Pomalid

INSTRUKCJA LEKU DO STOSOWANIA U KOŃCZYN MEDYCZNYCH POMALID (POMALID)

Skład:

substancja czynna: pomalidomid;

1 kapsułka zawiera 2 mg, 3 mg lub 4 mg pomalidomidu;

substancje pomocnicze: mannyt, skrobię prażelatynizowaną, sodową solą kroskarboksymetylowej, sodowy stearylofumaran, twardą kapsułkę żelatynową (żelatyna, woda oczyszczona, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172) (2 mg, 3 mg), FD&C Blue 2, FD&C Red 3 (dla 2 mg)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

2 mg: kapsułki rozmiaru „2” z ciemnoniebieskim kapturkiem i pomarańczowym korpusie z napisem „NAT” białą farbą na kapturku kapsułki oraz napisem „2mg” białą farbą na korpusie kapsułki, zawierające proszek od jasnożółtego do żółtego koloru.

3 mg: kapsułki rozmiaru „2” z ciemnoniebieskim kapturkiem i zielonym korpusie z napisem „NAT” białą farbą na kapturku kapsułki oraz napisem „3mg” białą farbą na korpusie kapsułki, zawierające proszek od jasnożółtego do żółtego koloru.

4 mg: kapsułki rozmiaru „2” z ciemnoniebieskim kapturkiem i niebieskim korpusie z napisem „NAT” białą farbą na kapturku kapsułki oraz napisem „4mg” białą farbą na korpusie kapsułki, zawierające proszek od jasnożółtego do żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresanty. Inne immunosupresanty.

Kod ATC L04AX06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pomalidomide wykazuje bezpośrednie działanie przeciwmielomowe, przeciwnowotworowe oraz immunomodulujące i hamuje odżywianie komórek mięśniowych wspomagających wzrost komórek szpiczaka mnogiego. W szczególności pomalidomide hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopojetycznych. Ponadto pomalidomide hamuje proliferację komórek szpiczaka mnogiego opornych na lenalidomid i działa synergistycznie z dexametazonem zarówno w komórkach wrażliwych, jak i opornych na lenalidomid, aby indukować apoptozę komórek nowotworowych. Pomalidomide wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez komórki T oraz komórki NK (naturalne komórki zabójcze) oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomide hamuje również angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonka.

Pomalidomide wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem (CRBN), które jest częścią kompleksu ligazy E3, zawierającego białko wiążące uszkodzoną kwas deoksyrybonukleinowy (DNA) (DDB1), Kullin 4 (CUL4) oraz regulator Kullin-1 (Roc1) i może hamować autoubikwitynację CRBN w kompleksie. Ligazy E3 ubikwityny odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych i mogą częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane podczas leczenia pomalidomidem.

W warunkach in vitro obecność pomalidomidu wpływa na białka substratowe Aiolos i Ikaros, powodując ich ubikwitynację i dalszą degradację, co prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego i immunomodulującego. W warunkach in vivo terapia pomalidomidem prowadziła do obniżenia poziomu Aiolos u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim opornym na lenalidomid.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Pomalidomide jest wchłaniane z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym między 2 a 3 godziną; co najmniej 73% leku jest wchłaniane po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) pomalidomidu wzrasta w przybliżeniu liniowo i proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu pomalidomide wykazuje współczynnik akumulacji od 27 do 31% w odniesieniu do AUC.

Jednoczesne podanie leku z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii spowalnia szybkość wchłaniania, zmniejszając średnie stężenie Cmax w osoczu o około 27%, ale ma minimalny wpływ na całkowity stopień wchłaniania, przy zmniejszeniu średniego wpływu systemowego o 8%. Dlatego pomalidomide można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Pomalidomide charakteryzuje się średnią objętością rozkładu (Vd/F) w zakresie od 62 do 138 l w stanie stacjonarnym. Pomalidomide rozkłada się w nasienie zdrowych ochotników w stężeniu około 67% w stosunku do poziomu osocza po 4 godzinach od podania dawki (przybliżona wartość Tmax) po 4 dniach jednorazowego podania 2 mg. Wiązanie enancjomerów pomalidomidu in vitro z białkami osocza ludzkiego wynosi od 12% do 44% i nie zależy od stężenia.

