Roxera®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Roxera® (Roxera®)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 10 mg, lub 15 mg, lub 20 mg, lub 30 mg, lub 40 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

warstwa powłokowa: kopolimer metakrylanowy, makrogol 6000, dwutlenek tytanu (E 171), monohydrat laktozy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: białe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane o skośnych krawędziach z wygrawerowaną cyfrą „5” po jednej stronie;

10 mg: białe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane o skośnych krawędziach z wygrawerowaną cyfrą „10” po jednej stronie;

15 mg: białe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane o skośnych krawędziach z wygrawerowaną cyfrą „15” po jednej stronie;

20 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane o skośnej krawędzi;

30 mg: białe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsuły z rowkiem po obu stronach;

40 mg: białe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsuły.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu determinującego szybkość reakcji i przekształcającego 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonat, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania roswastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomów cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę LDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek LDL i HDL.

Oddziaływanie farmakodynamiczne

Roxera® obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Lek również zmniejsza poziomy apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL, trójglicerydów LDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Roxera® zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-efekt u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90% maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt zazwyczaj osiągany jest po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Roxera® jest skuteczny w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III, Roxera® skutecznie obniżał poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano Roxera® w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po dojazowaniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LDL obniżył się o 53%. U 33% pacjentów osiągnięto normatywne poziomy cholesterolu LDL według EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na lek Roxera® w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL zmniejszył się średnio o 22%.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny leku Roxera® na obniżenie poziomu triglicerydów przy stosowaniu w połączeniu z fenofibratem oraz na podniesienie poziomów cholesterolu HDL przy stosowaniu w połączeniu z niazynaminem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca (określonym jako ryzyko wg skali Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postępowanie maksymalnej IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwotnej serca, którzy nie są reprezentantami populacji docelowej stosowania leku Roxera® w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny w celu uzasadnienia stosowania statyn jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n=8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się o 45% (p<0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową >20% według skali Framingham (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p=0,193). W analizie post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wartością wyjściową ≥5% według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2% uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były mialgie (0,3% w grupie rosuwastatyny, 0,2% – placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rosuwastatyny, 0,02% – placebo) i wysypka (0,02% w grupie rosuwastatyny, 0,03% – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7% w grupie rosuwastatyny, 8,6% – placebo), zapalenie nosogardzieli (7,6% w grupie rosuwastatyny, 7,2% – placebo), ból pleców (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,9% – placebo) i mialgie (7,6% w grupie rosuwastatyny, 6,6% – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych 12-tygodniowych badaniach (n=176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z późniejszym 40-tygodniowym okresem (n=173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego dojazowania dawki rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę albo placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rosuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów miało 10–13 lat i około 17%, 18%, 40% oraz 25% znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego dojazowania dawki w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5%) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). To badanie (n=176) nie nadaje się do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rosuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z docelowym dojazowaniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner <II-V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dojazowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również statystycznie istotne średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nieHDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, triglicerydy/cholesterol HDL, cholesterol nieHDL/cholesterol HDL, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazywała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano rosuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z przestrzeganiem diety, podczas której pacjentów leczono rosuwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, w której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci, którzy byli leczeni ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Stwierdzono istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3%; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1%, p=0,003), cholesterolu nieHDL (22,9%, p=0,003) i apoB (17,1%, p=0,024). Obserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL/cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu/cholesterolu HDL, cholesterolu nieHDL/cholesterolu HDL oraz apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i cholesterolu nieHDL (7,4%) po 6 tygodniach leczenia z dojazowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%.

W otwartym badaniu z nasilonym dojazowaniem dawek u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0%), całkowitego cholesterolu (19,2%) i cholesterolu nieHDL (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań rosuwastatyny we wszystkich podgrupach dzieci z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pierwotną kombinowaną (mieszaną) dyslipidemią oraz w celu zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenia rosuwastatyny w osoczu osiągane są około 5 godzin po podaniu doustnym. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20%.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna podlega jedynie minimalnemu metabolizmowi zależnemu od CYP450 i metabolizm ten nie ma znaczenia klinicznego. CYP2C9 był głównym izoenzymem zaangażowanym w metabolizm, z mniejszym udziałem CYP2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-detylu i laktonu. Metabolit N-detylu jest około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, forma laktonu uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Rosuwastatyna ma ponad 90% aktywności inhibitorowej wobec HMG-CoA-reduktazy krążącej w obiegu ogólnym.

