Prograf®

I N S T R U K C J A do stosowania leku PROGRAF® (PROGRAF®)

Skład:

substancja czynna: takrolimus;

1 kapsułka zawiera takrolimusu 0,5 mg lub 1 mg lub 5 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropylometyloceluloza, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, laktoza jednowodna, stearyna magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172) (dla kapsułek 0,5 mg), czerwony tlenek żelaza (E 172) (dla kapsułek 5 mg), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 0,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe z czerwoną napisem „0.5 mg” na kapsle i „[f] 607” na korpusie kapsułki; kapsel kapsułki: jasnożółty; korpus kapsułki: jasnożółty; rozmiar kapsułki 5; zawartość kapsułki: proszek biały;

kapsułki 1 mg: twarde kapsułki żelatynowe z czerwoną napisem „1 mg” na kapsle i „[f] 617” na korpusie kapsułki; kapsel kapsułki: nieprzezroczysty, biały; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały; rozmiar kapsułki 5; zawartość kapsułki: proszek biały;

kapsułki 5 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białym napisem „5 mg” na kapsle i „[f] 657” na korpusie kapsułki; kapsel kapsułki: nieprzezroczysty, szaroczerwony; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, szaroczerwony; rozmiar kapsułki 4; zawartość kapsułki: proszek biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresory. Inhibitor kalsynekryny. Kod ATC L04A D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Na poziomie molekularnym działanie tarkolimusu wynika ze wiązania się z białkiem cytoplazmatycznym (FKBP12), które odpowiada za akumulację leku wewnątrzkomórkową. Kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się specyficznie i konkurencyjnie z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków sygnałowych w komórkach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji określonej grupy genów limfokin.

Takrolimus to silny lek immunosupresyjny, który hamuje powstawanie limfocytów cytotoksycznych odpowiedzialnych przede wszystkim za odrzucanie przeszczepu, zmniejsza aktywację komórek T, hamuje zależną od pomocniczych komórek T proliferację komórek B oraz syntezę limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 i interferon γ) i ekspresję receptora interleukiny-2.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Takrolimus jest wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Stężenia (Cmax) takrolimusu we krwi osiągają szczyt około 1–3 godziny po podaniu. U niektórych pacjentów lek jest wchłaniany w sposób przedłużony, osiągając względnie stały profil absorpcji.

Biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi średnio 20–25%.

Po doustnym podaniu leku Prograf® (0,3 mg/kg/doba) u pacjentów z przeszczepioną wątrobą stężenia stanu stacjonarnego osiągane były u większości chorych w ciągu 3 dni.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano bioekwiwalencję leków Prograf® 0,5 mg, Prograf® 1 mg oraz Prograf® 5 mg w kapsułkach przy podawaniu w dawkach równoważnych.

Szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu są wyższe po podaniu leku na czczo. Jednoczesne spożycie pokarmu powoduje obniżenie szybkości i stopnia absorpcji takrolimusu, co jest szczególnie wyraźne po spożyciu pokarmu bogatego w tłuszcze. Wpływ pokarmu bogatego w węglowodany jest mniej wyraźny.

U pacjentów z przeszczepioną wątrobą w stabilnym stanie biodostępność leku Prograf® zmniejszała się po doustnym podaniu po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Zanotowano również zmniejszenie pola pod krzywą farmakokinetyczną AUC (o 27%), maksymalnego stężenia Cmax (o 50%) oraz wydłużenie tmax (o 173%) we krwi nie rozcieńczonej.

W badaniu pacjentów z przeszczepioną nerką w stabilnym stanie, po doustnym podaniu leku Prograf® bezpośrednio po standardowym lekkim śniadaniu, wpływ na biodostępność doustną był mniej wyraźny. Zanotowano zmniejszenie pola pod krzywą farmakokinetyczną AUC (2–12%), maksymalnego stężenia Cmax (15–38%) oraz wydłużenie tmax (38–80%) we krwi nie rozcieńczonej.

Wydzielanie żółci nie wpływa na absorpcję leku Prograf®.

Obserwuje się silną korelację między AUC a minimalnymi stężeniami leku we krwi nie rozcieńczonej w stanie równowagi. W związku z tym monitorowanie minimalnych stężeń leku we krwi nie rozcieńczonej może pomóc w odpowiednim oszacowaniu działania systemowego leku.

Rozkład

Charakter rozkładu takrolimusu po podaniu dożylnej można opisać jako dwufazowy.

W krążeniu ogólnoustrojowym takrolimus w dużym stopniu wiąże się z erytrocytami. Stosunek „krew nie rozcieńczona / stężenie w osoczu” wynosi około 20 : 1. W osoczu lek w dużym stopniu wiąże się (> 98,8%) z białkami, głównie z albuminą surowicy i α-1-glikoproteiną kwasową.

Takrolimus szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie równowagi, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u zdrowych ochotników). Odpowiedni parametr obliczony na podstawie krwi nie rozcieńczonej wynosi średnio 47,6 l.

