Roxera® Plus

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Roxera® Plus

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna, ezetymiba;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera: 5 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny) i 10 mg ezetymiby lub 10 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny) i 10 mg ezetymiby, lub 15 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny) i 10 mg ezetymiby, lub 20 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny) i 10 mg ezetymiby, lub 40 mg rosuwastatyny (w postaci wapnia rosuwastatyny) i 10 mg ezetymiby;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza; manitol (E 421); crospovidon, typ A; sodowa croscarmeloza; stearyna magnezu; powidone K 30; sodowy laurylosiarczan; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka filmowa: monohydrat laktozy, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172) (zawarty w tabletach 10 mg/10 mg i 15 mg/10 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (zawarty w tabletach 15 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 40 mg/10 mg), tlenek żelaza czarny (E 172) (zawarty w tabletach 40 mg/10 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/10 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową tabletki o ściętych krawędziach z wygrawerowanym napisem „R1” po jednej stronie;

tabletki 10 mg/10 mg: od bladej barwy brązowoczerwonej do bladej barwy brązowozłotej, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową tabletki o ściętych krawędziach z wygrawerowanym napisem „R2” po jednej stronie;

tabletki 15 mg/10 mg: bladej barwy różowoczerwonej, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową tabletki o ściętych krawędziach z wygrawerowanym napisem „R3” po jednej stronie;

tabletki 20 mg/10 mg: bladej barwy różowej, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową tabletki o ściętych krawędziach z wygrawerowanym napisem „R4” po jednej stronie;

tabletki 40 mg/10 mg: od bladej barwy szarofioletowej do bladej barwy szarofioletowej, okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową tabletki o ściętych krawędziach z wygrawerowanym napisem „R5” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi, kombinacje. Kombinacje różnych środków obniżających stężenie lipidów we krwi. Rosuwastatyna i ezetymiba. Kod ATC C10BA06.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia stężenia cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL, oraz prowadzi do hamowania syntezy w wątrobie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co skutkuje zmniejszeniem całkowitej liczby cząstek LDL i VLDL.

Rosuwastatyna zmniejsza podwyższoną liczbę cholesterolu LDL (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów, nieco zwiększa liczbę cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Zmniejsza również liczbę apolipoproteiny B, cholesterolu nieHDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz nieco zwiększa poziom apolipoproteiny A-I. Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowitego cholesterolu/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz stosunek apolipoproteiny B/apolipoproteiny A-I.

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia terapii rosuwastatyną, po 2 tygodniach leczenia efekt osiąga 90% maksymalnie możliwej wartości. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna wykazała skuteczność u dorosłych z hipercholesterolemią z lub bez hipertriglicerydemia niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także u pacjentów z grup szczególnych, takich jak pacjenci z cukrzycą lub pacjenci z rodziną hipercholesterolemii w wywiadzie.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziom cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie początkowe stężenie Ch-LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80% pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg udało się osiągnąć docelowy poziom Ch-LDL według EAS (<3 mmol/l).

Ezetymiba

Ezetymiba jest przedstawicielem nowej klasy leków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymiba jest doustnie aktywna i ma mechanizm działania różny od innych klas leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyn, wiązań kwasów żółciowych (żywice), kwasowych pochodnych fibranów i stanoli roślinnych). Cząsteczkowym celem ezetymiby jest transporter steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.

Ezetymiba lokalizuje się na szczotkowej obrączce jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny zmniejszają synteza cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe obniżenie cholesterolu. Po 2-tygodniowym zastosowaniu klinicznym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymiba obniżała absorpcję cholesterolu o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymiby w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymiba hamowała absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etyniloestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność zmieniają się proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i Ch-LDL oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu Ch-HDL.

Jednoczesne stosowanie ezetymiby ze statynami wykazało skuteczność w zmniejszaniu ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego i ostrymi zespołami wieńcowymi w wywiadzie.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Na podstawie danych badań klinicznych stosowanie ezetymiby, jako monoterapii lub w połączeniu ze statynami, istotnie obniża poziom całkowitego cholesterolu, Ch-LDL, apolipoproteiny B (apo-B), trójglicerydów i zwiększa poziom Ch-HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.