Eliminacja

Około 90% dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składający się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta z moczem. Około 5% wydala się w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie wydłuża się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens z osocza wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Jak u innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę wiąże się z białkiem transportowym błonowym OATP-C. Ten transporter ma istotne znaczenie dla eliminacji rosuwastatyny z wątroby.

Linowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Nie ma zmiany parametrów farmakokinetycznych po wielokrotnym codziennym podawaniu.

Grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax rosuwastatyny u pacjentów azjatyckich (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie średnich wartości AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i czarnoskórej.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, lekkie lub umiarkowane schorzenie nerek nie wpływało na stężenie rosuwastatyny lub metabolitu N-detylu w osoczu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie w osoczu zwiększyło się trzykrotnie, a stężenie metabolitu N-detylu w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników – dziewięciokrotnie. Stężenia rosuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby nie stwierdzono dowodów zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę u pacjentów z wynikami 7 i mniej wg klasyfikacji Childa-Pugha. Jednak zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową co najmniej dwukrotnie zaobserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 wg klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się przy udziale białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rosuwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Roxera®.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w formie tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rosuwastatynę była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych nielików (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 6. roku życia z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych

Zapobieganie znaczącym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego, jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

Dawki 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg są przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek składnik nieczynny;
• u pacjentów z chorobą wątroby w fazie aktywnej, w tym nieznanego pochodzenia, trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższeniem poziomu dowolnej transaminazy w surowicy ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy;
• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• u pacjentów z miopatią;
• u pacjentów współleczonych cyklosporyną;
• u pacjentów współleczonych sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• u pacjentów z istniejącymi już czynnikami ryzyka powikłań miotoksycznych;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• u dzieci poniżej 6. roku życia.

Dawki 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rosuwastatynę lub którykolwiek składnik nieczynny;
• u pacjentów z aktywną chorobą wątroby, w tym nieznanego pochodzenia, trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy krwi oraz podwyższeniem poziomu dowolnej transaminazy w surowicy ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy;
• u pacjentów współleczonych cyklosporyną;
• w okresie ciąży lub karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• u dzieci;
• u pacjentów z miopatią lub istniejącymi już czynnikami ryzyka miopatii/rozpadu mięśniowego; do takich czynników należą: umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); niedoczynność tarczycy; osobisty lub rodzinny wywiad chorób mięśni spowodowanych wrodzonymi zaburzeniami mięśni; wywiad mięśniowej toksyczności spowodowanej przez inny inhibitor HMG-CoA reduktazy lub fibran; uzależnienie od alkoholu; sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia we krwi (np. ciężka niewydolność wątroby); pochodzenie azjatyckie; współlecznictwo farmakologiczne fibranami; wiek powyżej 70 lat.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Rozuwastatyna jest substytutem dla określonych białek transportowych, w tym OATP1B1, które zapewniają transport do wątroby, oraz białka eksportowego BCRP. Jednoczesne podawanie Roxery® z lekami będącymi inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii.

Gdy konieczne jest stosowanie Roxery® razem z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rosuwastatynę, dawkę Roxery® należy dostosować. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie, jeśli oczekuje się wzrostu ekspozycji (AUC) około 2-krotnie lub więcej. Maksymalna dobową dawkę Roxery® należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała stężenia obserwowanego przy przyjmowaniu dawki 40 mg Roxery® bez interakcji lekowych. Na przykład dawka 5 mg Roxery® przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną (zwiększenie ekspozycji 7,1-krotnie), dawka 10 mg Roxery® przy jednoczesnym stosowaniu z kombinacją rytonawir/atanawir (zwiększenie 3,1-krotnie), oraz dawka 20 mg Roxery® przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotnie).

Antykwasy

Jednoczesne podawanie rosuwastatyny z zawiesiną antykwasy zawierającą wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniejszy, gdy antykwasy podawano 2 godziny po rosuwastatynie. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie zostało zbadane.