Takrolimus to lek o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średnia wartość całkowitego klirensu, oceniana na podstawie stężeń we krwi nie rozcieńczonej, wynosi 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą i nerką wartości tego parametru wynosiły odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. U dzieci z przeszczepioną wątrobą wartość całkowitego klirensu była około dwa razy wyższa niż u dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą.

Należy wziąć pod uwagę takie czynniki, które prowadzą do zwiększenia klirensu: niski poziom hematokrytu i białka (powodujące zwiększenie stężenia frakcji niezwiązanej takrolimusu) lub zwiększenie metabolizmu spowodowane przyjmowaniem steroidów.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zmienny. U zdrowych ochotników średnia wartość okresu półtrwania we krwi nie rozcieńczonej wynosi około 43 godziny. U dorosłych pacjentów i dzieci z przeszczepioną wątrobą okres półtrwania wynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny, w porównaniu do 15,6 godziny u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką. U pacjentów z przeszczepem zwiększenie klirensu leku prowadzi do skrócenia okresu półtrwania.

Metabolizm

Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez cytochrom P4503A4 (CYP3A4) i cytochrom P4503A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również w dużym stopniu metabolizowany w jelitach.

Zidentyfikowano kilka metabolitów. W modelach in vitro wykazano, że tylko jeden metabolit wykazuje istotną aktywność immunosupresyjną. Pozostałe metabolity mają słabe lub zerowe działanie. W krążeniu ogólnoustrojowym występuje tylko jeden metabolit w niskim stężeniu. W związku z tym metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu.

Eliminacja

Po doustnym podaniu takrolimusu znakowanego izotopem 14C, większość radioaktywnie znakowanego leku wydalała się z kałem. Z moczem wydalało się około 2%. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykryto w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest praktycznie całkowicie metabolizowany przed eliminacją. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka odrzucania allograftu w przeszczepach wątroby, nerek lub serca.

Leczenie odrzucania allograftu opornego na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na tarkolimus, inne makrolidy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Środki ostrożności.

Z uwagi na działanie immunosupresyjne tarkolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu z preparatem do wstrzykiwań lub proszkiem zawartym w opakowaniach leku, a także z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę oraz dotknięte oko lub oczy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Tarkolimus dostępny w ustrzeniu ogólnoustrojowym jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dowody metabolizmu jelitowego CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków, w tym pochodzenia roślinnego, o udokumentowanym działaniu hamującym lub indukcyjnym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm tarkolimusu i odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie tarkolimusu we krwi.

Podobnie przerwanie stosowania takich leków lub leków roślinnych może wpływać na szybkość metabolizmu tarkolimusu i tym samym na jego poziom we krwi.

Badania farmakokinetyki wykazały, że wzrost stężenia tarkolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika przede wszystkim ze zwiększenia dostępności biologicznej tarkolimusu po podaniu doustnym, spowodowanego hamowaniem metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.

Przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które potencjalnie mogą zmieniać metabolizm CYP3A4, zaleca się ścisłe monitorowanie poziomu tarkolimusu we krwi pod opieką specjalisty od przeszczepów, a także obserwację wydłużenia interwału QT (na EKG), kontrolę funkcji nerek oraz innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, i w razie potrzeby odpowiednie przerwanie stosowania lub zmianę dawki tarkolimusu w celu utrzymania jego równoważnej ekspozycji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazówki stosowania”).

Podobnie należy dokładnie obserwować pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu tarkolimusu z kilkoma substancjami wpływającymi na CYP3A4, ponieważ działanie tarkolimusu może być wzmocnione lub zniwelowane.

Leki wpływające na skuteczność tarkolimusu przedstawiono w poniższej tabeli. Przykłady interakcji między lekami a poszczególnymi substancjami nie są wyczerpujące ani kompleksowe, dlatego należy zapoznać się z ulotką do każdego leku stosowanego równolegle z tarkolimusem w celu uzyskania informacji na temat drogi metabolizmu, możliwych interakcji, potencjalnych ryzyk oraz konkretnych środków, które należy podjąć przy rozważaniu możliwości równoległego stosowania.

Leki wpływające na skuteczność tarkolimusu

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorem szlaku mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) u ssaków może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowego zespołu małopłytkowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ponieważ leczenie takrolimusem może być związane z hiperkaliemią lub może nasilać istniejącą hiperkaliemię, należy unikać przyjmowania potasu lub diuretyków zatrzymujących potas, takich jak amilorid, trjamenteryna lub spironolakton (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprymin lub kotrymoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprymin działa jako diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Ponadto może wystąpić efekt synergistyczny/dodatkowy wpływ nefrotoksyczny. Z tych powodów jednoczesne stosowanie cyklosporyny i takrolimusu nie jest zalecane, a lekarz powinien zachować ostrożność przy przepisywaniu takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U takrolimusu wykazano, że może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny we krwi.

Ponieważ takrolimus może zmniejszyć terapeutyczny zakres działania doustnych środków antykoncepcyjnych, co zazwyczaj prowadzi do zwiększenia ekspozycji hormonalnej, należy zachować szczególną ostrożność przy podejmowaniu decyzji dotyczących metod antykoncepcji.