Farmakokinetyka

Rosuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie (Cmax) rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20%.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie przekształcana w wątrobie, która jest głównym centrum syntezy cholesterolu i klirensu Ch-LDL. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Metabolizm rosuwastatyny jest ograniczony (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest bardzo słabym substratem metabolizmu opartego na cytochromie P450. CYP2C9 był głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie, podczas gdy izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6 były zaangażowane w mniejszym stopniu. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetil i lakton. Metabolit N-demetil jest o około 50% mniej aktywny niż rosuwastatyna, a forma laktonowa uznawana jest za klinicznie nieaktywną. Ponad 90% farmakologicznej aktywności skierowanej na hamowanie krążącej HMG-CoA-reduktazy zapewnia rosuwastatyna.

Wydalanie

Około 90% dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), a reszta wydalana jest z moczem. Około 5% wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zwiększa się przy wysokich dawkach. Średni geometryczny klirens z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, wychwyt rosuwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transporterów błonowych OATP-C. Ten transporter odgrywa ważną rolę w wydalaniu rosuwastatyny z wątroby.

Liniowość/nieliniowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielu dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie ma klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do tej u dorosłych ochotników.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazują około dwukrotne zwiększenie mediany pola pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC) oraz Cmax rosuwastatyny u przedstawicieli rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej; u Hindusów obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek choroba nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie wpływała na stężenie rosuwastatyny lub jej metabolitu N-demetilu w osoczu krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi zwiększało się trzykrotnie, a stężenie N-demetilu – dziewięciokrotnie, w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników. Stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym u pacjentów poddawanych hemodializie było o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Podczas badania z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby przy niewydolności wątroby z wynikami 7 i mniej według klasyfikacji Childa-Pugha nie obserwowano zwiększenia ekspozycji na rosuwastatynę. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej co najmniej dwukrotne obserwowano u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 w porównaniu z pacjentami z niższymi wynikami według klasyfikacji Childa-Pugha. Brak doświadczenia z zastosowaniem pacjentom z wynikami 9 i więcej według klasyfikacji Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

W farmakokinetyce inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rosuwastatyny, uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonego wpływu rosuwastatyny. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższym wpływem rosuwastatyny (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 k.521TT lub ABCG2 k.421CC. To specyficzne genotypowanie zazwyczaj nie jest stosowane w praktyce klinicznej, ale pacjentom, u których wykryto te typy polimorfizmu, zaleca się niższą dawkę dobową rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa farmakokinetyczne badania rosuwastatyny (w formie tabletek), w których wzięli udział pacjenci w wieku od 10 do 17 lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, wykazały, że wpływ leku u dzieci odpowiada wpływowi leku u dorosłych pacjentów. Wpływ rosuwastatyny był przewidywalny z uwzględnieniem dawki i w ciągu 2-letniego okresu czasu.

Ezetymiba

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymiba jest szybko wchłaniana i aktywnie koniugowana z tworzeniem farmakologicznie aktywnego fenolowego glukuronidu (ezetymiba-glukuronid).

Średnia wartość Cmax ezetymiby-glukuronidu w osoczu osiągana jest po 1–2 godzinach, a ezetymiby – po 4–12 godzinach.

Nie można określić absolutnej biodostępności ezetymiby, ponieważ ten związek jest nierozpuszczalny w wodnym roztworze do wstrzykiwań.

Jednoczesne spożycie pokarmu (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymiby, w szczególności ezetymiby w dawkowaniu 10 mg. Ezetymibę można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej w 99,7% i 88–92% odpowiednio.

Metabolizm

Metabolizm ezetymiby zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja fazy II) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu krwi i stanowią odpowiednio około 10–20% i 80–90% całkowitej zawartości leku w osoczu krwi. Ezetymiba i ezetymiba-glukuronid są powoli wydalane z osocza krwi w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymiby i ezetymiby-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po podaniu ochotnikom doustnie 20 mg 14C-ezetymiby w osoczu krwi wykryto około 93% całkowitej ezetymiby z całkowitej radioaktywności osocza. Odpowiednio około 78% i 11% przyjętej dawki radioaktywnej wydano z kałem i moczem w ciągu 10 dni. Po 48 godzinach w osoczu krwi nie obserwowano poziomu radioaktywności, który można określić.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka ezetymiby jest taka sama u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat. Dane farmakokinetyczne dla dzieci poniżej 6 roku życia są niedostępne. Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem ezetymiby u dzieci i dorosłych obejmowało pacjentów z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i sitosterolemią.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych (w wieku 65 lat i więcej) stężenie w osoczu krwi całkowitej ezetymiby jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie Ch-LDL i profil bezpieczeństwa są mniej więcej takie same u pacjentów starszych i młodszych przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów starszych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymiby średnie wartości AUC całkowitej ezetymiby były 1,7 razy wyższe u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu stosowania ezetymiby (10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) wartości AUC całkowitej ezetymiby wzrastały około czterokrotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z tymi wartościami u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymiby u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) są nieznane, ezetymiba nie jest zalecana do stosowania tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Po jednorazowym podaniu 10 mg ezetymiby u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC całkowitej ezetymiby wzrastała około 1,5 razy w porównaniu z tą wartością u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

