Reveranca

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU REVERANTZA

Skład:

substancje czynne: olmészartanu medoxomil; amlodipinu besylat;

1 tabletka powlekana zawiera olmészartanu medoxomilu 20 mg, amlodipinu besylatu 6,944 mg, co odpowiada amlodipinowi 5 mg;

lub olmészartanu medoxomilu 40 mg, amlodipinu besylatu 6,944 mg, co odpowiada amlodipinowi 5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, sodowa croscarmelozan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

warstwa powłokowa (20 mg/5 mg) zawiera: alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (E 1521), talk (E 553b).

warstwa powłokowa (40 mg/5 mg) zawiera: alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

dla dawkowania 20 mg/5 mg: białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym znakiem „L” z jednej strony, gładkie z drugiej, o średnicy 6,1 mm;

dla dawkowania 40 mg/5 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym znakiem „I” z jednej strony, gładkie z drugiej, o średnicy 8,1 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna. Kombinacje blokerów receptora angiotensyny II. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych. Kod ATC C09D B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Reveranca to lek kombinowany, którego składnikiem jest olmesartanu medoxomil – antagonist receptorów angiotensyny II oraz amlodypina besylan – bloker kanałów wapniowych. Połączenie tych dwóch substancji czynnych wykazuje efekt synergiczny i sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każda substancja czynna oddzielnie.

W 8-tygodniowym, podwójnie ślepy, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 1940 pacjentów (71 % pacjentów należało do rasy europejskiej, a 29 % – do innych ras) wykazano, że stosowanie olmesartanu medoxomilu/amlodypiny prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z monoterapią odpowiednimi składnikami. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego charakteryzowało się zależnością dawkową: 24/14 mmHg (20 mg/5 mg), 25/16 mmHg (40 mg/5 mg).

Olmesartanu medoxomil/amlodypina 40 mg/5 mg obniżała ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej pacjenta dodatkowo o 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z olmesartanu medoxomil/amlodypiną 20 mg/5 mg.

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 42,5 %, 51 %, 0 % dla olmesartanu medoxomilu/amlodypiny 20 mg/5 mg oraz 40 mg/5 mg odpowiednio.

Główny efekt hipotensyjny olmesartanu medoxomilu/amlodypiny osiągany jest zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii.

W drugim podwójnie ślepy, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano skuteczność dodania amlodypiny do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię olmesartanu medoxomilem w dawce 20 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko olmesartanu medoxomilu 20 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 10,6/7,8 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Przy dodaniu 5 mg amlodypiny w ciągu 8 tygodni udało się osiągnąć obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 16,2/10,6 mmHg (p = 0,0006). Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 44,5 % dla kombinacji 20 mg/5 mg w porównaniu z 28,5 % dla 20 mg olmesartanu medoxomilu.

W trakcie dalszych badań oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmesartanu medoxomilu do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię amlodypiną w dawce 5 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko amlodypiny 5 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 9,9/5,7 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Dodanie 20 mg olmesartanu medoxomilu doprowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 15,3/9,3 mmHg, dodanie 40 mg olmesartanu medoxomilu – o 16,7/9,5 mmHg (p < 0,0001).

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 29,9 % w grupie monoterapii amlodypiną w dawkowaniu 5 mg, 53,5 % dla olmesartanu medoxomilu/amlodypiny 20 mg/5 mg oraz 50,5 % dla olmesartanu medoxomilu/amlodypiny 40 mg/5 mg.

Brak randomizowanych danych dotyczących pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, które pozwalałyby porównać wyniki terapii kombinowanej lekiem Reveranca w dawkach średnich z efektem podwyższenia dawki amlodypiny i olmesartanu przy monoterapii.