Obecnie brakuje wystarczającej wiedzy na temat interakcji między takrolimusem a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania z takrolimusem.

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszyć klirens i wydłużyć okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu.

Kwas mikofenolowy

Należy zachować ostrożność przy zmianie terapii u pacjentów otrzymujących kombinowaną terapię z cyklosporyną (która wpływa na recyrkulację enteroheparyczną kwasu mikofenolowego) na takrolimus (który nie wykazuje tego efektu), ponieważ może to zmienić działanie kwasu mikofenolowego. Leki wpływające na cykl enteroheparyczny kwasu mikofenolowego mogą obniżyć jego stężenie w osoczu i skuteczność.

Podczas zmiany terapii z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, może być wskazane terapeutyczne monitorowanie działania kwasu mikofenolowego.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Zanotowano błędy związane ze stosowaniem leku, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane stosowanie niewłaściwych postaci leczniczych takrolimusu, np. form o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym działaniu. Może to prowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogą być skutkiem niedostatecznego lub nadmiernego działania takrolimusu. Pacjentów należy utrzymywać na jednej postaci leczniczej takrolimusu z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany postaci leczniczej lub schematu dawkowania powinny następować wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

W wczesnym okresie po przeszczepieniu należy okresowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glukozy na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki funkcji wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie krwi, oznaczenie poziomu białka w krwi. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

Leki potencjalnie oddziałujące wzajemnie

Inhibitory lub induktory CYP3A4 należy stosować łącznie z takrolimusem wyłącznie po konsultacji z transplantologiem z uwagi na możliwość interakcji leków, które mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub toksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odcinka QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, pozaconazol, worykonazol, telitromycyna, klaritromycyna lub dżozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można uniknąć terapii, należy monitorować poziom takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, w celu dostosowania dawki takrolimusu, jeśli to konieczne, w celu utrzymania stałego nasycenia takrolimusem. Należy również dokładnie monitorować funkcję nerek, EKG, w tym odcinek QT, oraz stan kliniczny pacjenta.

Korekta dawki powinna opierać się na indywidualnej sytuacji klinicznej każdego pacjenta. Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki na początku leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie zakończenie przyjmowania inhibitorów CYP3A4 może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu, co może prowadzić do stężeń subterapeutycznych takrolimusu we krwi; w związku z tym sytuacja ta wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologa.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może obniżyć stężenie takrolimusu we krwi, co potencjalnie zwiększa ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) i takrolimusu. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować poziom takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych kilku dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, w celu dostosowania dawki takrolimusu, jeśli to konieczne, w celu utrzymania stałego nasycenia. Należy również dokładnie monitorować funkcję przeszczepu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie zakończenie przyjmowania induktorów CYP3A4 może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu, co może prowadzić do stężeń nadterapeutycznych takrolimusu we krwi i dlatego wymaga dokładnego monitorowania i nadzoru specjalisty transplantologa.

Glikoproteina P

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy dokładnie monitorować poziom takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna korekta dawki takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Roslinne leki

Podczas stosowania leku Prograf® należy unikać przepisywania leków roślinnych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do obniżenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, z zachowaniem ostrożności stosować takrolimus pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Należy unikać przyjmowania leków/produktów zawierających dużą ilość potasu lub moczopędnych zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji neurotoksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia takrolimusem. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Nefrotoxyczność

U pacjentów po przeszczepieniu takrolimus może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Ostra niewydolność nerek bez aktywnego interwencjonizmu może postępować do przewlekłej niewydolności nerek. Należy dokładnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoxyczności może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z lekami związanymi z nefrotoxycznością (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami wykazującymi działanie nefrotoksyczne. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy dokładnie monitorować poziom takrolimusu we krwi i funkcję nerek oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia nefrotoxyczności.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów przyjmujących takrolimus zgłaszano przetoki przewodu pokarmowego. Przetoka przewodu pokarmowego jest poważnym powikłaniem medycznym, które może prowadzić do stanu zagrażającego życiu lub stanu ciężkiego. W przypadku pojawienia się podejrzanych objawów lub symptomów należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

Podczas biegunki poziomy takrolimusu we krwi mogą się znacznie zmieniać; w przypadku wystąpienia biegunki konieczny jest dodatkowy dokładny monitoring stężeń takrolimusu we krwi.

Choroby serca

Rzadko opisywano przypadki przerostu komor lub przerostu przegrody serca, zgłaszane jako kardiomiopatie. W większości przypadków przerost mięśnia sercowego był odwracalny, występował głównie u dzieci przy stężeniach takrolimusu we krwi przekraczających maksymalne zalecane poziomy. Do innych czynników zwiększających ryzyko tego niepożądanego zjawiska należą: istniejące choroby serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek i wątroby, infekcje, hipervolemia, obrzęki. W związku z tym pacjentom z wysokim ryzykiem, szczególnie dzieciom w młodszym wieku i tym pacjentom, którzy otrzymują intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepieniu (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach) należy przeprowadzać kontrolę echokardiograficzną i EKG. W przypadku wykrycia nieprawidłowości należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Prograf® lub zastąpienia go innym lekiem immunosupresyjnym.