Fenofibraty, pochodne kwasu fibrowego

Chociaż nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między rosuwastatyną a fenofibratem, może występować interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat i inne kwasy fibrowe, w tym kwas nikotynowy, mogą zwiększać ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy.

Cyklosporyna

W okresie współlecznictwa lekiem Roxera® i cyklosporyną wartości AUC rosuwastatyny były średnio około 7-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Roxera® jest przeciwwskazana pacjentom jednoczesnie przyjmującym cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Współlecznictwo nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, rozpoczęcie leczenia Roxerą® lub stopniowe zwiększanie jej dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne antykoagulantsy kumarynowe) może prowadzić do wzrostu Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR). Po odstawieniu Roxery® lub zmniejszeniu dawki INR może się zmniejszyć. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR. U pacjentów przyjmujących antagoniści witaminy K zaleca się kontrolę INR zarówno na początku leczenia Roxerą®, jak i po odstawieniu lub dalszej zmianie dawkowania.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję na rosuwastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Roxera® i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu dostosowania dawki leku Roxera®, biorąc pod uwagę oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki hipolipidemiczne

Jednoczesne stosowanie leku Roxera® i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuwastatyny 2-krotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Na podstawie danych specjalnych badań interakcji nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibry i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach hipolipidemicznych (> lub = 1 g/dobę) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy współlecznictwie z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, być może ponieważ mogą powodować miopatię również przy stosowaniu samodzielnie. Dawka Roxery® 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibranów.

Leczenie Roxerą® w takich przypadkach należy również rozpocząć od dawki 5 mg.

Ezetymiba

Jednoczesne stosowanie leku Roxera® w dawce 10 mg i ezetymiby 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuwastatyny 1,2-krotnie (tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Roxera® a ezetymibą, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie Roxery® i erytromycyny zmniejszało AUC(0-t) rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Taka interakcja może być spowodowana zwiększeniem perystaltyki jelit spowodowanym działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu zależnego od P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuwastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tabela 2

Wpływ współlecznictwa leków na ekspozycję na rosuwastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wartości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w k-razy to stosunek wartości przy stosowaniu rosuwastatyny w kombinacji do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to % różnica w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, brak zmian ↔, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny; w tabeli przedstawiono najistotniejsze stosunki.

Leki/łączenia, które nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; fluconazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; silimarin 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

Środki antykoncepcyjne doustne/terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie Roxery® i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do zwiększenia AUC etynilostradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących Roxerę® i THZ, dlatego możliwość interakcji nie może być wykluczona. Jednakże taką kombinację szeroko stosowano kobietom w badaniach klinicznych i była ona dobrze tolerowana.

Inne leki

Na podstawie danych z badań specjalnych nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z derywatami digitalis.

W badaniach klinicznych Roxerę® stosowano współbieżnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi, lekami przeciwdiabetycznymi oraz terapią hormonalną zastępczą. Badania te nie wykazały żadnych dowodów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji.

Kwas fusydowy

Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fusydykowym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrastać w wyniku współbieżnego doustnego stosowania kwasu fusydykowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) pozostaje nieznany. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.
Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydykowym, stosowanie rosuwastatyny należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydykowym.

Lopinawir/rytonawir

W badaniu farmakologicznym jednoczesne stosowanie Roxery® i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około dwu- i pięciokrotnym wzrostem odpowiednio AUC(0-24) w stanie stacjonarnym i Cmax dla rosuwastatyny. Interakcji między Roxerą® a innymi inhibitorami proteazy nie badano.

Tikagrelor

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny z moczem, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do zaburzeń czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy kreatynowej oraz do rabdomiolizy.

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących Roxera® w wysokich dawkach, szczególnie 40 mg, obserwowano przypadki proteinurii (określonej testem paskowym), głównie kanalikowej etiologii i w większości przypadków tymczasowej lub krótkotrwałej. Proteinuria nie wskazywała na ostre lub postępujące choroby nerek. Niepożądane zdarzenia ze strony nerek w okresie postmarketingowym odnotowano częściej przy dawce 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 30 lub 40 mg funkcję nerek należy regularnie kontrolować.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia, a rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów stosujących wszystkie dawki Roxera®, szczególnie dawki powyżej 20 mg. W przypadku stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy bardzo rzadko zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem Roxera® w okresie postmarketingowym występowały częściej przy dawce 40 mg. Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym, klinicznie przejawiającej się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kreatynokinazy w surowicy, podczas leczenia lub po jego zakończeniu lekami sterynowymi, w tym rosuvastatyną. W takich przypadkach mogą być konieczne dodatkowe badania neurologiczne i serologiczne oraz leczenie lekami immunosupresyjnymi.