Wyniki trzech badań potwierdzają, że efekt hipotensyjny olmesartanu medoxomilu/amlodypiny przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę utrzymywał się przy odstępie między dawkami 24 godziny, przy czym stosunek między minimalnymi a maksymalnymi wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego wahał się od 71 % do 82 %. Skuteczność leku w ciągu doby została potwierdzona podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Efekt hipotensyjny olmesartanu medoxomilu/amlodypiny nie zależał od wieku i płci, a także od obecności u pacjentów cukrzycy.

W dwóch otwartych, nierandomizowanych badaniach rozszerzonych, trwała skuteczność olmesartanu medoxomilu/amlodypiny 40 mg/5 mg została wykazana u 49–67 % pacjentów po roku stosowania.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna leku Reveranca)

Olmesartanu medoxomil, składnik leku Reveranca, jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu pierwszego (AT1). W organizmie olmesartanu medoxomil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II – to główny hormon wazoaaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II prowadzi do zwężenia naczyń, stymulacji syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulacji serca oraz nerkowej resorpcji sodu. Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II na zwężenie naczyń i sekrecję aldosteronu poprzez blokadę receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do zwiększenia poziomu reniny w osoczu krwi oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II, a także do pewnego zmniejszenia poziomu aldosteronu w osoczu krwi. W nadciśnieniu tętniczym olmesartanu medoxomil powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego zależne od dawki.

Podczas jego stosowania nie odnotowano rozwoju hipotensji tętniczej po podaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu oraz nawrotu nadciśnienia tętniczego po zaprzestaniu stosowania.

Przy stosowaniu olmesartanu medoxomilu chorym na nadciśnienie tętnicze 1 raz na dobę następuje skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Poziom działania antyhipertensyjnego przy stosowaniu leku 1 lub 2 razy na dobę w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanu medoxomilu na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony.

Badanie randomizowane dotyczące stosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP), przeprowadzone z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, miało na celu ustalenie, czy terapia olmesartanem może opóźnić czas wystąpienia mikroalbuminurii. W okresie obserwacji z medianą 3,2 roku pacjenci przyjmowali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptorów angiotensyny II (ARB).

W pierwotnym punkcie końcowym badania wykazano istotne zmniejszenie ryzyka czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po skorygowaniu różnic w AT to zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. U 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu oraz u 9,8 % (210 z 2139) w grupie placebo rozwinęła się mikroalbuminuria.

W drugorzędnym punkcie końcowym choroby sercowo-naczyniowe występowały u 96 pacjentów (4,3 %), którzy przyjmowali olmesartan, oraz u 94 pacjentów (4,2 %), którzy otrzymywali placebo. Częstość śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjenci (0,1 %)), pomimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia serca bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności niezwiązanej z chorobami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu na wynik chorób nerek i serca u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinach z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią. W okresie obserwacji z medianą 3,1 roku pacjenci przyjmowali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium końcowym, śmierć z dowolnej przyczyny) został osiągnięty u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) oraz u 129 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy został osiągnięty u 40 pacjentów, którzy przyjmowali olmesartan (14,2 %), i u 53 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów, którzy przyjmowali olmesartan, i u 3 (1,1 %) pacjentów, którzy otrzymywali placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %) oraz zawał mięśnia serca bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodypina (substancja czynna leku Reveranca)

Amlodypina, składnik leku Reveranca, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transmembranowy przenoszenie jonów wapnia przez potencjałozależne kanały typu L w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i bardziej wpływa na komórki mięśnia gładkiego naczyń niż na kardiomiocyty. Efekt hipotensyjny amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na komórki mięśnia gładkiego tętnic, co sprzyja zmniejszeniu oporu obwodowego naczyń i, w konsekwencji, obniżeniu ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego zależne od dawki. Nie obserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po zaprzestaniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej pacjenta. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca lub poziomu katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyń nerkowych i zwiększa szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) oraz skuteczną szybkość przepływu osocza krwi przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych z testem obciążenia przy niewydolności serca (klasy II–IV wg NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu uczestników badania ocenianego pod względem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory, a także pod względem objawów klinicznych i objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy przyjmowali cyfoglikozynę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani połączonego ryzyka śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) amlodypiny z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA, III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę wieńcową serca, leczonych inhibitorami ACE, lekami nasierdziowymi i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych w szczególności. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Profilaktyczna terapia zawału mięśnia serca (ALLHAT)