Takrolimus może wydłużać odcinek QT i powodować torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w tym pacjentów z osobistą lub dziedziczną historią wydłużenia odcinka QT, pacjentów z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzaną wrodzoną długą QT lub nabytym wydłużeniem odcinka QT lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające odcinek QT, w tym zaburzenia poziomu elektrolitów lub znane zwiększenie ekspozycji na takrolimus (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroby limfoproliferacyjne i nowotwory

U pacjentów leczonych lekiem Prograf® możliwe jest rozwijanie się po przeszczepieniu chorób limfoproliferacyjnych (PBL) związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom, którzy zostali przełożeni na leczenie lekiem Prograf®, nie należy jednoczesnego stosować antylymfocytów. U dzieci EBV-seronegatywnych w wieku do 2 lat stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych. W związku z tym u pacjentów z tej grupy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Prograf® należy wykonać badanie serologiczne w celu określenia antygenu kapsydu EBV. Podczas leczenia należy ostrożnie monitorować PCR (reakcję łańcuchową polimerazy) wirusa Epsteina-Barr. Dodatni wynik PCR EBV może utrzymywać się przez miesiące i nie jest wskaźnikiem chorób limfoproliferacyjnych lub limfomą.

Tak jak przy stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko rozwoju nowotworów skóry należy ograniczyć wpływ światła słonecznego i promieniowania UV, należy nosić odzież ochronną i stosować kremy przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony.

Ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu przy stosowaniu leków immunosupresyjnych jest nieznane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia u pacjentów przyjmujących takrolimus zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus występują objawy PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne (np. MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy natychmiast przerwać stosowanie takrolimusu, przeprowadzić odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego i drgawek. Większość pacjentów odzyskuje pełną sprawność po odpowiednim leczeniu.

Zaburzenia wzroku

U pacjentów przyjmujących takrolimus obserwowano zaburzenia oczu, które czasem postępowały do utraty wzroku. W pojedynczych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania zmian ostrości wzroku, zmian postrzegania kolorów, zamglenia wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia — w takim przypadku zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym Prograf®, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), szczególnie takich jak infekcja CMV, nefropatia spowodowana wirusami BK, postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML) spowodowana wirusami JC. Istnieje również zwiększone ryzyko wystąpienia wirusowych zapaleń wątroby (np. reaktywacja wirusów HBV i HCV lub nowe zakażenie, a także wirusa HEV, który może przejść w postać przewlekłą). Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, w tym odrzucenia przeszczepu, co należy uwzględnić przez lekarzy podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, przy pogorszeniu funkcji wątroby lub nerek lub pojawieniu się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny odpowiadać wytycznym klinicznym.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP))

Diagnozę TMA, w tym zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP) i zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), które czasem prowadzą do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, wahaniem objawów neurologicznych, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest natychmiastowe leczenie, a lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania stosowania takrolimusu.

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorem celu rapamycyny (mTOR), np. z sirolimusem, ewerolimusem, u ssaków może zwiększyć ryzyko choroby mikroangiopatycznej zakrzepowej (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy i zakrzepową plamicę małopłytkową).

Przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi

U pacjentów przyjmujących takrolimus obserwowano przypadki prawdziwej aplazji erytrocytów (IEA). Wszyscy pacjenci mieli czynniki ryzyka IEA, takie jak zakażenie wirusem parvovirus B19, istniejące choroby podstawowe lub jednoczesne stosowanie leków związanych z IEA.

Składniki pomocnicze

Lek Prograf® zawiera laktozę (jedna kapsułka 0,5 mg zawiera 62,85 mg laktozy monohydratu, jedna kapsułka 1 mg zawiera 61,35 mg laktozy monohydratu, jedna kapsułka 5 mg zawiera 123,60 mg laktozy monohydratu), nie należy stosować leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Farba drukarska używana do oznaczania kapsułek leku Prograf® zawiera lecytynę sojową (0,48% całkowitego składu farby drukarskiej). Jeśli pacjent ma nadwrażliwość na orzechy ziemne lub produkty sojowe, należy rozważyć korzyści z zastosowania leku Prograf® i ryzyko reakcji nadwrażliwości.

Lek Prograf® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę (0,5 mg, 1 mg i 5 mg), co oznacza, że jest praktycznie bezsodowy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Wiadomo, że takrolimus przenika przez łożysko kobiety. Na podstawie istniejących ograniczonych danych dotyczących biorców przeszczepów narządów nie stwierdzono dowodów na zwiększone ryzyko negatywnego wpływu na przebieg i wynik ciąży przy stosowaniu takrolimusu w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak odnotowano przypadki samoistnych poronień. Obecnie brak innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Leczenie takrolimusem kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych takrolimusu zaleca się kontrolować stan noworodków, których matki przyjmowały takrolimus w czasie ciąży (szczególnie stan nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (<37 tygodni), a także ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u noworodka, która jednak samoistnie normalizuje się.