Metabolizm

Pomalidomide jest głównym krążącym składnikiem (około 70% radioaktywności osocza) in vivo u zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę doustną [14C]-pomalidomidu (2 mg). W osoczu nie wykryto żadnych metabolitów o stężeniu >10% w stosunku do substancji wyjściowej lub całkowitej radioaktywności.

Główne drogi metaboliczne wydalanej radioaktywności to hydroksylacja z późniejszą glukuronidacją lub hydrolizą. In vitro CYP1A2 i CYP3A4 zostały zidentyfikowane jako główne enzymy uczestniczące w pośredniczonym przez CYP hydroksylowaniu pomalidomidu, z dodatkowym niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomide jest również podłożem dla glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Jednoczesne podanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepinem nie miało klinicznego wpływu na działanie pomalidomidu. Jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP1A2 – fluwoksyminy – z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% CI [od 91% do 124%] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na zmiany metabolizmu, jednoczesne podanie fluwoksyminy i pomalidomidu spowodowało wzrost średniego stężenia pomalidomidu w krwi o 125% z 90% CI [od 98% do 157%] w porównaniu z samym pomalidomidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksymina) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Stosowanie pomalidomidu u pacjentów palących ma klinicznie istotny wpływ na stężenie pomalidomidu w krwi w porównaniu z wpływem pomalidomidu stosowanego u pacjentów niepalących, ponieważ tytoń, jak wiadomo, indukuje izoformy CYP1A2.

Na podstawie danych in vitro pomalidomide nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P-450 i nie hamuje żadnych transporterów leków, które zostały przebadane. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji leków, gdy pomalidomide stosuje się jednocześnie z lekami będącymi substratami tej drogi metabolizmu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania pomalidomidu wynosi około 9,5 godziny u zdrowych ochotników i około 7,5 godziny u pacjentów z szpiczakiem mnogim. Średni całkowity klirens pomalidomidu (CL/F) wynosi około 7–10 l/godzinę.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdrowym ochotnikom około 73% i 15% dawki wydala się odpowiednio z moczem i kałem; około 2% i 8% dawki radioaktywnego węgla wydala się w postaci pomalidomidu odpowiednio z moczem i kałem.

Przed wydaleniem pomalidomide jest intensywnie metabolizowane, a metabolity są wydalane głównie z moczem. Trzy dominujące metabolity w moczu (powstające w wyniku hydrolizy lub hydroksylacji z późniejszą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23%, 17% i 12% dawki.

Na metabolity zależne od CYP przypada około 43% całkowitej wydanej dawki, podczas gdy niezależne od CYP metabolity hydrolizowane stanowią 25%, a wydalenie niezmienionego pomalidomidu wynosi 10% (2% z moczem i 8% z kałem).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Pomalid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą lenalidomid.

Pomalid w połączeniu z dexametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib oraz u których stwierdzono postępowanie choroby w trakcie ostatniego leczenia.

Przeciwwskazania.

• Ciąża.
• Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży.
• Pacjenci mężczyźni, którzy nie są w stanie wykonywać wymaganych środków antykoncepcyjnych.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ pomalidu na inne leki

Oczekuje się, że pomalid nie wywoła klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami poprzez hamowanie lub indukcję cytochromu P450 lub hamowanie transporterów podczas jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów lub transporterów. Potencjał takich interakcji lekowych, w tym potencjalny wpływ pomalidu na farmakokinetykę połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych, nie został oceniony klinicznie.

Wpływ innych leków na pomalid

Pomalid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Pomalid jest również substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podawanie pomalidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp, takim jak ketokonazol, lub silnym induktorem CYP3A4/5, takim jak karbamazepina, nie miało klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidu. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP1A2, fawoksyminy, z pomalidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalid o 107% z 90% CI [od 91% do 124%] w porównaniu z terapią pomalidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na zmiany metabolizmu, fawoksymina i pomalid były stosowane jednoczesnie, co skutkowało zwiększeniem średniego stężenia pomalidu we krwi o 125% z 90% CI [od 98% do 157%] w porównaniu z samym pomalidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna i fawoksymina) z pomalidem należy zmniejszyć dawkę pomalidu o 50%.