W celu porównania nowych rodzajów terapii lekowej przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie zachorowalności i śmiertelności pod nazwą „Badanie dotyczące stosowania terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia serca” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg na dobę przy nadciśnieniu tętniczym od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Wszyscy 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 lat byli randomizowani i byli pod obserwacją średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej serca (CHD), w tym przebyte wcześniej zawały mięśnia serca lub udary (ponad 6 miesięcy przed doborem) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych (CVD) pochodzenia miażdżycowego (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory, zdiagnozowany za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), aktualne palenie tytoniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie CHD z śmiertelnym skutkiem lub zawału mięśnia serca bez śmiertelnego skutku. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: HR 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość rozwoju niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonom (10,2 % i 7,7 %, HR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (OR 0,96 95 % CI [0,89–1,02] p = 0,20).

Inne informacje

Współczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch szerokich, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowonaczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Dane badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z ich powodu, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, dane wyniki są również stosowane do innych inhibitorów ACE i ARB.

Współczesne stosowanie inhibitorów ACE i ARB jest przeciwwskazane pacjentom z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – to badanie przeprowadzone w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub ARB pacjentom z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub tym, którzy mają obie choroby. Badanie to zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o niepożądanych zdarzeniach i poważnych niepożądanych zdarzeniach (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu leku Reveranca maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu medoxomilu i amlodypiny w osoczu krwi osiągane jest odpowiednio po 1,5–2 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych leku Reveranca odpowiadają ich szybkości i wchłanianiu przy stosowaniu oddzielnie. Biologiczna dostępność olmesartanu medoxomilu i amlodypiny w składzie leku Reveranca nie zależy od spożycia pokarmu.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna leku Reveranca)

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanu medoxomil to lek prolek. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu krwi lub produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmesartanu medoxomilu ani bocznego łańcucha grupy medoxomilowej. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie Cmax olmesartanu w osoczu krwi osiągane jest około po 2 godzinach po doustnym podaniu. Stężenie olmesartanu w osoczu krwi zwiększa się w przybliżeniu liniowo ze zwiększaniem dawki jednorazowej do 80 mg.

Jedzenie wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanu medoxomil można stosować niezależnie od jego przyjęcia.

Nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci.

Olmesartan aktywnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami, które aktywnie wiążą się z białkami krwi, jest wystarczająco niskie, co potwierdza brak takiej interakcji między olmesartanu medoxomilem a warfaryną. Olmesartan w niewielkim stopniu wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po dożylnej aplikacji jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %), jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.).

Po jednorazowym doustnym podaniu olmesartanu medoxomilu znakowanego izotopem 14C, 10–16 % radioaktywnej substancji obserwowano w moczu (większa część – w ciągu 24 godzin po podaniu), a reszta radioaktywnej substancji była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej, która wynosi 25,6 %, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40 %), jak i przez układ wątrobowo-żółciowy (około 60 %). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmesartan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmesartanu jest minimalny. Ponieważ większa część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie chorym z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu po wielokrotnym doustnym podaniu wahają się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek kolesewelam wiążący kwasy żółciowe.

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmesartanu medoxomilu i 3750 mg kolesewelamu hydrochloranu u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28 % i zmniejszenia pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) o 39 % dla olmesartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, obserwowano, gdy olmesartanu medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu hydrochloranu. Okres półtrwania eliminacji olmesartanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano wspólnie, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu hydrochloranu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina (substancja czynna leku Reveranca)

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypiny jest ona dobrze wchłaniana, jej Cmax w krwi osiągane jest po 6–12 godzinach. Absolutna biodostępność wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania eliminacji z osocza krwi pojedynczej dawki dobowej wahają się od 35 do 50 godzin. Amlodypina w znacznym stopniu ulega metabolizmowi w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % przyjętej dawki wydalane jest z moczem, z czego 10 % – w postaci niezmienionej.