W badaniach na szczurach i królikach takrolimus powodował objawy toksyczności embrionalno-płodowej w dawkach charakterystycznych dla toksyczności matki.

Płodność

U szczurów zaobserwowano negatywny wpływ takrolimusu na płodność męską, stwierdzono zmniejszenie liczby plemników i ich ruchliwość.

Okres karmienia piersią

Dane u ludzi wskazują, że takrolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu takrolimusu na noworodka, kobietom przyjmującym Prograf® należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Takrolimus może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne. Te reakcje mogą nasilać się, jeśli stosuje się lek Prograf® jednocześnie z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Prograf® wymaga starannego nadzoru ze strony wykwalifikowanego personelu posiadającego odpowiednie wyposażenie. Lek ten oraz zmiany w schemacie terapii immunosupresyjnej mogą przepisywać wyłącznie lekarze mający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi organami.

Nadużywanie, niezamierzone lub niemonitorowane zastępowanie formy leku o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym towarzyszącym uwalnianiem takrolimusu jest niebezpieczne. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w tym niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, z powodu klinicznie istotnych różnic w działaniu ogólnoustrojowym takrolimusu. Pacjenci powinni przestrzegać reżimu stosowania jednej formy leku takrolimusu z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany formy leku lub sposobu stosowania powinny następować wyłącznie pod starannym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Działania niepożądane”). Po przejściu na każdą inną alternatywną formę leku konieczne jest monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz korekta dawki leku w celu utrzymania odpowiedniego poziomu ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus.

Dawkowanie leku Prograf® należy ustalać przede wszystkim na podstawie oceny klinicznej ryzyka odrzucenia przeszczepu oraz indywidualnej tolerancji leku, z wykorzystaniem danych monitorowania stężenia takrolimusu we krwi (patrz poniższe zalecenia dotyczące oznaczania stężenia minimalnego we krwi). W przypadku pojawienia się klinicznych objawów odrzucenia przeszczepu należy rozważyć konieczność korekty schematu terapii immunosupresyjnej.

Lek Prograf® można stosować dożylnie i doustnie; dawkowanie można rozpocząć doustnie. Ogólnie stosowanie można rozpocząć doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułek można rozpuścić w wodzie i podawać przez sondę nosowo-żołądkową.

W wczesnym okresie pooperacyjnym lek Prograf® zazwyczaj stosuje się równocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka leku Prograf® może być modyfikowana w zależności od przyjętego schematu terapii immunosupresyjnej.

Dawkowanie

Przeszczepienie wątroby.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dorośli

Terapię doustną lekiem Prograf® należy rozpocząć od dawki dobowej 0,1–0,2 mg/kg podzielonej na 2 dawki (rano i wieczorem). Przyjmowanie leku należy rozpocząć 12 godzin po zabiegu operacyjnym.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjmowanie leku, należy podawać go dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,01–0,05 mg/kg/24 h.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dzieci.

Początkową dawkę leku do stosowania doustnego 0,3 mg/kg/24 h należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne przyjmowanie leku, należy podawać go dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,05 mg/kg/24 h.

Terapia wspierająca: dorośli i dzieci.

Podczas terapii wspierającej dawkowanie leku Prograf® zazwyczaj zmniejsza się. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, pozostawiając lek Prograf® jako monoterapię. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga korekty dawki leku.

Leczenie odrzucenia: dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia konieczne jest stosowanie wyższych dawek leku Prograf® w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/policlonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki leku Prograf®.

W przypadku przejścia pacjentów na terapię lekiem Prograf® zaleca się te same dawki początkowe, co w przypadku pierwotnej immunosupresji.

Informacje dotyczące przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Prograf® znajdują się w dalszej części dokumentu w sekcjach „Szczególne grupy populacyjne”, „Konwersja (przejście) z cyklosporyny na takrolimus”.

Przeszczepienie nerki

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dorośli.

Terapię doustną lekiem Prograf® należy rozpocząć od dawkowania 0,2–0,3 mg/kg/24 h, podzielonego na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Terapię lekiem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjmowanie leku, należy podawać go dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,05–0,1 mg/kg/24 h.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dzieci.

Terapię doustną lekiem Prograf® należy rozpocząć od dawkowania 0,3 mg/kg/24 h, podzielonego na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjmowanie leku, należy podawać go dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,075–0,1 mg/kg/24 h.

Terapia wspierająca: dorośli i dzieci.

Podczas terapii wspierającej dawkowanie leku Prograf® należy zmniejszać. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, pozostawiając lek Prograf® jako podstawowy składnik terapii podwójnej. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga korekty dawki leku.

Leczenie reakcji odrzucenia: dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia konieczne jest stosowanie wyższych dawek leku Prograf® w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/policlonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki leku Prograf®.

W przypadku przejścia pacjentów na terapię lekiem Prograf® zaleca się te same dawki początkowe, co w przypadku pierwotnej immunosupresji.