W tym badaniu u jednego pacjenta (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitej ezetymiby był wyższy 12-krotnie.

Płeć

Stężenie w osoczu krwi całkowitej ezetymiby jest nieco wyższe (około o 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu Ch-LDL i profil bezpieczeństwa są mniej więcej takie same u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymibę. Dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki w zależności od płci.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych

Preparat Roxera® Plus jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych jako terapia zastępcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i zespołem wieńcowym ostrym (ZWO) w wywiadzie, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w preparacie kombinowanym.

Pierwotna hipercholesterolemia / hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna

Preparat Roxera® Plus jest wskazany jako terapia wspomagająca dietę lub inne interwencje nielikowe (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) hipercholesterolemią lub hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, u których odpowiednie kontrolowanie choroby osiąga się poprzez jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w preparacie kombinowanym.

Przeciwwskazania

Lek Roxera® Plus jest przeciwwskazany w przypadku:

• nadwrażliwości na substancje czynne lub jakikolwiek inny składnik leku;
• aktywnego schorzenia wątroby, w tym trwałego podwyższenia stężenia aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii oraz jakiegokolwiek podwyższenia stężenia aminotransferaz we krwi przekraczającego trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• ciężkich zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• miopatii;
• jednoczesnego leczenia cyklosporyną;
• jednoczesnego stosowania kombinacji sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• ciąży i okresu karmienia piersią; u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Preparat Roxera® Plus, tabletki powlekane o opakowaniu foliowym, 40 mg/10 mg, jest przeciwwskazany u pacjentów z miopatią lub obecnymi czynnikami ryzyka rozwoju miopatii/ rabdomiolizy; do takich czynników należą: umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min); niedoczynność tarczycy; obecność chorób mięśni dziedzicznych w wywiadzie osobistym lub rodzinnym; wywiad miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty; nadużywanie alkoholu; stany, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia rosuwastatyny we krwi; przynależność do rasy mongolskiej; jednoczesne stosowanie fibratów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie preparatu Roxera® Plus z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W okresie jednoczesnego stosowania rosuwastatyny i cyklosporyny wartość AUC rosuwastatyny była średnio około 7 razy wyższa niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Inhibitory proteazy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać ekspozycję systemową rosuwastatyny, choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany (patrz tabela 1). W szczególności, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie rosuwastatyny 10 mg i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około trzykrotnym i siedmiokrotnym wzrostem odpowiednio AUC i Cmax rosuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z niektórymi lekami kombinowanymi inhibitorów proteazy jest możliwe tylko po starannym dostosowaniu dawki rosuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego wzrostu ekspozycji na rosuwastatynę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”, oraz tabela 1 w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla transporterów wątrobowych OATP1B1 i transporterów eflluksowych BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny z lekami hamującymi te białka transportujące może prowadzić do wzrostu jej stężenia we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, oraz tabela 1 w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Fibraty

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i gemfibrozylu prowadzi do podwojenia Cmax i AUC rosuwastatyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na podstawie danych z badań specjalnych, nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz lipidotwórcze dawki (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko rozwoju miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, być może dlatego, że mogą one powodować miopatię przy stosowaniu samodzielnie. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Takim pacjentom należy rozpocząć terapię od dawki 5 mg rosuwastatyny.

U pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat istnieje ryzyko rozwoju kamicy żółciowej i choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

W przypadku podejrzenia choroby kamiennej pęcherzyka żółciowego u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat należy wykonać badanie pęcherzyka żółciowego, a taką terapię należy wstrzymać (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Równoległe stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ogólnego ezetymibu (odpowiednio około 1,5–1,7 razy). Kombinowanej terapii ezetymibem i innymi fibratami nie badano.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych na zwierzętach ezetymib zwiększał poziom cholesterolu w żółci pęcherzyka żółciowego, ale nie u wszystkich gatunków. Ryzyko powstawania kamieni związane z zastosowaniem ezetymibu nie może być wykluczone.