Zgłaszano, że niektóre steryny mogą wywoływać lub nasilać istniejącą miastenię ciężką lub miastenię oczną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie leku Roxera®. Zgłaszano nawroty po pierwszym lub ponownym stosowaniu tego samego lub innego sterynu.

Oznaczanie stężenia kreatynofosfokinazy

Poziomy kreatynofosfokinazy (CPK) nie powinny być oznaczane po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności innych możliwych przyczyn podwyższenia aktywności CPK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowe stężenie CPK jest znacznie podwyższone (>5x górnej granicy normy), należy wykonać dodatkowe potwierdzające oznaczenie w ciągu 5–7 dni. Jeśli wynik powtórnego oznaczenia potwierdza poziom początkowy >5x górnej granicy normy, leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Przed leczeniem

Roxera®, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• wywiad miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U takich pacjentów należy porównać ryzyko i możliwą korzyść z zastosowania leku; zalecany jest również monitoring kliniczny. Leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku znacznego podwyższenia początkowych poziomów CPK (>5x GGN).

W trakcie leczenia

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania nieuzasadnionego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub podwyższona temperatura ciała. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CPK. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie CPK jest znacznie podwyższone (>5x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli poziom CPK ≤ 5x GGN). Jeśli objawy ustępują i poziom CPK wraca do normy, można spróbować ponownie zastosować Roxera® lub alternatywny inhibitor HMG-CoA reduktazy, ale w najniższych dawkach i pod ścisłym nadzorem. Regularna kontrola poziomu CPK u pacjentów bez wymienionych wyżej objawów nie jest konieczna.

W badaniach klinicznych u niewielkiej liczby pacjentów stosujących Roxera® i leki towarzyszące nie zaobserwowano nasilenia wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednak częstsze przypadki miopatii i mięsów obserwowano u pacjentów stosujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko rozwoju miopatii przy współrzędnej terapii z niektórymi inhibitorami HMG-CoA reduktazy, dlatego Roxera® nie powinno się stosować w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyści płynące z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy jednoczesnym stosowaniu Roxera® z fibratami lub niacyną należy porównać z potencjalnymi ryzykami takiego połączenia. Jednoczesne stosowanie Roxera® w dawce 30 lub 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane.

Roxera® nie powinno być stosowane w połączeniu z doustnym lub dożylnym kwasem fuzydowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, leczenie sterynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów stosujących kwas fuzydowy i steryny w połączeniu. Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość.
Leczenie sterynami może być wznowione 7 dni po ostatniej dawce kwasu fuzydowego.
W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania Roxera® i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Roxera® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii, takimi jak niewydolność nerek, wiek zaawansowany, hipotyreozę, lub w sytuacjach, w których może wzrosnąć stężenie leku w osoczu krwi.

Roxera® nie powinno być stosowane u pacjentów z ostrymi, ciężkimi stanami sprzyjającymi rozwojowi miopatii lub zwiększającymi ryzyko niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, rozległe zabiegi chirurgiczne, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe; niekontrolowane drgawki).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, Roxera® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

Funkcję wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach terapii. Jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy, stosowanie Roxera® należy przerwać. O poważnych zaburzeniach funkcji wątroby (głównie podwyższeniu stężenia transaminaz wątrobowych) w okresie postmarketingowym zgłaszano częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć stosowanie Roxera®.

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne i nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących steryny, w tym rosuvastatynę. Jeśli podczas leczenia lekiem Roxera® rozwija się poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. Jeśli nie wykryje się innych przyczyn, nie należy wznowić leczenia lekiem Roxera®.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami.

