początek zmniejszenia ostrości widzenia lub bólu oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczona ostra zamkniętostawowa jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwotnym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być wymagane szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej zamkniętostawowej jaskry mogą obejmować wywiad alergii na sulfonamid lub penicylinę.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, np. mialgia, miopatia, rzadko — rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę we wszystkich dawkach, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. Podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego taką kombinację należy stosować z ostrożnością (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podobnie jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie po wprowadzeniu na rynek wystąpiły częściej przy dawce 40 mg. W kilku przypadkach zgłaszano, że statyny powodują lub nasilają istniejące już miastenię gravis lub miastenię okulomotoryczną (patrz „Efekty niepożądane”). Leczenie lekiem Roxiper należy przerwać w przypadku nasilenia się objawów. Zgłaszano nawroty, gdy ponownie wprowadzano ten sam lub inny statyn.

Oznaczenie poziomu kinazy kreatynowej (CK)

Poziomy CK nie należy oznaczać po znacznych obciążeniach fizycznych lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN [górnego limitu normy]), w ciągu 5–7 dni należy wykonać dodatkowe potwierdzające badanie. Jeśli wynik powtórnego badania potwierdza początkowy poziom CK > 5 × GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia poziomu leku w osoczu krwi;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać ryzyko i możliwą korzyść z zastosowania leku; zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonych początkowych poziomów CK (> 5 × GGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobór samopoczucia lub podwyższenie temperatury. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Należy przerwać leczenie, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 × GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 × GGN). Jeśli objawy ustępują i poziom CK powraca do normy, można ponownie spróbować zastosować rosuwastatynę lub alternatywny inhibitor HMG-CoA, ale w minimalnych dawkach i pod starannym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CK u pacjentów bez powyższych objawów nie jest wymagana. Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunoposredniczonej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas i po stosowaniu statyn, w tym rosuwastatyny. IMN charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępują nawet po przerwaniu przyjmowania statyn. W badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki towarzyszące nie zaobserwowano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak zwiększoną częstość występowania miąsotoku i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, dlatego rosuwastatyny nie zaleca się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści wynikające z dalszych zmian poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami stosowania takiej kombinacji. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny w dawce 30 lub 40 mg i fibratów jest przeciwwskazane (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Przedawkowanie”).

Rosuwastatynę nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowane napady).

Roxiper nie należy stosować jednoczesnego z doustnym stosowaniem kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fusydowym. Dla pacjentów, dla których stosowanie doustnego kwasu fusydowego jest uznane za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa takie objawy, jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fusydowego, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i kwasu fusydowego możliwe jest tylko pod starannym nadzorem medycznym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Zgłaszano, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hipokaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz działy „Właściwości farmakologiczne” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznane za absolutnie konieczne, może ono odbywać się tylko pod nadzorem specjalisty i przy warunku starannego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednoczesno pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Inhibitory proteazy

Zwiększone narażenie systemowe na rosuwastatynę obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę razem z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy ocenić zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny dla pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciężkie skórne efekty niepożądane

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne efekty niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub być śmiertelne. W przypadku przepisywania rosuwastatyny pacjenci powinni być poinformowani o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i powinni być poddawani starannemu nadzorowi. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na reakcję skórną, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Roxiper i rozważyć terapię alternatywną.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Roxiper, leczenie tym lekiem nie może być wznowione nigdy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Roxiper jest przeciwwskazany w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią. Lek nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani kobiety planujące zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w I trymestrze ciąży (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego podczas stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak pewne zwiększenie ryzyka nie jest wykluczone. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja terapii inhibitorami ACE jest uznana za konieczną, pacjentkom planującym zajść w ciążę należy przepisać alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową z ustalonym profilem bezpieczeństwa w czasie ciąży.