Olmesartanu medoxomil i amlodypina (substancje czynne leku Reveranca)

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci starsi (od 65 roku życia)

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmesartanu w stanie równowagi u chorych starszych (65–75 lat) i bardzo starszych (od 75 roku życia) jest większe o 35 % i około 44 % odpowiednio w porównaniu z młodszych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Można to wyjaśnić obecnością umiarkowanego stopnia niewydolności nerek u tych chorych. Jednak dla pacjentów starszych zaleca się ten sam schemat dawkowania, co dla innych pacjentów, ale zaleca się ostrożne zwiększanie dawki leku.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u chorych starszych i u młodszych pacjentów jest taki sam. U chorych starszych obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania eliminacji u chorych z niewydolnością serca odpowiadało prognozom dla chorych tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

U chorych z zaburzeniami funkcji nerek AUC w stanie równowagi była większa o około 62 %, 82 % i 179 % w przypadku łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Amlodypina w znacznym stopniu ulega metabolizmowi do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu były o 6 % i o 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmesartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym podawaniu średnie AUC olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego stopnia ciężkości było o 65 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmesartanu medoxomil nie oceniano u chorych z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u chorych z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U chorych z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania eliminacji, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na przedkliniczny profil toksyczności każdej substancji czynnej, zwiększonej toksyczności dla leku kombinowanego się nie oczekuje, ponieważ te substancje wpływają na różne narządy: olmesartanu medoxomil działa na nerki, a amlodypina – na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmesartanu medoxomilu/amlodypiny na szczurach przy wielokrotnym podawaniu doustnym zaobserwowano następujące zmiany: zmniejszenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (oba te efekty mogą być wywołane przez olmesartanu medoxomil), zmiany w jelitach (zwiększenie światła i dyfuzyjne zgrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), nadnerczach (przerost komórek strefy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek strefy promienistej), a także przerost przewodów gruczołów mlecznych, który może być wywołany przez amlodypinę. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności oddzielnych składników leku i nie świadczą o pojawieniu się nowych efektów toksycznych ani o obecności toksyczności synergicznej.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna leku Reveranca)

W badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmesartanu medoxomilu były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: zwiększenie poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerek, zgrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te działania niepożądane spowodowane farmakologicznym działaniem olmesartanu medoxomilu obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi i przerost/przerost komórek jukstaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagonisty receptora AT1, olmesartanu medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, gdzie olmesartanu medoxomil stosowano w bardzo wysokich doustnych dawkach, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowego badania na genotoksyczność wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania na szczurach lub 6-miesięcznego badania kancerogenności na transgenicznych myszach nie wykryto właściwości kancerogennych olmesartanu medoxomilu.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych na szczurach olmesartanu medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak i w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanu medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic, które otrzymywały lek w późnych okresach ciąży i podczas laktacji, obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Jak i inne leki hipotensyjne, olmesartanu medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, jednak nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Amlodypina (substancja czynna leku Reveranca)

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczych na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu, zwiększenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Naruszenie płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w 8 razy* przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, która wynosi 10 mg w przeliczeniu na mg/m2). W trakcie innego badania, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka w przeliczeniu na mg/m2, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu krwi, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały leczenie amlodypiną z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy równoważna maksymalnej zalecanej dawce 10 mg w przeliczeniu na mg/m2, a dla szczurów – dwa razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały związanych z lekiem efektów na poziomie genów lub chromosomów.

*Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Lek Reveranca wskazany jest u pacjentów, u których monoterapia olmesartanem medoxomilem lub amlodypiną nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub dowolną substancję pomocniczą leku Reveranca.