Kwas fusydowy

Badania interakcji między rosuwastatyną a kwasem fusydanym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania systemowego kwasu fusydanego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny) nie jest znany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydanym, stosowanie rosuwastatyny powinno być wstrzymane przez cały okres leczenia kwasem fusydanym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne interakcje

Antacida

Jednoczesne przyjmowanie antacida zmniejsza stopień absorpcji ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie stopnia absorpcji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i zawiesiny antacida zawierającej wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu prowadzi do zmniejszenia stężenia rosuwastatyny we krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy antacida były stosowane 2 godziny po przyjęciu rosuwastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Antykoagulanta

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz dziennie) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak po rejestracji były doniesienia o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Przy dodawaniu ezetymibu do warfaryny, innego antykoagulanta kumarynowego lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów, którzy jednocześnie stosują antagonisty witaminy K (np. warfarynę lub inny antykoagulant kumarynowy), możliwe jest zwiększenie INR.

Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Erytromycyna

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i erytromycyny zmniejsza AUC rosuwastatyny o 20%, a Cmax o 30%. Taką interakcję może powodować zwiększenie perystaltyki jelit spowodowane działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vitro i in vivo wskazują, że rosuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów układu cytochromu P450. Ponadto rosuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Dlatego nie należy oczekiwać interakcji lekowych poprzez metabolizm pośredniczony przez cytochrom P450. Klinicznie istotna interakcja między rosuwastatyną a fluconazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem izoenzymów CYP2A6 i CYP3A4) nie była obserwowana.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – lub przez N-acetylotransferazę.

Cholestyramina

W połączeniu z cholestyraminą średnia wartość AUC ogólnego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszała się o około 55%. Przy dodawaniu ezetymibu do cholestyraminy może opóźnić się stopniowe obniżenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dygoxyna

Na podstawie danych z badań specjalnych, nie należy oczekiwać klinicznie istotnej interakcji z dygoxiną.

Antykoncepcyjne doustne / terapia hormonalna zastępcza (THZ)

Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie podwyższenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie stosujących rosuwastatynę i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinacja była szeroko stosowana u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Tykagrelor

Tykagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tykagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, podwyższenia stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy. Zaleca się kontrolę funkcji nerek i stężenia CK przy jednoczesnym stosowaniu tykagreloru i rosuwastatyny.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuwastatyny

W razie konieczności jednoczesnego stosowania rosuwastatyny z innymi lekami zwiększającymi ekspozycję na rosuwastatynę, dawkę tej ostatniej należy dostosować. Jeśli oczekuje się wzrostu AUC około dwukrotnego lub większego, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Maksymalna dawka dzienna rosuwastatyny powinna być dostosowana tak, aby oczekiwana ekspozycja na rosuwastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy przyjmowaniu 40 mg rosuwastatyny dziennie bez stosowania leków oddziałujących z preparatem. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rosuwastatyny wyniesie 20 mg (1,9-krotne zwiększenie), a przy stosowaniu z kombinacją atazanawir/rytonawir — 10 mg rosuwastatyny (3,1-krotne zwiększenie).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż dwukrotnie, nie trzeba zmniejszać dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku Roxera® Plus powyżej 20 mg.

Tabela 1

Wpływ współistniejących leków na ekspozycję na rosuwastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

*Dane przedstawione jako zmiana w x razy odnoszą się do stosunku przyjmowania rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane przedstawione jako zmiana w % odnoszą się do różnicy procentowej w porównaniu z wartościami przyjmowania rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, brak zmian — ↔, zmniejszenie — ↓.

**Przeprowadzono kilka badań interakcji z różnymi dawkami rosuwastatyny; w tabeli 1 przedstawiono najważniejsze stosunki.

Leki / kombinacje, które nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg przez 7 dni 3 razy dziennie; flukenazol 200 mg przez 11 dni 1 raz dziennie; fozamprzenawir 700 mg / rytonawir 100 mg przez 8 dni 2 razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni 2 razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni 1 raz dziennie; sylimaryna 140 mg przez 5 dni 3 razy dziennie.

