Ramipril A

INSTRUKCJA stosowania leku Ramipril A

Skład:

substancje czynne: ramipril, amlodipine;

1 kapsułka zawiera 5 mg ramiprilu i 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,934 mg amlodypiny bazylofenianu) lub 10 mg ramiprilu i 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,934 mg amlodypiny bazylofenianu) lub 5 mg ramiprilu i 10 mg amlodypiny (co odpowiada 13,868 mg amlodypiny bazylofenianu) lub 10 mg ramiprilu i 10 mg amlodypiny (co odpowiada 13,868 mg amlodypiny bazylofenianu);

substancje pomocnicze:

kapsułki o zawartości 5 mg/5 mg lub 5 mg/10 mg lub 10 mg/5 mg: celuloza mikryształowa; wapnia hydrofosforan bezwodny; skrobię kukurydzianą żelatynizowaną; skrobię kukurydzianą żelatynizowaną o niskiej wilgotności; sodu skrobioglikolan (typ A); sodu stearylofumaran; żelaza tlenek czerwony (E 172); tytanu dwutlenek (E 171); żelatyna;

kapsułki o zawartości 10 mg/10 mg: celuloza mikryształowa, wapnia hydrofosforan bezwodny, skrobię kukurydzianą żelatynizowaną, skrobię kukurydzianą żelatynizowaną o niskiej zawartości wilgoci, sodu skrobioglikolan (typ A), sodu stearylofumaran, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czarny (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki twarde 5 mg/5 mg: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 1; pokrywka: nieprzezroczysta, różowego koloru; korpus: nieprzezroczysty, biały; zawartość kapsułek: proszek biały lub prawie biały.

Kapsułki twarde 5 mg/10 mg: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 1; pokrywka: nieprzezroczysta, czerwonobrunatna; korpus: nieprzezroczysty, biały; zawartość kapsułek: proszek biały lub prawie biały.

Kapsułki twarde 10 mg/5 mg: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 1; pokrywka: nieprzezroczysta, ciemnoróżowa; korpus: nieprzezroczysty, biały; zawartość kapsułek: proszek biały lub prawie biały.

Kapsułki twarde 10 mg/10 mg: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 1; pokrywka: nieprzezroczysta, brunatna; korpus: nieprzezroczysty, biały; zawartość kapsułek: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory ACE. inhibitory ACE w połączeniu z antagonistami wapnia. Ramipril i amlodypina. Kod ATC C09BB07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania ramiprilu.

Ramiprilat, metabolit aktywny ramiprilu, hamuje enzym dipeptydylocarboxypeptydazę (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przemianę angiotensyny I w aktywną substancję wazokonstrykcyjną – angiotensynę II, a także rozpad aktywnego wazodylatacyjnego kininu – bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do wazodylatacji.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprilat sprzyja zmniejszeniu wydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była niższa u pacjentów czarnoskórych (Afrykanów) z nadciśnieniem tętniczym (zazwyczaj o niskim stężeniu reniny) w porównaniu z pacjentami białoskórymi.

Działanie farmakodynamiczne.

Stosowanie ramiprilu powoduje wyraźne obniżenie oporu obwodowego tętnic. Ogólnie nie obserwowano istotnych zmian przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. Stosowanie ramiprilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w położeniu leżącym i stojącym bez kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca. U większości pacjentów początek działania przeciwciśnieniowego pojedynczej dawki ramiprilu występuje 1–2 godziny po doustnym podaniu leku. Maksymalny efekt po pojedynczym przyjęciu osiągany jest zazwyczaj 3–6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy przy długotrwałym leczeniu ramiprilem pojawia się po 3–4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwciśnieniowe przy długotrwałym leczeniu utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprilu nie prowadzi do szybkiego i nadmiernego odbicia (rebound) wzrostu ciśnienia tętniczego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych.

Przeprowadzono badanie zapobiegawcze z randomizacją i kontrolą placebo (badanie HOPE) z udziałem ponad 9200 pacjentów, którzy oprócz standardowej terapii otrzymywali ramipril. W badaniu uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej po przebytym przypadowie choroby sercowo-naczyniowej aterotrombotycznej (z wywiadu choroba wieńcowa, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub pacjenci z cukrzycą, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie to wykazało, że ramipril istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, śmierci sercowo-naczyniowej oraz udaru mózgu przy stosowaniu zarówno samodzielnym, jak i w połączeniu (pierwotny złożony punkt końcowy).

Badanie HOPE: główne wyniki

W trakcie badania MICRO-HOPE, którego przeprowadzenie było pierwotnie zaplanowane w ramach badania HOPE, oceniano efekt dodania ramiprilu w dawce 10 mg do istniejącej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku od 55 lat (bez górnego ograniczenia wieku) z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, z których większość cierpiała na cukrzycę typu 2 (i miała co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego).