Informacje dotyczące przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Prograf® znajdują się w sekcjach „Szczególne środki ostrożności”: korekta dawki u szczególnych grup populacyjnych pacjentów; przejście z terapii cyklosporyną.

Przeszczepienie serca

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dorośli.

Lek Prograf® można stosować razem z przeciwciałami indukcyjnymi (z uwzględnieniem opóźnionego rozpoczęcia terapii lekiem Prograf®) lub bez przepisywania przeciwciał u klinicznie stabilnych pacjentów.

Po indukcji przeciwciałami terapię doustną lekiem Prograf® należy rozpocząć od dawkowania 0,075 mg/kg/24 h, podzielonego na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Stosowanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu operacji, gdy tylko ustabilizuje się stan kliniczny pacjenta. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjmowanie leku, należy podawać go dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,01–0,02 mg/kg/24 h.

Istnieje opublikowane alternatywne podejście, w którym doustne przyjmowanie takrolimusu rozpoczyna się w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Takie podejście przeznaczone jest dla pacjentów bez objawów zaburzeń funkcji narządów wewnętrznych (np. nerek). W takim przypadku takrolimus w dawce początkowej 2–4 mg/24 h stosuje się w połączeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub jednocześnie z sirolimusem i kortykosteroidami.

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu: dzieci.

Po przeszczepieniu serca u dzieci pierwotną immunosupresję lekiem Prograf® można prowadzić zarówno z indukcją przeciwciałami, jak i samodzielnie.

W przypadkach, gdy nie przeprowadza się indukcji przeciwciałami, lek Prograf® podaje się dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,03–0,05 mg/kg/24 h do osiągnięcia stężenia takrolimusu w krwi pełnej 15–25 ng/ml. Przy pierwszej możliwej okazji należy przełożyć pacjenta na doustne przyjmowanie leku w dawce początkowej 0,3 mg/kg/24 h, którą podaje się 8–12 godzin po zakończeniu wlewu dożylnej infuzji.

Po indukcji przeciwciałami terapię doustną lekiem Prograf® należy rozpocząć od dawkowania 0,1–0,3 mg/kg/24 h, podzielonego na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

Terapia wspierająca: dorośli i dzieci.

Podczas terapii wspierającej dawki leku Prograf® zmniejsza się. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrolimusu, co wymaga korekty dawki leku.

Leczenie odrzucenia: dorośli i dzieci.

W leczeniu epizodów odrzucenia konieczne jest stosowanie wyższych dawek leku Prograf® w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania mono/policlonalnych przeciwciał.

W przypadku przejścia dorosłych pacjentów na terapię lekiem Prograf® dawkę początkową leku 0,15 mg/kg/24 h należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

W przypadku przejścia dzieci na terapię lekiem Prograf® dawkę początkową leku 0,2–0,3 mg/kg/24 h należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

Informacja dotycząca przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Prograf® zawarta jest w sekcjach „Szczególne środki ostrożności”: korekta dawki u szczególnych grup populacyjnych pacjentów; przejście z terapii cyklosporyną.

Leczenie odrzucenia: przeszczepienie innych narządów.

Zalecane dawki przy przeszczepieniu płuc, trzustki i jelita są oparte na ograniczonych danych z prospektywnych badań klinicznych. W leczeniu pacjentów z przeszczepionymi płucami dawkowanie leku Prograf® należy rozpocząć od 0,1–0,15 mg/kg/24 h, u pacjentów z przeszczepioną trzustką dawkowanie leku Prograf® należy rozpocząć od 0,2 mg/kg/24 h, a przy przeszczepieniu jelita dawkowanie należy rozpocząć od dawki 0,3 mg/kg/24 h.

Szczególne grupy populacyjne

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu w celu utrzymania minimalnego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Niewydolność nerek

Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, nie ma potrzeby korekty dawki. Jednakże ze względu na nefrotoksyczny potencjał takrolimusu zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie diurezy).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma danych świadczących o konieczności stosowania specjalnych dawek u pacjentów w wieku podeszłym.

Konwersja (przejście) z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów z podstawowej terapii cyklosporyną na leki z podstawową terapią takrolimusem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Terapię lekiem Prograf® należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi i analizie stanu klinicznego pacjenta. Konwersję należy odłożyć w przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię lekiem Prograf® rozpoczyna się 12–24 godziny po zakończeniu stosowania cyklosporyny. Po przejściu zaleca się kontrolować poziom cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest działanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Zalecenia dotyczące osiągnięcia wymaganego poziomu stężenia leku w krwi pełnej.

Wybór dawki leku powinien opierać się na wynikach klinicznej oceny procesu odrzucenia oraz indywidualnej tolerancji leku przez każdego pacjenta.

W celu optymalizacji dawkowania leku stosuje się oznaczanie stężenia takrolimusu w krwi pełnej metodami immunologicznymi, w tym półautomatycznym testem immunoenzymatycznym (ELISA) na mikrokulach. Porównywanie danych z publikacji naukowych dotyczących stężenia takrolimusu we krwi z indywidualnymi klinicznymi wskaźnikami należy przeprowadzać ostrożnie, uwzględniając stosowaną metodę oceny. W obecnej praktyce medycznej do oznaczania stężenia takrolimusu w krwi pełnej stosuje się metody immunologiczne.