W badaniach klinicznych interakcji lekowych ezetymib w terapii skojarzonej nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, cyfostatyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylowy estradiol i lewonorgestrel), glikozylu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w terapii skojarzonej z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Wpływ na nerki

Białkomocz wykryty w badaniu paskiem testowym, głównie pochodzący z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony nerek w badaniach pozarejestracyjnych była wyższa przy stosowaniu dawki rosuwastatyny 40 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować funkcję nerek w trakcie obserwacji.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Pojawiły się doniesienia o przypadkach miopatii i rabdomiolizy przy stosowaniu ezetymibu. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Jednakże donoszono o przypadkach rabdomiolizy bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem i bardzo rzadko w przypadku stosowania ezetymibu z innymi lekami, z którymi wiąże się ryzyko wystąpienia rabdomiolizy.

W przypadku podejrzenia miopatii, charakteryzującej się osłabieniem mięśni i wzrostem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) powyżej 10-krotności WUM, należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, statyn lub innych leków stosowanych równocześnie. Pacjenci rozpoczynający terapię lekiem Roxera® Plus powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i powinni niezwłocznie zgłaszać wszelkie bóle mięśni, uczucie wrażliwości lub osłabienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W kilku przypadkach donoszono, że statyny wywołują de novo lub nasilają już istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku Roxera® Plus. Donoszono o nawrotach objawów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.

Poziom kreatynokinazy

Poziom kreatynokinazy (CK) nie powinien być oznaczany po znaczącym wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5-krotność WUM), należy powtórzyć badanie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że początkowa wartość CK przekracza więcej niż 5-krotnie WUM, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia

Lek Roxera® Plus, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku we krwi (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i dawka”);
• równoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu do oczekiwanej korzyści; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowy poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5-krotność WUM), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie terapii

Pacjentów należy poprosić o niezwłoczne zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziom CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5-krotność WUM) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziom CK ≤ 5-krotności WUM). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię lekiem Roxera® Plus lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Nie ma potrzeby regularnego monitorowania poziomu CK u pacjentów bezobjawowych. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach immunoo pośrednionej miopatii nekrotycznej (IMN) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną. Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu CK w surowicy, które utrzymują się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednakże zauważono wzrost częstości miozytu i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy równoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego stosowanie leku Roxera® Plus w połączeniu z gemfibrozylem nie jest zalecane. Korzyść z dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Roxera® Plus w połączeniu z fibratami powinna być starannie rozważona w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka rosuwastatyny 40 mg jest przeciwwskazana przy równoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Leku Roxera® Plus nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja tętnicza, znaczne zabiegi chirurgiczne, urazy, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Kwas fusydowy

Leku Roxera® Plus nie należy stosować równocześnie z kwasem fusydownym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydownym. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydownego w sposób systemowy, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym. Pojawiły się doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy i statyny w połączeniu.

Pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwa objawy takie jak osłabienie mięśni, ból lub wiotkość. Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydownego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydownego w sposób systemowy, np. w leczeniu ciężkich infekcji, równoczesne stosowanie leku Roxera® Plus i kwasu fusydownego jest możliwe tylko pod ścisłym nadzorem medycznym.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Stosowanie leku Roxera® Plus 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane pacjentom nadużywającym alkoholu.

Zaleca się oznaczenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Stosowanie leku Roxera® Plus należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3-krotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestracyjnym był wyższy przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną, spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię lekiem Roxera® Plus.

Znane są rzadkie przypadki śmiertelne lub nieśmiertelne niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym rosuwastatynę.

W badaniach u pacjentów przyjmujących kombinację statyny i ezetymibu obserwowano stopniowe podwyższenie poziomu transaminaz (≥ 3-krotność WUM). Należy przeprowadzić badania czynności wątroby na początku terapii lekiem Roxera® Plus oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyn (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Rasa

W badaniach farmakokinetyki zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej na lek u pacjentów rasy mongoloidalnej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową na rosuwastatynę u osób przyjmujących rosuwastatynę równocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV, którzy przyjmują inhibitory proteazy, jak i możliwość podwyższenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Równoczesne stosowanie leku z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, dopóki dawka rosuwastatyny nie zostanie skorygowana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i dawka”).