Wyniki analizy pierwotnej wykazały, że u 117 (6,5 %) uczestników badania otrzymujących ramipril oraz u 149 (8,4 %) uczestników otrzymujących placebo rozwinęła się wyraźna nefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24 %; 95 % CI [3−40], p = 0,027.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólną punktową końcową) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej, sponzorowane przez Departament do spraw Kombatantów)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnych korzyści terapii skojarzonej w odniesieniu do skutków nerek i/lub serca i naczyń oraz śmiertelności, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, wyniki te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Zatem inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

W badaniu ALTITUDE (badanie wpływu aliskiren na stan pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerkowych) oceniano korzyści wynikające z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema patologiami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo, zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także zwiększenie częstości poważnych niepożądanych zdarzeń (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia czynności nerek).

Populacja pediatryczna.

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (u 73 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze) w wieku 6–16 lat, uczestnicy otrzymywali niskie, średnie lub wysokie dawki ramiprilu w celu osiągnięcia stężenia ramiprilatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg; 5 mg i 20 mg, obliczonych na masę ciała. Po 4 tygodniach stwierdzono, że ramipril nie był skuteczny w odniesieniu do punktu końcowego – obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego, jednak obniżał ciśnienie rozkurczowe przy stosowaniu najwyższej dawki z badanego zakresu. Wykazano, że zarówno średnie, jak i wysokie dawki ramiprilu istotnie statystycznie obniżają ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie 4-tygodniowego randomizowanego, podwójnie ślepego badania z zwiększaniem dawki, w którym oceniano efekt odstawienia leku i w którym wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat (u 75 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze). W trakcie tego badania po odstawieniu leku zaobserwowano umiarkowane odbicie (rebound) zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, jednak nie było ono istotne statystycznie dla powrotu ciśnienia do poziomu wyjściowego we wszystkich grupach dawkowania z badanego zakresu ramiprilu [niskie dawki (0,625–2,5 mg), średnie dawki (2,5–10 mg) lub wysokie dawki (5–20 mg)] obliczonych na masę ciała. W badanej populacji pediatrycznej ramipril nie wykazywał liniowego zależnego od dawki efektu.

Mechanizm działania amlodypiny.

Amlodypina hamuje transmembrowy przepływ jonów wapniowych w komórkach mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń (bloker kanałów wapniowych typu powolnego lub antagonist jonów wapniowych).

Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego wpływu na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia ogólnego oporu naczyniowego obwodowego.

Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina likwiduje stany dławicy piersiowej, nie jest w pełni poznany, ale może mieć dwie działania:

1. amlodypina rozszerza arteriole obwodowe, zmniejszając w ten sposób ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ nie powoduje ona odruchowej tachykardii, zużycie energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowanie na tlen zostaną zmniejszone;
2. dzięki opisanemu mechanizmowi działania amlodypina zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego nawet w przypadku skurczu tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

Właściwości farmakodynamiczne.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pojedyncza dawka amlodypiny zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny w pozycji leżącej i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji tętniczej.

U pacjentów z dławicą piersiową stosowanie amlodypiny 1 raz na dobę wydłuża całkowity czas możliwego obciążenia fizycznego, opóźnia początek napadu dławicy piersiowej i wydłuża czas do istotnego obniżenia odcinka ST, zmniejsza częstość napadów dławicy piersiowej i zmniejsza zapotrzebowanie na tabletki trinitryny glicerynowej.

Amlodypina nie wykazuje niekorzystnego wpływu na metabolizm i lipidy osocza krwi, dlatego jest odpowiednia do leczenia pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i podagrą.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA bez objawów klinicznych lub obiektywnych wyników świadczących o chorobie niedokrwotnej, którzy otrzymywali stabilne dawki inhibitorów ACE, digitalis i diuretyków, amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową. W tej samej populacji amlodypina była związana ze zwiększeniem liczby zgłoszeń obrzęku płuc.

Leczenie w celu zapobiegania zawałowi serca (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie chorobowości i śmiertelności „Badanie antyhipertensyjne i hipolipidemiczne w celu zapobiegania zawałowi serca” (ALLHAT) w celu porównania nowoczesnych metod leczenia: amlodypiny 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprilu 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu z terapią diuretykiem tiazydowym chlortalidonem 12,5–25 mg/dobę w przypadku łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego.

Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 lat zostało zrandomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwotnej serca (CHD), w tym poprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (> 6 miesięcy przed zapisaniem) lub dokumentalnie potwierdzone inne miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe (ogółem 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), lipoproteiny o wysokiej gęstości < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory potwierdzony elektrokardiogramem lub echokardiografią (20,9 %), aktualne palenie papierosów (21,9 %).

Pierwszym punktem końcowym była CHD zakończona śmiercią lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Nie było istotnej różnicy w punkcie końcowym pierwotnym między terapią amlodypiną a terapią chlortalidonem: stosunek ryzyka (HR) wynosił 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród punktów końcowych wtórnych częstość niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2 % vs 7,7 %, HR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie było istotnej różnicy w śmiertelności z wszelkich przyczyn między terapią amlodypiną a terapią chlortalidonem. HR 0,96, 95 % CI [0,89–1,02] p = 0,20.

Populacja pediatryczna (w wieku od 6 lat)

W badaniu, w którym wzięło udział 268 dzieci w wieku 6–17 lat z przeważnie wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie dawek 2,5 mg i 5,0 mg amlodypiny z placebo wykazało, że obie dawki istotnie bardziej niż placebo obniżały ciśnienie tętnicze skurczowe. Różnica między dwiema dawkami nie była istotna statystycznie.

Długoterminowe efekty amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój nie zostały zbadane. Długoterminowa skuteczność terapii amlodypiną w dzieciństwie w celu zmniejszenia choroby sercowo-naczyniowej i śmiertelności w dorosłości również nie została ustalona.

Farmakokinetyka.

Ramipril.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu ramipril szybko wchłania się z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenie ramiprilu w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Biorąc pod uwagę wydalanie ramiprilu z moczem, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływowany przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biologiczna dostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym przyjęciu ramiprilu w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenie w osoczu ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, osiągane jest po 2–4 godzinach po przyjęciu ramiprilu. Stężenie równowagi ramiprilatu w osoczu osiągane jest w warunkach stosowania zwykłych dawek (1 raz na dobę) w 4. dniu leczenia.

Rozkład.

Wiązanie ramiprilu z białkami krwi wynosi około 73 %, a ramiprilatu – 56 %.

Metabolizm.

Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, diketopiperazynowego eteryku, diketopiperazynowego kwasu i glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Wydalanie.

Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki.

Spadek stężenia ramiprilatu w osoczu zachodzi w kilku fazach. Dzięki silnemu nasyceniu wiązania się z ACE i powolnej dysocjacji z enzymem ramiprilat charakteryzuje się przedłużoną fazą eliminacji końcowej przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po przyjęciu wielokrotnych dawek ramiprilu efektywny okres półtrwania ramiprilatu wynosi 13–17 godzin po przyjęciu dawki 5–10 mg i dłuższy po przyjęciu niższych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica wynika z pojemności nasycenia enzymu wiązania się z ramiprilatem.

Po przyjęciu pojedynczej doustnej dawki ramipril i jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednak efekt wielokrotnych dawek jest nieznany.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

Wydalanie ramiprilatu z nerek jest zmniejszone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, a klirens ramiprilatu jest proporcjonalnie związany z klirensiem kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężeń ramiprilatu w osoczu, które obniżają się wolniej niż u osób z normalną funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby.

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby metabolizm ramiprilu do ramiprilatu jest spowolniony, co wynika ze zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, a stężenia ramiprilu w osoczu u tych pacjentów są podwyższone. Jednak maksymalne stężenie ramiprilatu u tych pacjentów nie różniło się od stężenia u osób z normalną funkcją wątroby.

Karmienie piersią.

Po doustnym zastosowaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprilu jego poziom w mleku matki nie został określony. Jednak efekt przy wielokrotnym stosowaniu jest nieznany.

Populacja pediatryczna.

Profil farmakokinetyczny ramiprilu badano u 30 pacjentów populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2–16 lat i masie ciała > 10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril szybko i w znacznym stopniu metabolizował się do ramiprilatu. Maksymalne stężenie ramiprilatu w osoczu osiągane było po 2–3 godzinach. Klirens ramiprilatu istotnie korelował z logarytmem masy ciała (p < 0,01), a także z dawką leku (p < 0,001). Klirens i objętość rozkładu zwiększały się wprost proporcjonalnie do wieku dzieci w każdej grupie dawkowania. Po zastosowaniu dawki 0,05 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji porównywalne z ekspozycją u dorosłych przy zastosowaniu dawki 5 mg ramiprilu. W wyniku zastosowania dawki 0,2 mg/kg u dzieci osiągnięto poziomy ekspozycji wyższe niż przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 10 mg/dobę u dorosłych.

Amlodypina.

Wchłanianie.