Jeśli potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wpływ terapii z inhibitorami ACE w II i III trymestrze powoduje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hipokaliemia). Jeśli inhibitory ACE były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego w celu sprawdzenia funkcji nerek i stanu kości czaszki. Noworodków, których matki stosowały inhibitory ACE, należy starannie sprawdzić pod kątem obecności hipotensji (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Ilość danych (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczących stosowania indapamidu w czasie ciąży jest ograniczona. Długotrwałe działanie tiazydu w III trymestrze ciąży może zmniejszyć objętość osocza matki i przepływ krwi maciczno-płodowy, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska i opóźnienia wzrostu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

Jako środek ostrożności należy unikać stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są ważne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania HMG-CoA-reduktazy przeważa nad korzyścią z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych danych dotyczących toksyczności rozrodczej. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Okres karmienia piersią

Roxiper jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Ze względu na brak dostępnych informacji dotyczących stosowania perindoprylu nie jest on zalecany w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, szczególnie noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia, zaleca się stosowanie terapii alternatywnej z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa.

Brakuje informacji dotyczących wydzielania indapamidu/metabolitów z mlekiem matki. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na leki pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Indapamid należy do diuretyków tiazydowych, które w okresie karmienia piersią hamują wydzielanie mleka. Indapamid nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Rosuwastatyna wydzielana jest do mleka szczurów. Brak danych dotyczących wydzielania leku do mleka matki (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Plodność

Perindopryl i indapamid

Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów. Wpływ na płodność człowieka nie występuje.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń.

Roxiper nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń, ale pojedyncze reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym mogą wystąpić u niektórych pacjentów, szczególnie na początku leczenia lub w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu rosuwastatyny na zdolność prowadzenia samochodu lub innych urządzeń. Jednak ze względu na jej właściwości farmakodynamiczne mało prawdopodobne jest, że rosuwastatyna wpływa na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować doustnie.

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę, najlepiej rano przed posiłkiem.

Nie zaleca się stosowania kombinacji dawek stałych jako terapii wstępnej.

Przed przejściem na stosowanie leku Roxiper należy kontrolować stan pacjentów, którzy stosują jednocześnie te same stabilne dawki składników pojedynczych. Dawka leku Roxiper powinna być ustalana na podstawie dawek poszczególnych składników przed przejściem na kombinację.

Jeśli zmiana dawkowania jest konieczna dla dowolnej substancji czynnej kombinacji stałej z dowolnego powodu (np. rozpoznana choroba współistniejąca, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków), należy ponownie zastosować pojedyncze składniki w celu ustalenia odpowiedniej dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym stężenie kreatyniny w osoczu należy skorygować odpowiednio do wieku, masy ciała i płci. Terapię można przepisać pacjentom w wieku podeszłym po sprawdzeniu funkcji nerek i ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. Pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) lek Roxiper w dawkach 10 mg/8 mg/2,5 mg oraz 20 mg/8 mg/2,5 mg jest przeciwwskazany. Lek Roxiper nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się dozowanie indywidualne składników pojedynczych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zwykła opieka medyczna obejmuje staranne monitorowanie poziomów kreatyniny i potasu.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby leczenie jest przeciwwskazane. Lek Roxiper jest przeciwwskazany pacjentom z aktywnym schorzeniem wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby korekta dawki nie jest wymagana.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o wynikach 7 lub mniej według klasyfikacji Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Jednakże zwiększoną ekspozycję systemową obserwowano u pacjentów z wynikami 8 i 9 według klasyfikacji Childa-Pugha (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Takim pacjentom należy przeprowadzić badanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Brak danych dotyczących pacjentów z wynikami powyżej 9 według klasyfikacji Childa-Pugha.

Cechy etniczne

Zwiększoną ekspozycję systemową obserwowano u pacjentów z populacji azjatyckiej (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Polimorfizmy genetyczne

Istnieją określone typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Pacjentom z takimi specyficznymi typami polimorfizmów zaleca się przepisanie niższej dawki dobowej rosuwastatyny.