Choroba śródmiąższowa płuc

Pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc zostały zarejestrowane przy stosowaniu niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawami zaburzeń są duszność, kaszel nieproduktywny oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby śródmiąższowej płuc u pacjenta, należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasilona, że wymaga leczenia. Jednak zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przewyższa to zagrożenie, dlatego nie powinno być ono podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała (BMI) > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

W badaniach zarejestrowano ogólną częstość występowania cukrzycy na poziomie 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibraty

Badania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności równoczesnego stosowania ezetymibu z fibratami nie były prowadzone. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego rosuwastatynę/ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy przerwać (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Leki przeciwzakrzepowe

Przy dodawaniu leku Roxera® Plus do warfaryny, innego przeciwzakrzepowego z grupy kumaryn lub fluindionu należy odpowiednio monitorować INR.

Dzieci

Wpływ rosuwastatyny na liniowy wzrost (wzrost), masę ciała, BMI oraz rozwój cech płciowych wtórnych według skali Tanner’a u dzieci w wieku 10–17 lat oceniano tylko przez okres jednego roku. Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Doświadczenie z badaniami klinicznymi stosowania leku u dzieci jest ograniczone, a długotrwały wpływ stosowania rosuwastatyny (> 1 rok) na dojrzewanie płciowe jest nieznany.

W badaniu klinicznym u dzieci przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie częściej obserwowano podwyższenie poziomu CK > 10-krotności WUM oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Poważne działania niepożądane ze strony skóry

Przy stosowaniu rosuwastatyny pojawiały się poważne działania niepożądane ze strony skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona i lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Przy przepisywaniu leku pacjentom należy informować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych i dokładnie je monitorować. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Roxera® Plus i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się taka poważna reakcja, jak zespół Stevensa-Johnsona lub lekowa reakcja z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) podczas stosowania leku Roxera® Plus, leczenie należy natychmiast przerwać i w przyszłości nigdy nie stosować tego leku.

Lek Roxera® Plus zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Lek Roxera® Plus zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Lek Roxera® Plus jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres ciąży

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są istotne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przewyższa możliwą korzyść z zastosowania leku w czasie ciąży. W niektórych badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii nie wykazały dowodów na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój wewnątrzmaciczny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Lek Roxera® Plus jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Ograniczone dane z opublikowanych raportów wskazują na obecność rosuwastatyny w mleku matki. Rosuwastatyna przenika do mleka matki u szczurów. Ze względu na mechanizm działania rosuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko działań niepożądanych u noworodka.

Badania wykazały, że ezetymib przenika do mleka matki u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania ezetymibu do mleka matki u ludzi.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wpływa na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, rosuwastatyna w wysokich dawkach wywiera toksyczny wpływ na małpy i psy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu rosuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Jednak przy prowadzeniu samochodu i obsługi mechanizmów należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie leczenia.

Zalecana dawka dzienna to 1 tabletka, którą przyjmuje się niezależnie od posiłku, doustnie.

Przed przejściem na lek Roxera® Plus stan pacjentów powinien być kontrolowany stabilnymi dawkami poszczególnych składników stosowanymi jednocześnie. Dawka leku Roxera® Plus powinna opierać się na dawkach poszczególnych składników kombinacji w momencie przejścia.

Roxera® Plus nie stosuje się w leczeniu wstępnym. Na początku stosowania lub gdy konieczna jest zmiana dawki dowolnej substancji czynnej stałej kombinacji z dowolnej przyczyny (np. nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcje leków), poszczególne składniki powinny być stosowane ponownie w celu ustalenia dawki.

Lek Roxera® Plus należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom powyżej 70 roku życia zaleca się dawkę początkową rosuvastatyny 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Dodatkowa korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki. Zalecaną dawką początkową dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 5 mg rosuvastatyny. Stosowanie leku Roxera® Plus 40 mg/10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stosowanie leku Roxera® Plus jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana. Lek Roxera® Plus nie jest zalecany pacjentom z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) lub ciężkim (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Lek Roxera® Plus jest przeciwwskazany pacjentom z ostrym schorzeniem wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Zalecaną dawką początkową rosuvastatyny dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg. Dawka 40 mg/10 mg jest przeciwwskazana pacjentom rasy mongolskiej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny

Wiadomo, że określone typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę. Pacjentom z obecnością takich typów polimorfizmu zaleca się zmniejszenie dawki dobowej rosuvastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową rosuvastatyny u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Stosowanie leku Roxera® Plus 40 mg/10 mg u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie towarzyszące

Rosuvastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu rosuvastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatyny w osoczu poprzez interakcje z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem, patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy rozważyć leczenie alternatywne i, jeśli konieczne, tymczasowo przerwać leczenie lekiem Roxera® Plus. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z lekiem Roxera® Plus, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko towarzyszącego stosowania oraz starannie dobrać dawkę rosuvastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tabletek rosuvastatyna/ezetymibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone, dlatego stosowanie leku Roxera® Plus nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania zaleca się terapię wspomagającą i leczenie objawowe.