Po przyjęciu doustnym amlodypina jest niemal całkowicie wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 6–12 godzinach po przyjęciu. Spożycie posiłku nie wpływa na biologiczną dostępność leku. Absolutna biologiczna dostępność wynosi 64–80 %.

Rozkład.

Objętość rozkładu wynosi 21 l/kg masy ciała. Stężenie równowagi w osoczu (5–15 ng/ml) osiągane jest w ciągu 7–8 dni stosowania leku. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 97,5 % krążącej w krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm i wydalanie.

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie (niemal 90 %) do nieaktywnych pochodnych pirydyny.

10 % wyjściowej substancji i 60 % nieaktywnych metabolitów wydawanych jest z moczem, 20–25 % – z kałem.

Spadek stężenia w osoczu ma charakter dwufazowy. Ostateczny okres półtrwania z osocza wynosi około 35–50 godzin, biorąc pod uwagę przyjmowanie leku 1 raz na dobę.

Całkowity klirens wynosi 7 ml/min/kg masy ciała (dla pacjentów o masie ciała 60 kg – 25 l/godz). U chorych w podeszłym wieku – 19 l/godz.

Stosowanie osobom w podeszłym wieku.

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) i okresu półtrwania. Zarejestrowano zwiększenie AUC i okresu półtrwania leku u chorych z przewlekłą niewydolnością serca.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % początkowej substancji wydawane jest w niezmienionej formie z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są związane ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Pacjentów tych można leczyć przy użyciu zwykłej dawki amlodypiny. Amlodypina nie poddaje się dializie.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby.

Informacje dotyczące stosowania amlodypiny pacjentom z zaburzoną funkcją wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania okresu półrozpadu i zwiększenia AUC o około 40–60 %.

Populacja pediatryczna.

Badania farmakokinetyki przeprowadzono z udziałem 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 12 do 17 lat (również 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), którzy otrzymywali amlodypinę w dawkach 1,25–20 mg na dobę w 1 lub 2 dawkach. Zazwyczaj klirens przy doustnym stosowaniu (CL/F) u dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u nastolatków w wieku od 13 do 17 lat wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. dla chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. dla dziewcząt. Obserwuje się znaczną zmienność ekspozycji u różnych pacjentów. Informacje dotyczące pacjentów w wieku do 6 lat są ograniczone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez ramipryl i amlodypinę podawane jednocześnie w tej samej dawce, co w kombinacji.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ramipryl, amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, inhibitory ACE (enzym konwertujący angiotensynę) lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Przeciwwskazania związane z zastosowaniem ramiprylu:

• obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub spowodowany wcześniejszym stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II) w wywiadzie;
• jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”);
• jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie należy rozpoczynać stosowania cylexaprylu wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej w jednej funkcjonującej nerce;
• hipotensja tętnicza lub niestabilne hemodynamicznie stany;
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”).

Przeciwwskazania związane z zastosowaniem amlodypiny:

• nasilona hipotensja tętnicza;
• wstrząs (w tym kardiogenny);
• zwężenie odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zespole wieńcowym.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Ramipryl.

Kombinacje przeciwwskazane.

Metody leczenia ekstrakorowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych), a także afereza lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanem, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych. W przypadku potrzeby takiego leczenia należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub innego klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie cylexaprylem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu. Leczenie sacubitrilem/valsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki cylexaprylu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosować z ostrożnością.

Podwójna blokada układu RAAAS: dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAAAS poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych zdarzeń takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym rozwój ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem jednego środka wpływającego na układ RAAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Inhibitory mTOR lub wildaagliptyna: obserwowano zwiększoną częstość występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, raczekadotryl i inhibitory mTOR (np. temysyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildaagliptynę. Należy ostrożnie stosować na początku terapii.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcy soli zawierające potas: choć stężenie potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących cylexapryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub zastępcy soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cylexaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas – amilorid. Dlatego kombinacja cylexaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je z ostrożnością i z częstym monitorowaniem stężenia potasu w surowicy krwi.

Cyklosporyna: hiperkaliemia może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Solanki potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczny jest dokładny monitoring stężenia potasu w osoczu krwi.

Trimetoprym i kombinacje dawek stałych z sulfametoksazolem (ko-trymoksazol): u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE oraz trimetoprym i kombinacje dawek stałych z sulfametoksazolem (ko-trymoksazol) obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii. Wiadomo, że u niektórych pacjentów przyjmujących cylexapryl może wystąpić hiperkaliemia. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cylexaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas – amilorid. Dlatego kombinacja cylexaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je z ostrożnością i z częstym monitorowaniem stężenia potasu w surowicy krwi.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne środki mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, etanol, baklofen, alfuzosyna, dokszazyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna): możliwe wzmocnienie ryzyka hipotensji tętniczej.

Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu: zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokaina, cyklotoksyczne i inne substancje mogące wpływać na liczbę komórek krwi: zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych.

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do zwiększenia jego toksyczności. Zaleca się kontrolę stężenia litu we krwi.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: możliwe reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: możliwe osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego ramiprylu. Dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek i wzrostu stężenia potasu we krwi.

Inhibitory neprylizy (NEP): zgłaszano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE (takich jak ramipryl) i inhibitorów NEP (np. raczekadotryl).

Amlodypina.

Amlodypina jest bezpieczna przy stosowaniu łącznie z diuretykami tiazydowymi, blokerami β-adrenergicznymi, nitratami o długim działaniu, nitrogliceryną stosowaną podjęzykowo, NLPZ, antybiotykami i doustnymi lekami hipoglikemicznymi.

Wpływ innych leków na amlodypinę:

• Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny i inhibitorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu (inhibitory proteaz, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na amlodypinę, co może również zwiększyć ryzyko hipotensji. Kliniczne znaczenie takich zmian może być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. Może być konieczna obserwacja kliniczna pacjenta i dostosowanie dawki.
• Induktory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć dostosowanie dawki podczas i po jednoczesnym przyjmowaniu leków, szczególnie w przypadku stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, preparaty z zioła św. Jana).

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co spowoduje wzmocnienie działania hipotensyjnego leku.

Badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że cyklosporyna, aluminium/magnez (antacidy) i syldenafil nie wpływały na farmakokinetykę amlodypiny.

Takrolimus. Przy jednoczesnym stosowaniu leku z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi.

Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przepisanie amlodypiny pacjentowi przyjmującemu takrolimus wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i dostosowania jego dawki w razie potrzeby.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków). Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsirylimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać ich ekspozycję.

Dantrolen (infuzje). U zwierząt obserwowano migotanie komor zakończone śmiertelnie i kolaps sercowo-naczyniowy związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów predysponowanych do gorączki złośliwej oraz w leczeniu gorączki złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne leki.

Amlodypina może nasilać działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Badania kliniczne dotyczące interakcji nie wykazały wpływu amlodypiny na farmakokinetykę atorwastatyny, dicygoxyny, etanolu, warfaryny czy cyklosporyny. Amlodypina nie wpływa na parametry laboratoryjne.

Cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników ani innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których zaobserwowano wzrost stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40 %). Należy uwzględnić konieczność monitorowania stężenia cyklosporyny u pacjentów z przeszczepionym nerkiem przyjmujących amlodypinę; w razie potrzeby należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę z amlodypiną możliwe jest zwiększone ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne obserwowanie pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną.

Simwastatyna. Jednoczesne wielokrotne stosowanie amlodypiny w dawce 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do wzrostu ekspozycji na simwastatynę o 77 % w porównaniu z samodzielnym stosowaniem simwastatyny. U pacjentów przyjmujących amlodypinę dawka simwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę.

Szczególne środki ostrożności.

Zaleca się stosowanie leku z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne, ponieważ może dojść do utraty objętości i/lub ilości soli. Należy kontrolować funkcję nerek oraz stężenie potasu w surowicy krwi.

Ramipril A.

Podwójna blokada układu RAAS. Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w szczególności rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada układu RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie niezbędną, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy częstej kontroli funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II pacjentom z nerkową chorobą cukrzycową.

Osobne kategorie pacjentów.

Ciąża. Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uważana za niezbędną, pacjentom planującym zajście w ciążę, należy przejść na alternatywne leczenie przeciwciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie inhibitorów ACE i w razie potrzeby rozpocząć leczenie lekami alternatywnymi (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju hipotensji tętniczej.

Pacjenci ze znacznym wzrostem aktywności RAAS. U pacjentów ze znacznym wzrostem aktywności RAAS istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub współlek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Znacznego wzrostu aktywności RAAS, który wymaga nadzoru medycznego, w tym stałej kontroli ciśnienia tętniczego, można się spodziewać np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z niewydolnością serca w stanie dekompensacji;
• z hemodynamicznie istotnym przeszkodzeniem dopływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których występuje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub elektrolitów (w tym u osób przyjmujących leki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• u których przeprowadza się rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się korektę odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

Przejściowa lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. W wstępnej fazie leczenia wymagany jest staranny nadzór medyczny.

Pacjenci w wieku podeszłym. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zabiegi chirurgiczne.

Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, takimi jak ramipril A, należy przerwać jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola funkcji nerek.