W wczesnym okresie po operacji należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu w krwi pełnej. Przy doustnym przyjmowaniu minimalne stężenia takrolimusu w krwi pełnej należy kontrolować co 12 godzin bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstotliwość monitorowania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ lek Prograf® jest lekiem o niskim klirensie, korekta schematu dawkowania może zająć kilka dni, zanim zmiany stężenia leku we krwi staną się widoczne. Minimalne stężenia leku we krwi należy kontrolować około 2 razy w tygodniu w wczesnym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo podczas terapii wspierającej. Należy również monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi po zmianie dawki leku, zmianie schematu immunosupresyjnego lub po współistniejącym stosowaniu z lekami, które mogą wpływać na stężenia takrolimusu w krwi pełnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wyniki analiz badań klinicznych pozwalają założyć, że większość pacjentów można leczyć skutecznie, jeśli minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymuje się poniżej 20 ng/ml. Interpretując dane dotyczące stężenia leku w krwi pełnej, ważne jest ocenienie stanu klinicznego pacjenta.

W praktyce klinicznej w wczesnym okresie po przeszczepieniu minimalne stężenia leku w krwi pełnej zwykle wahają się w granicach 5–20 ng/ml po przeszczepieniu wątroby oraz 10–20 ng/ml po przeszczepieniu nerki i serca. W dalszym ciągu podczas terapii wspierającej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca stężenia leku we krwi wahają się od 5 do 15 ng/ml.

Sposób stosowania.

Zaleca się podzielenie dobowej dawki doustnej leku na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować bezpośrednio po wyjęciu z opakowania blisterowego. Pacjentów należy uprzedzić o obecności w opakowaniu środka higroskopijnego, który nie jest przeznaczony do spożycia. Kapsułki należy połknąć, popijając płynem (najlepiej wodą).

W celu osiągnięcia maksymalnej absorpcji lek należy przyjmować na pusty żołądek (na czczo) lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2–3 godziny po posiłku.

W celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu stan immunosupresji należy utrzymywać stale; dlatego długość terapii nie jest ograniczona.

Dzieci. Dzieci potrzebują zazwyczaj dawek 1,5–2 razy wyższych niż dorośli, aby osiągnąć wymagane stężenia leku we krwi.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Opisano kilka przypadków przypadkowych przedawkowań u pacjentów przyjmujących takrolimus. Objawy obejmowały drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywkę, stan letargiczny, podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny surowicy oraz alaninoaminotransferazy.

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na lek Prograf®. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe środki wspierające i leczenie objawowe.

Ze względu na wysoką masę cząsteczkową takrolimusu, słabe rozpuszczalność w wodzie oraz silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza krwi dializa jest nieskuteczna. U niektórych pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami takrolimusu skuteczna była hemofiltracja lub diafiltracja. W przypadku doustnego przedawkowania mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub stosowanie sorbentów (np. węgla aktywowanego), jeśli te działania zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Ze względu na specyfikę choroby podstawowej oraz dużą liczbę leków stosowanych jednocześnie po przeszczepieniu, dokładne ustalenie profilu skutków ubocznych immunosupresantów jest trudne.

Większość poniżej opisanych reakcji niepożądanych jest odwracalna i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki.

Przy doustnym stosowaniu występuje mniejsza liczba przypadków reakcji niepożądanych w porównaniu z podawaniem dożylnym.

Częstość występowania reakcji niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); rzadko (≥ 1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie ze względu na niewystarczające dane). W ramach każdej grupy częstości efekty niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Infekcje i inwazje

Na tle terapii takrolimusem, podobnie jak innych silnych immunosupresantów, u pacjentów często występuje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniaków). Może nasilić się przebieg już istniejących infekcji. Mogą występować objawy zarówno lokalnych, jak i uogólnionych infekcji.

U pacjentów otrzymujących immunosupresanty, w tym lek Prograf**®**, zgłaszano infekcje wirusem cytomegalii (CMV), nefropatię związaną z wirusem BK, a także przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną istnieje zwiększony ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Przy stosowaniu takrolimusu zgłaszano zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe, w tym choroby limfoproliferacyjne oraz nowotwory skóry związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Często: anemia, trombocytopenia, leukopenia, odchylenia w wskaźnikach czerwonych krwinek, leukocytoza.

Rzadko: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, zmiany wskaźników krzepnięcia i krwawienie, mikroangiopatia zakrzepowa.

Niezwykle rzadko: zakrzepowe porostowe porfiria małopłytkowa, hipoprotrombinemia.

Częstość nieznana: prawdziwa aplazja czerwonych komórek, agranulocytoza, anemia hemolityczna, gorączkowa neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

U pacjentów otrzymujących takrolimus występowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia układu endokrynnego

Niezwykle rzadko: hirsutyzm.