Rosuvastatyna

Wymagana jest kontrola funkcji wątroby i poziomu CK. Efektywność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Ezetymib

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania ezetymibem, w większości przypadków nie powodowały one niepożądanych zjawisk. Zarejestrowane działania niepożądane nie miały istotnego wpływu.

Niepożądane reakcje

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe.

W kontrolowanych badaniach klinicznych udział w badaniach został przerwany z powodu niepożądanych reakcji u mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę.

Tabela 2 przedstawia niepożądane reakcje związane ze stosowaniem rosuwastatyny, ustalone na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozarejestrowych.

Niepożądane reakcje związane z ezetymibem występowały częściej u pacjentów otrzymujących ezetymib (N = 2396) niż u pacjentów otrzymujących placebo (N = 1159), a także u pacjentów otrzymujących terapię łączną ezetymibem i statynami (N = 11308) niż u tych, którzy otrzymywali monoterapię statynami (N = 9361). Niepożądane reakcje pozarejestrowe związane z ezetymibem pochodziły z doniesień dotyczących stosowania ezetymibu samodzielnie lub w połączeniu ze statynami.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania i układu narządów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Niepożądane reakcje na podstawie danych z badań klinicznych i badań pozarejestrowych

Jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość działań niepożądanych po zastosowaniu rosuwastatyny zależy zazwyczaj od dawki.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Wpływ na nerki

U pacjentów stosujących rosuwastatynę obserwowano przypadki proteinurii, głównie o pochodzeniu kanalikowym (określonej testem paskowym). Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano po pewnym czasie u < 1 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie proteinurii zmniejszało się lub samoistnie ustępowało przy kontynuacji leczenia. Analiza danych z badań klinicznych oraz doświadczenia pogwarancyjnego nie wykazała związku przyczynowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Hematuria występowała u pacjentów stosujących rosuwastatynę, a dane z badań klinicznych wskazują na jej niską częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zmiany ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miocyty) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, obserwowano przy stosowaniu dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg. U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe. Jeżeli stężenie CK jest podwyższone (> 5-krotnie od GGN), leczenie należy przerwać (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było słabe, bezobjawowe i przejściowe.

Działania niepożądane, które obserwowano przy stosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rabdomioliza, poważne zaburzenia czynności nerek i wątroby (głównie polegające na podwyższeniu transaminaz wątrobowych) występowały częściej przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Wskazania badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii ezetymibem klinicznie istotne podwyższenie transaminaz surowicy (ALAT i/lub ASAT ≥ 3-krotnie od GGN) występowało podobnie często przy stosowaniu ezetymibu (0,5 %) i placebo (0,3 %). W badaniach terapii skojarzonej wzrost ten był w większości przypadków bezobjawowy i nie związany z cholestazą. Częstość występowania wynosiła 1,3 % u pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4 % u pacjentów stosujących tylko statynę. Wartości wróciły do normy po zakończeniu leczenia lub przy jego kontynuacji (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących monoterapię ezetymibem wzrost CK > 10-krotnie od GGN odnotowano u 4 na 1674 (0,2 %) oraz u 1 na 786 (0,1 %) pacjentów w grupie placebo. Takie samo podwyższenie CK odnotowano u 1 na 917 (0,1 %) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 na 929 (0,4 %) pacjentów stosujących tylko statynę. Nie odnotowano zwiększenia częstości miopatii lub rabdomiolizy związanych z leczeniem ezetymibem w porównaniu z grupami kontrolnymi (placebo lub monoterapia statyną) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

U dzieci przyjmujących rosuwastatynę częściej niż u dorosłych obserwowano po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej wzrost CK > 10-krotnie od GGN oraz objawy ze strony mięśni (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i dorosłych jest podobny.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci (w wieku 6–10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i nieryzyczną (n = 138) podwyższenie ALAT i/lub ASAT (≥ 3-krotnie od GGN) obserwowano u 1,1 % pacjentów w grupie ezetymibu w porównaniu z 0 % w grupie placebo. Nie odnotowano podwyższenia CK (≥ 10-krotnie od GGN) ani przypadków miopatii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.