Terapia współistniejąca

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu poprzez interakcje z białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub typranawirem) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli to możliwe, tymczasowo przerwać leczenie rosuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z rosuwastatyną, należy dokładnie ocenić wszystkie korzyści i ryzyka terapii współistniejącej oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Lek Roxiper nie powinien być stosowany u dzieci i nastolatków, ponieważ skuteczność i tolerancja leku u tej grupy wiekowej nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy

Najbardziej prawdopodobną reakcją niepożądaną w przypadku przedawkowania jest hipotensja, czasem towarzysząca nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, które mogą postępować do anurii (z powodu hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (niskie stężenia sodu i potasu).

Leczenie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. Należy prowadzić leczenie objawowe oraz podjąć niezbędne działania wspierające. Zaleca się przepłukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, przywrócenie równowagi płynów i elektrolitów w placówce medycznej. W przypadku rozwoju nasilonej hipotensji pacjenta należy umieścić w pozycji leżącej z opuszczoną głową. W razie potrzeby można podać w kroplówce roztwór soli fizjologicznej lub zastosować inną metodę zwiększenia objętości krwi krążącej. Należy monitorować funkcję wątroby i poziom kreatyniny kinazy.

Perindoprylat – aktywną formę perindoprylu – można usunąć za pomocą dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), natomiast hemodializa prawdopodobnie nie będzie skuteczna w usuwaniu rosuwastatyny.

Niepożądane działania.

Profil bezpieczeństwa perindoprylu odpowiada profilowi bezpieczeństwa inhibitorów ACE.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas stosowania:

• perindoprylu: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku (dysgeuzja), zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, biegunka, nudności, wymioty, swędzenie, wysypka skórna, skurcze mięśni oraz osłabienie (astenia).
• indapamidu: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u pacjentów skłonnych do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypek makularno-płakietkowych.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (częstość niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

1. Częstotliwość działań niepożądanych obliczono na podstawie doniesień spontanicznych podczas badań klinicznych.
2. Zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.
3. Częstotliwość zależy od obecności czynników ryzyka (glukoza we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, wywiad obciążający nadciśnieniem tętniczym).
4. Zobacz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstotliwość występowania działań niepożądanych wykazuje tendencję do zależności dawkowej.

Dodatkowe informacje dotyczące rosuwastatyny

Opis poszczególnych działań niepożądanych

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego (określonego za pomocą pasków testowych). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do „++” lub więcej odnotowano po pewnym czasie u < 1 % pacjentów stosujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia poziomu białka w moczu od braku lub śladów do „+” obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub znikał spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia. Ocena danych z badań klinicznych oraz zastosowania po rejestracji nie wykazała obecnie związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rosuwastatyną obserwowano hematurię; dane z badań klinicznych wskazują, że częstotliwość jej występowania jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miocytoza), a rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. O rzadkich przypadkach rabdomiolizy, które czasem były skojarzone z niewydolnością nerek, zgłaszano przy stosowaniu rosuwastatyny, jak również innych statyn.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. Jeżeli poziom CK jest podwyższony (> 5 × GGN), leczenie należy przerwać (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałej terapii (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Wzrost CK > 10 × GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub nadmiernym obciążeniu fizycznym obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych w trakcie 52-tygodniowego badania klinicznego (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci, młodzieży i dorosłych jest podobny.

Dodatkowe informacje dotyczące indapamidu

Opis poszczególnych działań niepożądanych

W trakcie badań klinicznych II i III fazy, w których porównywano indapamid w dawkach 1,5 mg i 2,5 mg, analiza poziomów potasu w osoczu wykazała działanie zależne od dawki:

Indapamid, 1,5 mg: poziom potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 10 % pacjentów, a < 3,2 mmol/l – u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie obniżenie poziomu potasu w osoczu wyniosło 0,23 mmol/l.

Indapamid, 2,5 mg: poziom potasu w osoczu < 3,4 mmol/l obserwowano u 25 % pacjentów, a < 3,2 mmol/l – u 10 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie obniżenie poziomu potasu w osoczu wyniosło 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.