U takich pacjentów konieczna jest korekta dawkowania leku Roxera® (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). U pacjentów rasy mongolskiej początkowa dawka Roxera® powinna wynosić 5 mg. Zwiększono stężenie rosuvastatyny w osoczu krwi u pacjentów azjatyckich (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy wziąć pod uwagę zwiększoną ekspozycję systemową podczas leczenia pacjentów rasy mongolskiej, u których hipercholesterolemia nie jest odpowiednio kontrolowana dawkami do 20 mg.

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową na rosuvastatynę u osób stosujących rosuvastatynę współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą leku Roxera® u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki Roxera® u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Roxera® nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Choroba śródmiąższowa płuc

Jednotliwe przypadki choroby śródmiąższowej płuc odnotowano przy stosowaniu niektórych steryn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu. Objawy obejmują duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby śródmiąższowej płuc u pacjenta, należy przerwać stosowanie steryn.

Cukrzyca

Istnieją pewne dane wskazujące, że steryny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasilona, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu steryn przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii sterynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać klinicznej i biochemicznej kontroli zgodnie z zaleceniami krajowymi.

W badaniach ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rosuvastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, przy stosowaniu rosuvastatyny obserwowano wzrost HbA1c i stężenia glukozy w surowicy. W niektórych przypadkach te wskaźniki mogą przekraczać wartość progową diagnostyczną cukrzycy, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy.

W badaniach klinicznych wykazano, że Roxera® jako monoterapia nie powoduje obniżenia stężenia kortyzolu w osoczu ani nie wpływa na rezerwę nadnerczy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Roxera® i innych leków zdolnych do obniżenia stężenia lub aktywności endogennych hormonów steroidowych, takich jak ketokonazol, spironolakton i cykloheksamina.

Ciężkie reakcje skórne niepożądane

Przy stosowaniu rosuvastatyny zgłaszano ciężkie reakcje skórne niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy poinformować o objawach i sygnalizacji ciężkich reakcji skórnych i dokładnie obserwować. Jeśli pojawiają się objawy i sygnały wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie Roxera® i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania Roxera®, nie można wznowić leczenia tym lekiem.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI) i wtórnych cech dojrzewania płciowego wg skali Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuvastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po 2 latach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuvastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie stężenia CK >10-krotnie wyższe niż GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Bezpieczeństwo stosowania Roxera® w czasie ciąży lub karmienia piersią nie zostało zbadane.

Roxera® jest przeciwwskazane w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobietom w wieku rozrodczym podczas przyjmowania Roxera® należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związanego z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Istnieją ograniczone dane z opublikowanych raportów wskazujące na przenikanie rosuvastatyny do mleka ludzkiego. Rosuvastatyna przenika do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuvastatyny istnieje potencjalne ryzyko reakcji niepożądanych u niemowląt. Rosuvastatyna jest przeciwwskazana w okresie laktacji.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu rosuvastatyny na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rosuvastatyny na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych rosuvastatyny prawdopodobieństwo takiego wpływu jest niewielkie. Jednak przy prowadzeniu samochodu i obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać zalecenie dotyczące standardowej diety hipocholosterolemizującej, którą należy przestrzegać również w trakcie leczenia. Dawkę należy dobierać indywidualnie, w zależności od celu terapii i skuteczności leczenia, stosując obowiązujące uzgodnione rekomendacje.

Roxera® można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od spożycia posiłku.

Nie należy żuć ani dzielić tabletu. Tabletkę należy połknąć całą, wypijając wodę.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie 1 raz dziennie, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). W razie potrzeby po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć do kolejnej. Ponieważ przy dawce 40 mg działania niepożądane występują częściej niż przy niższych dawkach, dawkowanie do 30 mg lub do 40 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (w szczególności u osób z hipercholesterolemią rodzinną), u których nie osiągnięto pożądanego efektu przy dawce 20 mg i którzy powinni być poddawani regularnej obserwacji. Na początku stosowania dawki 30 mg lub 40 mg zaleca się obserwację przez specjalistę.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu zmniejszenia ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego dawka dzienna leku wynosiła 20 mg. Pacjentom z hipercholesterolemią należy przeprowadzać standardowe oznaczanie poziomu lipidów oraz przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu hipercholesterolemii.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70 roku życia wynosi 5 mg. Innej korekty dawki w zależności od wieku nie wymaga się.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Dawka 30 mg i 40 mg jest przeciwwskazana pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie Roxery® w jakichkolwiek dawkach jest przeciwwskazane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie obserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rosuwastatynę u pacjentów z wynikiem 7 punktów według skali Childa-Purga. Jednak zauważono nasilenie ekspozycji systemowej u pacjentów, których stan oceniono na 8 i 9 punktów według skali Childa-Purga. Takim pacjentom należy przeprowadzić ocenę funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z wynikiem 9 punktów według skali Childa-Purga. Roxera® jest przeciwwskazana pacjentom z chorobami wątroby w fazie aktywnej. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano zwiększenie ekspozycji na rosuwastatynę, dlatego stosowanie Roxery® w dawce powyżej 10 mg należy prowadzić z ostrożnością.