Funkcję nerek należy ocenić przed i podczas leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie starannej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril A, obserwowano występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju obrzęku naczynioruchowego należy przerwać przyjmowanie leku. Należy natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril A, obserwowano obrzęk naczynioruchowy przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci ci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/valsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki cyklazaprylu. Leczenie cyklazaprylem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań**”** ).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptynem może zwiększyć ryzyko obrzęku Quinckego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wildagliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirilimus) może występować zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego, np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji.

Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensybilizacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie ramiprilu A.

Hiperkaliemia.

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril A, obserwowano występowanie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, zabezpieczające potas leki moczopędne, a także inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi (np. heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), lub pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli skojarzone stosowanie powyższych leków jest uznawane za wskazane, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Potas w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Efekt ten zazwyczaj nie jest znaczący u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zastępcze sole), zabezpieczające potas leki moczopędne, trimetoprym lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol, szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy z ostrożnością stosować zabezpieczające potas leki moczopędne i blokery receptorów angiotensyny, a także kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Hiponatremia.

U niektórych pacjentów przyjmujących ramipril A obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularną kontrolę stężeń sodu w surowicy u osób w wieku podeszłym i u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza.

Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zahamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby białych krwinek. Częstsza kontrola jest wskazana na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowym układowym lub stwardnieniem układowym) lub u tych przyjmujących inne leki, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne.

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, działanie przeciwciśnieniowe ramiprilu A może być mniej wyrażone u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z faktu, że u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze o niskiej aktywności reniny.

Kaszel.

Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest to, że kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE.

Amlodypina.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w celu korygowania kryzysu nadciśnieniowego nie zostały ustalone.

Pacjenci z niewydolnością serca.

Pacjenci z niewydolnością serca wymagają szczególnego podejścia. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg klasyfikacji NYHA) częstość przypadków obrzęku płuc była wyższa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększyć ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

U chorych z zaburzeniem funkcji wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, jednak obecnie nie ma zaleceń dotyczących dawkowania leku. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od dolnego zakresu dawkowania i zachować ostrożność zarówno przy wstępnym leczeniu, jak i przy zwiększaniu dawki. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby mogą wymagać powolnego dozowania i starannej kontroli.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym zwiększenie dawki należy prowadzić z ostrożnością.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Tej kategorii pacjentów należy stosować zwykłe dawki leku. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek. Amlodypina nie jest usuwana metodą dializy.

Amlodypina nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera sod, dlatego pacjentom przestrzegającym diety kontrolowanej pod względem zawartości sodu należy zachować ostrożność podczas jego stosowania.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ramipril A.

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest uważana za niezbędną, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy przejść na alternatywny lek przeciwciśnieniowy o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność u ludzi (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE jest stosowany w II trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania USG funkcji nerek i czaszki płodu. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy starannie badać pod kątem obecności hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii.

Amlodypina.

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w czasie ciąży u ludzi nie zostało ustalone.

W badaniach na zwierzętach toksyczność rozrodcza obserwowano przy stosowaniu w wysokich dawkach.

Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy choroba sama niesie większe ryzyko dla matki i płodu.

Ze względu na powyższe informacje, nie zaleca się stosowania tego leku w I trymestrze ciąży i jest on przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży.

Karmienie piersią.

Ramipril A.

Ponieważ nie ma wystarczających informacji dotyczących stosowania ramiprilu A w czasie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania i preferuje się alternatywne metody leczenia, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Amlodypina.

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki, którą otrzymuje niemowlę, szacuje się na 3–7 %, maksymalnie 15 %. Oddziaływanie amlodypiny na niemowlę jest nieznane.

Decyzja o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu terapii amlodypiną powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z zastosowania amlodypiny dla matki.

Ze względu na powyższe informacje, ten lek nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. Decyzję dotyczącą kontynuowania/przerwania karmienia piersią lub kontynuowania/przerwania terapii należy podjąć z uwzględnieniem zalet karmienia piersią dla dziecka i zalet terapii amlodypiną dla matki.

Niepłodność. Były doniesienia o odwracalnych zmianach biochemicznych w główkach plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Możliwy niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zakłócać zdolność koncentracji i reakcji, co może wpływać na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Te działania niepożądane obserwowano na początku leczenia lub przy przejściu z innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub przy zwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami przez kilka godzin. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku terapii.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest wskazany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą oddzielnie przepisywanych leków jednoskładnikowych w dawkach zalecanych dla stałej kombinacji.

Zalecana początkowa dawka dzienna to 1 kapsułka.

Lek należy przyjmować codziennie 1 raz dziennie o tej samej porze, niezależnie od spożycia posiłków.

Nie należy żuć ani rozdrabniać kapsułki.