Zaburzenia przemiany materii i układu pokarmowego

Bardzo często: stany hiperglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia.

Często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurykemia, zmniejszenie apetytu, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitów.

Rzadko: odwodnienie, hipoproteinemie, hiperfosfatemia, hipoglikemia.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: bezsenność.

Często: objawy lęku, dezorientacja i zamieszanie, depresja, przygnębienie, zaburzenia nastroju, koszmary nocne, halucynacje, zaburzenia psychiczne.
Rzadko: zaburzenia psychotyczne.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: drżenie, ból głowy.

Często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i dysestezje, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, zaburzenia mowy i pisania, zaburzenia układu nerwowego.

Rzadko: śpiączka, krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego i zaburzenia krążenia mózgowego, porażenia i parezy, encefalopatia, zaburzenia mowy i artykulacji, amnezja.

Niezwykle rzadko: nadciśnienie.

Bardzo rzadko: miastenia.

Częstość nieznana: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).

Zaburzenia narządu wzroku

Często: zamazanie widzenia, fotofobia, zaburzenia oczne.
Rzadko: zaćma.

Niezwykle rzadko: ślepotę.

Częstość nieznana: neuropatia wzrokowa.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi

Często: szumy w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Niezwykle rzadko: niedosłuch czuciowo-słuchowy.

Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

Często: zaburzenia wieńcowe niedokrwienne, tachykardia.

Rzadko: arytmie komorowe i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, hipertrofia komór, arytmie nadkomorowe, kołatania serca, patologiczne wyniki EKG, zaburzenia rytmu i częstości skurczów serca oraz tętna.

Niezwykle rzadko: zapalenie osierdzia.

Bardzo rzadko: patologiczne wyniki echokardiografii, wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie, arytmia typu torsades de pointes.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: krwawienia, powikłania zakrzepowo-emboliczne i niedokrwienne, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia hipotensyjne.

Rzadko: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, szok.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersza

Często: duszność, zaburzenia miąższu płuc, wylew do opłucnej, zapalenie gardła, kaszel, zatkanie nosa i katar.

Rzadko: niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa.

Niezwykle rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, nudności.

Często: zapalenia przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, stomatyt i owrzodzenia, wodobrzusze, wymioty, ból brzucha i przewodu pokarmowego, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, zaparcia, wzdęcia, uczucie rozciągania i napięcia w brzuchu, luźne stolce, objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego.

Rzadko: niedrożność paralityczna, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, podwyższony poziom amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku i żołądka, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka.

Niezwykle rzadko: częściowa niedrożność jelita (subileus), pseudotorbiele trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo często: zaburzenia wskaźników funkcji wątroby.

Często: cholestaza i żółtaczka, uszkodzenia hepatocelularne i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych.

Rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, choroby zatkania żył wątrobowych.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, hiperhidroza.

Rzadko: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Niezwykle rzadko: toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (zespołu Lyella).

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców.

Rzadko: zaburzenia stawów.

Niezwykle rzadko: zmniejszenie ruchomości.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Bardzo często: zaburzenia funkcji nerek.

Często: niewydolność nerek, ostre niewydolność nerek, oliguria, martwica kanalików, toksyczna nefropatia, zaburzenia wskaźników moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej.
Rzadko: anuria, zespół hemolityczno-uremiczny.

Bardzo rzadko: nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlecznych

Rzadko: algomenorrhoea i krwawienie maciczne.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania leku

Często: stany osłabienia, objawy gorączkowe, obrzęki, ból i dyskomfort, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała, zaburzenia termoregulacji.

Rzadko: niewydolność wieloorganowa, objawy grypopodobne, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, spadek masy ciała.

Niezwykle rzadko: pragnienie, upadki, uciskający ból w klatce piersiowej, owrzodzenia, zmniejszenie ruchomości, rany.

Bardzo rzadko: przyrost masy tkanki tłuszczowej.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur

Często: pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Zgłaszano błędy w leczeniu, w tym przypadki przypadkowego, niezamierzonego lub niekontrolowanego zastąpienia leków takrolimusu o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym. Zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Ból kończyn opisywany jest w wielu opublikowanych przypadkach jako część zespół bólowego wywołanego inhibitorami kaskady kalkineuryny. Ból ten jest zazwyczaj dwustronny, symetryczny, ciężki, wstępujący w kończynach dolnych, może być związany z wysokim poziomem terapeutycznym takrolimusu i może ustąpić po zmniejszeniu dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną immunosupresję.

Zgłaszanie podejrzeń reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzeń reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. ** 3 lata.

Po otwarciu pierwotnego opakowania (uszczelnionego folii aluminiowej) – 1 rok.

Warunki przechowywania. Przechowywać w suchym, niedostępnym dla dzieci miejscu, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blisterze; po 5 blisterów w folii aluminiowej; po 1 folii w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Astellas Ireland Co. Ltd, Irlandia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Astellas Ireland Co. Ltd: Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Irlandia.

Wnioskodawca. Astellas Pharma Europe B.V., Holandia / Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Adres wnioskodawcy. Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.