Rasa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg tym pacjentom jest przeciwwskazane. Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii wynosi 5 mg.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów. Maksymalna dawka dzienna wynosi 20 mg.

Polimorfizm genetyczny

Genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC oraz ABCG2 (BCRP) c.421AA, w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT oraz ABCG2 c.421CC, są skojarzone ze zwiększeniem ekspozycji (AUC) na rosuwastatynę. Dla pacjentów z genotypami c.521CC lub c.421AA maksymalna zalecana dawka dzienna Roxery® wynosi 20 mg.

Rosuwastatyna jest substancją podatną na działanie różnych białek transportowych (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się przy jednoczesnym przyjmowaniu Roxery® z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi poprzez oddziaływanie z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna oraz niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem). W razie możliwości należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli to konieczne, tymczasowo przerwać leczenie Roxerą®. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z Roxerą®, należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyka towarzyszącego leczenia oraz starannie dobrać dawkę Roxery®.

Dzieci.

Stosowanie leku dzieciom może przeprowadzać wyłącznie specjalista.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza Tanner’a ˂II-V).

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinnna

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 5 mg dziennie.

• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 10 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 10 mg w tej populacji nie były badane.
• Zwykła dawka dla dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 5 mg do 20 mg doustnie raz dziennie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg w tej populacji nie były badane.

Dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemizującą, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinnna

Zalecana maksymalna dawka dla dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka początkowa wynosi od 5 mg do 10 mg raz dziennie, w zależności od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie zgodnie z indywidualną odpowiedzią dziecka na leczenie i tolerancją leku, przestrzegając zaleceń dotyczących leczenia dzieci (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Przed rozpoczęciem terapii rosuwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemizującą, której pacjenci powinni przestrzegać również w trakcie leczenia.

Doświadczenie w leczeniu tej populacji w dawkach powyżej 20 mg jest ograniczone.

Tabletek o mocy 40 mg nie stosuje się dzieciom.

Dzieci w wieku do 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 6 lat nie były badane. W związku z tym lek Roxera® nie jest zalecany dzieciom w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania. Leczenie objawowe. W razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy sprawdzić poziom CK oraz przeprowadzić test funkcji wątroby. Mało prawdopodobna korzyść z przeprowadzenia dializy krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania obserwowane podczas stosowania Roxery® są zazwyczaj słabe i przemijające.

Ze strony układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynologicznego

Cukrzyca1,2.

Ze strony układu nerwowego

Bóle głowy, zawroty głowy.

Ze strony układu pokarmowego

Zaparcia, nudności, bóle brzucha, zapalenie trzustki.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Świerzbienie, wysypka i pokrzywka, lekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości

Mialgie, miopatia (w tym zapalenie mięśni) i rabdomioliza.

Stan ogólny

Asthenia.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość działań niepożądanych zależy od dawki.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

2Zgodnie z wynikami badania JUPITER (ogólna częstość doniesień przy stosowaniu rosuwastatyny – 2,8 %; placebo – 2,3 %), przede wszystkim u pacjentów, którzy już mają wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy.