Stała kombinacja nie nadaje się do wstępnego leczenia nadciśnienia tętniczego.

W razie potrzeby dawkę leku można zmienić lub indywidualnie dobrać składniki w kombinacji otwartej.

Dawkę dzienną można zwiększyć do maksymalnej – 10 mg/10 mg (1 kapsułka 10 mg/10 mg 1 raz dziennie).

Dorośli.

U pacjentów leczonych moczopędami należy zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może dochodzić do nadmiernego wydalania płynu i/lub chlorku sodu z organizmu. Funkcja nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi powinny być pod kontrolą.

Grupy pacjentów o szczególnym ryzyku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Leczenie ramiprylem u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza.

Maksymalna dawka dzienna ramiprylu powinna wynosić 2,5 mg, dlatego lek ten nie jest stosowany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Optymalna dawka początkowa i utrzymaniowa u pacjentów z niewydolnością nerek powinna być dostosowana indywidualnie poprzez oddzielne dobrać dawek ramiprylu i amlodypiny.

Dawkę dzienną ramiprylu u pacjentów z niewydolnością nerek należy ustalać na podstawie wartości klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg dziennie); maksymalna dawka dzienna to 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg dziennie), a maksymalna dawka dzienna to 5 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa dzienna to 1,25 mg dziennie, a maksymalna dawka dzienna to 5 mg;
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym poddawanych hemodializie:
  • podczas hemodializy ramipryl jest niewielko wydalany;
  • dawka początkowa to 1,25 mg, a maksymalna dawka dzienna to 5 mg;
  • lek należy przyjmować kilka godzin po sesji hemodializy.

U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki amlodypiny.

Amlodypina nie poddaje się dializie. Amlodypinę należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom poddawanym dializie.

Podczas leczenia lekiem należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku pogorszenia funkcji nerek należy przerwać stosowanie leku i odpowiednio skorygować dawki jego składników.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawki początkowe ramiprylu powinny być jak najniższe; dalsze dobieranie dawki powinno odbywać się powoli ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych oraz u bardzo osłabionych pacjentów.

Pacjentom w podeszłym wieku można przepisywać zwykłe dawki amlodypiny, jednak przy zwiększaniu dawki należy zachować ostrożność.

Dzieci.

Leku nie zaleca się stosować u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania u tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Ramipryl.

Objawy spowodowane przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne obwodowe rozszerzenie naczyń (z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować. Stosuje się leczenie objawowe i wspierające. Zaproponowane działania obejmują wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie sorbentów) oraz środki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym agonisty receptorów α-1-adrenergicznych lub angiotensynę I (angiotensynamid).

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, słabo usuwany jest z krążenia ogólnego podczas hemodializy.

Amlodypina.

Dane dotyczące przypadków celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy. Na podstawie istniejących danych przyjmuje się, że silne przedawkowanie może prowadzić do nadmiernego obwodowego rozszerzenia naczyń i, być może, do odruchowej tachykardii, nasilonego i trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego ogólnego, w tym do szoku kardiogennego z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano wystąpienie niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwa przedawkowania amlodypiny, który może mieć opóźniony początek (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie. Klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnych działań terapeutycznych, w tym częstego monitorowania wskaźników czynności serca i oddechowych, położenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończyniami dolnymi, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia tonusu naczyń i poziomu ciśnienia tętniczego może okazać się pomocne zastosowanie leku zwężającego naczynia, jeśli nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. W celu wyeliminowania skutków blokady kanałów wapniowych może okazać się skuteczne dożylne podanie glukonianu wapnia.

W niektórych przypadkach może okazać się skuteczne przemywanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny obniżało szybkość wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina w znacznej mierze wiąże się z białkami osocza, skuteczność dializy jest mało prawdopodobna.

Reakcje niepożądane.

Reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania aktywnych składników oddzielnie, wymienione zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ramipryl.

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje takie reakcje niepożądane jak trwały suchy kaszel oraz reakcje spowodowane hipotensją. Do poważnych reakcji niepożądanych należą udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy Quinckego, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie; rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: rzadko – zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – nieproduktywny drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność; rzadko – skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, zatkanie nosa; częstość nieznana – rak płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zapalenie w przewodzie pokarmowym, zaburzenia trawienia, dyskomfort w przewodzie pokarmowym, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; rzadko – zapalenie trzustki (pojedyncze przypadki zakończone śmiertelnie przy stosowaniu inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w ustach; rzadko – glosyt; częstość nieznana – aftowy zapalenie jamy ustnej.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny sprzężonej; rzadko – żółtaczka cholestaryczna, uszkodzenia hepatocytarne; częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestaryczne lub cytolityczne (w pojedynczych przypadkach zakończone śmiertelnie).