− Ciąża i planowanie ciąży (patrz punkty „Dane dotyczące stosowania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

− Ciężka niewydolność wątroby i niedrożność dróg żółciowych (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

− Jednoczesne stosowanie leku Reveranca i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze względu na zawartość amlodypiny, lek Reveranca jest również przeciwwskazany u pacjentów z:

− ciężką hipotensją tętniczą;

− wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym);

− zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory serca (np. przy ciężkiej zwężeniu aorty);

− niestabilną hemodynamicznie niewydolnością serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalne interakcje spowodowane połączeniem z lekiem Reveranca

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny leku Reveranca może być wzmocniony przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze (np. blokerów α, diuretyków).

Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Reveranca – olmesartanem medoxomilem

Współstosowanie niezalecane

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na układ RAAS (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania”, „Dane dotyczące stosowania”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększyć poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu (patrz punkt „Dane dotyczące stosowania”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z lekiem Reveranca zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Preparaty litu

Rzadko obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i toksyczność jego preparatów przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Reveranca i preparatów litu (patrz punkt „Dane dotyczące stosowania”). W razie konieczności jednoczesnego stosowania leku Reveranca i preparatów litu zaleca się regularną kontrolę stężenia litu w osoczu krwi.

Współstosowanie wymaga ostrożności

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g na dobę) oraz nieselectywne NSAID

Przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów angiotensyny II i leków przeciwzapalnych niesteroidowych możliwe jest osłabienie efektu hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i leków przeciwzapalnych niesteroidowych może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek i prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii łącznej zaleca się regularną ocenę funkcji nerek oraz odpowiednie nawadnianie pacjenta.

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Jednoczesne stosowanie kolesewelu hydrochloranu, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i Cmax olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelu hydrochloranu zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelu hydrochloranu (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Stwierdzono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwkisłowymi (wodorotlenkiem magnezu i wodorotlenkiem glinu).

Olmesartan medoxomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę cyfoglikozydu. Jednoczesne stosowanie olmesartanu medoxomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

In vitro nie stwierdzono klinicznie istotnego hamującego wpływu olmesartanu na enzymy cytochromu P450 człowieka: 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Zaobserwowano również minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 u szczurów. W związku z tym nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami, których metabolizm zachodzi za pośrednictwem wymienionych wyżej enzymów cytochromu P450.

Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Reveranca – amlodypiną

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, azolami przeciwgrzybiczymi, makrolidami takimi jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub diltiazemem) działanie amlodypiny może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej. Kliniczne objawy takich zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji tętniczej. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Może być konieczna kliniczna obserwacja i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po zakończeniu wspomagającej terapii, szczególnie w przypadku terapii wspomagającej silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele świętojańska).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność leku, co objawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach doświadczalnych po podaniu werapamilu i dożylnej iniekcji dantrolenu obserwowano komorowe migotanie i kolaps sercowo-naczyniowy z końcowym skutkiem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u pacjentów podatnych na rozwój złośliwej hipertermii, a także w trakcie leczenia złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na działanie innych leków

Efekt hipotensyjny amlodypiny sumuje się z efektem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, cyfoglikozydu ani warfaryny.

Simwastatyna

Jednoczesne przyjmowanie wielokrotnych dawek amlodypiny w dawce 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do wzrostu wpływu simwastatyny o 77% w porównaniu z samym przyjmowaniem simwastatyny. Dawkę simwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie należy przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko wzrostu stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy współstosowaniu amlodypiny konieczny jest regularny monitoring stężenia takrolimusu we krwi, a w razie potrzeby – dostosowanie dawki.