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących Roxerę® obserwowano przypadki białkomoczu, głównie kanalikowego pochodzenia (określonego testem paskowym). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u <1 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu malało lub ustępowało spontanicznie przy kontynuowaniu leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazał dotychczas związku przyczynowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria występowała u pacjentów stosujących Roxerę® i dane z badań klinicznych wskazują na jej niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgie, miopatia (w tym zapalenie mięśni), a rzadziej – rabdomioliza z ostrym niewykorzystaniem nerek lub bez niego, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek Roxery®, szczególnie przy dawkach >20 mg. O rzadkich przypadkach rabdomiolizy, które czasem były związane z niewydolnością nerek, donoszono przy stosowaniu rosuwastatyny, jak również innych statyn.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu kinazy kreatynowej (CK); w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające. Jeśli poziom CK jest podwyższony (>5 x górna granica normy (GGN)), leczenie należy przerwać.

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie poziomu transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przemijające.

Wpływ na parametry laboratoryjne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki wzrosty poziomu transaminaz wątrobowych i kinazy kreatynowej. Przy stosowaniu rosuwastatyny odnotowano również podwyższenie poziomu HbA1c. U niewielkiej liczby pacjentów stosujących Roxerę® oraz inne inhibitory HMG-CoA reduktazy obserwowano patologiczne zmiany w badaniu moczu (test paskowy wskazywał na białkomocz). Wykrywane białko miało zazwyczaj charakter kanalikowy. W większości przypadków białkomocz stawał się mniej nasilony lub ustępował spontanicznie przy kontynuowaniu terapii i nie wskazywał na ostre lub postępujące schorzenie nerek.

Inne działania

W długotrwałych kontrolowanych badaniach klinicznych Roxera® nie wykazała szkodliwego wpływu na soczewki oka.

U pacjentów leczonych Roxerą® nie stwierdzono zaburzeń funkcji kory nadnerczy.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

Oprócz powyższych, w okresie po wprowadzeniu na rynek Roxery® odnotowano następujące zjawiska:

ze strony układu nerwowego: polineuropatia, utrata pamięci, neuropatia obwodowa, miastenia gravis;

ze strony narządu wzroku: miastenia oczna;

ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, duszność;

ze strony układu pokarmowego: biegunka;

ze strony układu wątrobowo-żółciowego: żółtaczka, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych;

ze strony skóry i tkanki podskórnej: zespół Stevensa-Johnsona;

ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: immunozależna miopatia martwicza, ból stawów. Zaburzenia ze strony ścięgien, czasem komplikowane pęknięciami; pęknięcie mięśni; zespół podobny do tocznia.

ze strony nerek: hematuria;

stan ogólny i zaburzenia związane ze sposobem stosowania leku: obrzęk;

ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia;

ze strony krwi: trombocytopenia.

Przy stosowaniu niektórych statyn donoszono o następujących niepożądanych zjawiskach:

depresja;

zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmary nocne;

zaburzenia funkcji seksualnych;

pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu;

choroby ścięgien, czasem komplikowane ich pęknięciem.

Częstość przypadków rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie podwyższony poziom transaminaz) była większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

W trakcie stosowania po rejestracji rosuwastatyny zidentyfikowano taką niepożądaną reakcję jak niewydolność wątroby śmiertelna i nieśmiertelna. Ponieważ o tej reakcji donoszono spontanicznie z populacji nieokreślonej liczby, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie jej częstości lub ustalenie związku przyczynowego ze stosowaniem leku.

Rzadko w okresie po rejestracji donoszono o zaburzeniach funkcji poznawczych (np. pogorszenie pamięci, zapominanie, amnezja, pogorszenie pamięci, dezorientacja), które wiązano ze stosowaniem statyn. O takich problemach poznawczych donoszono we wszystkich statynach. Zjawiska opisywane w doniesieniach są zazwyczaj łagodne i ustępują po odstawieniu statyn, a także mają różny czas od pojawienia się objawów (od 1 dnia do lat) do ustąpienia objawów (mediana – 3 tygodnie).

Dzieci

Podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla tabletek o zawartości 5 mg lub 10 mg, lub 15 mg, lub 20 mg:

po 10 tabletek w blisterze, po 1 lub 2, lub 3, lub 6, lub 9 blisterów w pudełku kartonowym;

po 14 tabletek w blisterze, po 1 lub 2, lub 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Dla tabletek o zawartości 30 mg lub 40 mg:

po 10 tabletek w blisterze, po 1 lub 2, lub 3, lub 6, lub 9 blisterów w pudełku kartonowym;

po 7 tabletek w blisterze, po 2 lub 4, lub 8 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Miejsce pochodzenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.