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie diurezy, nasilenie istniejącej już proteinurii, podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny we krwi.

Ze strony układu endokrynnego: częstość nieznana – zespół nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: często – podwyższenie poziomu potasu we krwi; rzadko – anoreksja, obniżenie apetytu; częstość nieznana – obniżenie poziomu sodu we krwi.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, agewzja, dysgezja; rzadko – drżenie, zaburzenia równowagi; częstość nieznana – niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijające ataki niedokrwienne mózgu, zaburzenia funkcji psychomotorycznych, uczucie pieczenia, parosmia.

Ze strony psychiki: rzadko – nastrój depresyjny, niepokój, nerwowość, niepokój, zaburzenia snu, w tym senność; rzadko – dezorientacja; częstość nieznana – zaburzenia uwagi.

Ze strony serca: rzadko – niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, uczucie przyspieszonego serca, obrzęki obwodowe;

Ze strony układu naczyniowego: często – hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia; rzadko – napływy gorąca, zaczerwienienie; rzadko – zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; częstość nieznana – zespół Raynauda.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – eozynofilia; rzadko – zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia i agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, obniżenie poziomu hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; częstość nieznana – niedostateczność szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Ze strony układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne i anafilaktydopodobne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, w tym makulopapularna; rzadko – obrzęk naczynioruchowy (w wyjątkowych przypadkach zator dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego może mieć skutek śmiertelny), świąd, zwiększona potliwość; rzadko – egzfoliatywny zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza; bardzo rzadko – reakcja fotouczulenia; częstość nieznana – toksyczny nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, zapalenie skóry łuszczycowe, egzantema lub enantema pęcherzyca lub podobna do liścia pajęczyny, alopecia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – skurcze mięśni, mialgia; rzadko – artrologia.

Ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlecznych: rzadko – przejściowa impotencja erektylna, obniżenie libidum; częstość nieznana – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – ból w klatce piersiowej, osłabienie; rzadko – gorączka; rzadko – osłabienie.

Amlodypina.

Podczas stosowania amlodypiny najczęściej zgłaszane były następujące reakcje niepożądane: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, napływy gorąca, ból w jamie brzusznej, nudności, obrzęki łydek, obrzęki i zmęczenie.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie).

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: rzadko – szumy w uszach.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – duszność, katar; bardzo rzadko – kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, niestrawność, zaburzenia perystaltyki jelit (w tym zaparcia i biegunka), nudności; rzadko – wymioty, suchość w ustach; bardzo rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, hiperplazja dziąseł, hipertroficzny zapalenie dziąseł.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko – żółtaczka*, zapalenie wątroby* (w większości przypadków z towarzyszącym cholestazem).

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – zaburzenia oddawania moczu, nikturia, zwiększenie częstości oddawania moczu.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: rzadko – hiperglikemia.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy, senność (szczególnie na początku leczenia); rzadko – drżenie, zaburzenia smaku, omdlenia, hipesteza, parestezje; bardzo rzadko – nadciśnienie tętnicze, neuropatia obwodowa; częstość nieznana – zaburzenia pozapiramidowe.

Ze strony psychiki: rzadko – zmiana nastroju (w tym niepokój), bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja.

Ze strony serca: często – przyspieszone bicie serca; bardzo rzadko – zawał mięśnia sercowego, arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków);

Ze strony układu naczyniowego: często – zaczerwienienie, napływy gorąca; rzadko – hipotensja tętnicza; bardzo rzadko – zapalenie naczyń.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko – leukopenia, trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: bardzo rzadko – reakcje alergiczne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – alopecia, purpura, zmiana koloru skóry, zwiększona potliwość, świąd, wysypka, egzantema; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, obrzęk Quinckego, wielopostaciowa rumień, pokrzywka, egzfoliatywny zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, uczulenie na światło; częstość nieznana – toksyczny nekrolizy epidermy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – obrzęk kostki; rzadko – artrologia, mialgia, skurcze mięśni, ból pleców.

Ze strony układu rozrodczego i funkcji gruczołów mlecznych: rzadko – impotencja, ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – obrzęk, zmęczenie; rzadko – ból za mostkiem, osłabienie, ból, niedyspozycja.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko – zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych*.

*W większości przypadków z towarzyszącym cholestazem.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

6 kapsuł w blisterze, 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Wnioskodawca. Spółka Akcyjna „Farmacja Darница”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspolska 13.

Producent. Adamed Pharma S.A.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Szkolna 33, Ksawerów, 95–054, Polska.

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, Pabianice, 95–200, Polska.