Cyklosporyna

W trakcie prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki zaobserwowano wzrost średniego minimalnego stężenia cyklosporyny o 40% przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Współstosowanie leku Reveranca i cyklosporyny może wzmocnić działanie cyklosporyny. Przy współstosowaniu z amlodypiną należy rozważyć konieczność kontroli minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie potrzeby – zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolamią lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolamią i/lub hiponatremią, wynikającą z intensywnej terapii diuretykami, ograniczenia spożycia soli w diecie, biegunki lub wymiotów, może wystąpić objawowa hipotensja, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Reveranca lub zapewnienie ścisłego nadzoru medycznego na początku terapii.

Inne stany związane ze stymulacją RAAS

U pacjentów, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy w znacznym stopniu od aktywności RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężenie tętnicy nerkowej), może wystąpić ostra hipotensja tętnicza, azotemia, oliguria, rzadko – ostra niewydolność nerek, w odpowiedzi na inne leki wpływające na ten układ (takie jak antagonisty receptora angiotensyny II).

Hipertensja renowaskularna

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, stosujących leki wpływające na RAAS.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Reveranca u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi. Stosowanie leku Reveranca nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku Reveranca u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”).

Podwójna blokada RAAS

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w połączeniu z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłej kontroli funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Reveranca należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim nasileniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Lek Reveranca jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Zgłaszano przypadki jelitowego obrzęku naczynioruchowego u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpozna się jelitowy obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast odstawić lek Reveranca i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Hiperkaliemia

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, podczas leczenia lekiem Reveranca może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zaleca się częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Lek należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, moczopłynnikami zabezpieczającymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększyć poziom potasu (heparyna), przy czym zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu we krwi.

Litoterapia

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie leku Reveranca z lekami zawierającymi lit nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, ze względu na zawartość amlodypiny w leku Reveranca, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu pacjentom ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leki obniżające ciśnienie działające na układ renina-angiotensyna, dlatego stosowanie leku Reveranca nie jest zalecane u tych pacjentów.

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron może dojść do zaburzeń funkcji nerek u podatnych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAAS, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny może wiązać się z oligurią i/lub postępującą azotemią, rzadko – ostrą niewydolnością nerek i/lub śmiercią.

U pacjentów z niewydolnością serca terapię należy prowadzić z ostrożnością. W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba zgłoszeń rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa niż w grupie placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba celiaka-podobna

W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jest prawdopodobnie lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji jelita u tych pacjentów często wykazywały atrofię kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią te objawy i nie ma innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast odstawić olmesartan i nie powtarzać jego stosowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji z odpowiednim specjalistą (np. gastroenterologiem).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, efekt obniżający ciśnienie leku Reveranca u przedstawicieli rasy czarnej może być nieco mniejszy niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu większego rozprzestrzenienia się niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagoniści angiotensyny II są przeciwwskazani w czasie ciąży. Jeśli terapia antagonistami angiotensyny II musi być kontynuowana, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia antagonistami angiotensyny II, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przepływu mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Lek Reveranca zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę powlekaną, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Brak danych dotyczących stosowania leku Reveranca u kobiet w ciąży. Badania toksyczności leku Reveranca w odniesieniu do narządów rozrodczych u zwierząt nie były prowadzone.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna leku Reveranca)

Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie konkretnych wniosków, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących tych leków. Jeśli terapia antagonistami angiotensyny II musi być kontynuowana, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia antagonistami angiotensyny II, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem.

W II i III trymestrze ciąży antagoniści receptora angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptora angiotensyny II w II lub III trymestrze ciąży konieczna jest kontrola funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki u płodu za pomocą USG. Noworodków matek przyjmujących antagoniści receptora angiotensyny II należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna leku Reveranca)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby kobiet w ciąży nie wykazały, że amlodypina lub inne antagoniści receptora wapnia powodują szkodliwy wpływ na płód. Istnieje jednak ryzyko przedłużenia czasu porodu.

Z uwagi na powyższe, lek Reveranca nie jest zalecany w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Olmesartan wydzielany jest do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy olmesartan przenika do ludzkiego mleka matki. Amlodypina wydzielana jest do ludzkiego mleka matki. Dawkę matki otrzymywaną przez niemowlę szacuje się w zakresie międzykwartylowym 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowlęcia jest nieznany.

W okresie karmienia piersią stosowanie leku Reveranca nie jest zalecane, a preferowane są alternatywne terapie z lepszym udokumentowanym profilem bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków i niemowląt przedwczesnych.

Niepłodność

Zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w głowicy plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Lek Reveranca może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Zawroty głowy, ból głowy, nudności lub zmęczenie mogą czasem występować u pacjentów otrzymujących terapię przeciwhypertensyjną, co może pogorszyć zdolność reakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Odmężni

Zalecana dawka leku Reveranca to 1 tabletka na dobę.

Lek Reveranca 20/5 może być przepisywany pacjentom z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię olmesartanem medoxomilem w dawce 20 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg.

Lek Reveranca 40/5 może być przepisywany pacjentom z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na lek Reveranca 20/5.

Przed przepisaniem leku kombinowanego o ustalonych dawkach składników aktywnych zaleca się stopniowe dobrać dawki tych składników jako leków pojedynczych. W razie potrzeby możliwa jest bezpośrednia zamiana leków pojedynczych na lek kombinowany.

Dla wygody pacjentów otrzymujących olmesartan medoxomil i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek, można przejść na tabletki Reveranca zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek Reveranca można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Zwykle u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana zmiana zalecanej dawki leku, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas zwiększania dawki olmesartanu medoxomilu do maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjenta.

Naruszenie funkcji nerek

Maksymalna dawka olmesartanu medoxomilu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg raz dziennie, ponieważ doświadczenie w stosowaniu wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. Lek Reveranca nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny.

Naruszenie funkcji wątroby

Lek Reveranca przepisuje się ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby olmesartan medoxomil należy stosować w dawce początkowej 10 mg raz dziennie. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg raz dziennie. W przypadku terapii wspomaganej diuretykami i/lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu olmesartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Reveranca należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. Lek Reveranca jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletek. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Reveranca u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem kombinacji olmesartanu medoxomilu/amlodypiny. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmesartanu medoxomilu są hipotensja tętnicza i tachykardia; bradykardia może wystąpić, jeśli dojdzie do stymulacji układu przywspółczulnego (błędnej).

Można oczekiwać, że przedawkowanie amlodypiny spowoduje nadmierną wazodylatację obwodową z wyraźną hipotensją tętniczą i, być może, tachykardią odruchową. Opisywano wyraźne i potencjalnie długotrwałe hipotensję ogólnoustrojową, aż po wstrząs włącznie z kończącym się śmiercią skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i frakcji wyrzutowej mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po doustnym przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji tętniczej w wyniku przedawkowania leku Reveranca wymagana jest aktywna pomoc w funkcji sercowo-naczyniowej, w tym dokładne monitorowanie czynności serca i płuc, uniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego może być przydatne zastosowanie środków zwężających naczynia w przypadku braku przeciwwskazań. W celu usunięcia blokady kanałów wapniowych zaleca się podanie wewnątrznie wapnia glukonianu.

Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami, jej wydalanie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wydalania olmesartanu za pomocą dializy.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi występującymi podczas stosowania leku Reveranca były obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i badań pokrejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa, a także efekty uboczne zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli. Ponadto w tabeli wymieniono efekty uboczne obserwowane podczas stosowania każdego z aktywnych składników leku oddzielnie (olmesartanu medoksomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Efekty uboczne są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

*W okresie pogoniwalizacyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do kilku lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłaszano kilka przypadków rabdomiozy, które pod względem czasowym wiązały się z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłaszano kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych działań ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań ubocznych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletów powlekanych, w blisterze; 2 blistery w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „Czajkafarma Wysokiej jakości środki lecznicze”.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1172, Sofia, bul. G. M. Dimitrowa 1, Bułgaria.