Dexametazon

Wielokrotne jednoczesne podawanie dawek pomalidu do 4 mg wraz z dexametazonem w dawce od 20 do 40 mg (uważanego za słaby lub umiarkowany induktor kilku enzymów CYP, w tym CYP3A) pacjentom ze szpiczakiem mnogim nie wpłynęło na farmakokinetykę pomalidu w porównaniu z podawaniem samego pomalidu.

Wpływ dexametazonu na warfarynę jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie stężenia warfaryny we krwi.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Teratogenność

Pomalid nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ wykazuje działanie teratogenne. Pomalid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalid wykazuje działanie teratogenne po podaniu w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików.

Warunki Programu Zapobiegania Ciąży muszą być spełnione dla wszystkich pacjentów, chyba że istnieją wiarygodne dowody na to, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kryteria dla kobiet bez potencjału rozrodczego:

Kobiety lub partnerzy płci męskiej są uznawani za osoby bez potencjału rozrodczego, jeśli spełniają co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalna amenoreja przez ≥1 rok (amenoreja po leczeniu nowotworu lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza wieku rozrodczego).
• Wczesne wygaszenie funkcji jajników potwierdzone przez specjalistę ginekologa.
• Poprzednia dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia.
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacje

Zastosowanie pomalidu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego dla nienarodzonego dziecka.
• Kobieta rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po jej zakończeniu.
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym występuje amenoreja, należy przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Kobieta została poinformowana i rozumie możliwe skutki ciąży oraz konieczność szybkiej konsultacji w przypadku ryzyka zajścia w ciążę.
• Kobieta rozumie konieczność jak najszybszego rozpoczęcia leczenia zaraz po otrzymaniu recepty na Pomalid, po potwierdzeniu negatywnego wyniku testu na ciążę.
• Kobieta rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów.
• Kobieta przyznaje, że rozumie niebezpieczeństwo i konieczność środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem pomalidu.

Lekarz przepisujący leczenie musi zapewnić, że kobiety w wieku rozrodczym spełniają następujące warunki:

• Pacjentka spełnia warunki Programu Zapobiegania Ciąży, w tym potwierdza, że posiada wystarczający poziom świadomości konieczności tych działań.
• Pacjentka akceptuje powyższe warunki.

U mężczyzn przyjmujących pomalid dane farmakokinetyczne wykazały, że lek przenika do płynu nasieni w czasie leczenia. Z uwagi na środki ostrożności oraz potencjalnie dłuższy okres eliminacji u osób z zaburzeniami funkcji wątroby, wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalid powinni spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna rozumie oczekiwane ryzyko teratogenne związane z aktywnością seksualną dla ciężarnej kobiety lub kobiety w wieku rozrodczym.
• Mężczyzna rozumie konieczność stosowania prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, przez cały okres leczenia, w czasie przerw w terapii oraz przez 7 dni po przerwaniu lub zakończeniu terapii. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii, którzy powinni stosować prezerwatywę, jeśli mają kontakt seksualny z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, ponieważ płyn nasieni może nadal zawierać pomalid mimo braku plemników.
• Mężczyzna rozumie, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie, gdy on przyjmuje pomalid lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia, musi natychmiast powiadomić swojego lekarza leczącego, a także zaleca się skierowanie partnerki do specjalisty lub lekarza doświadczonego w teratologii w celu oceny i porad.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w czasie terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po jej zakończeniu, nawet w przypadku przerwania dawki, chyba że pacjent zobowiązuje się do potwierdzenia całkowitego i trwało trwałego powstrzymania się co miesiąc. Jeśli nie stosuje się skutecznej antykoncepcji, pacjenta należy skierować do odpowiedniego wykwalifikowanego pracownika medycznego w celu konsultacji w sprawie środków antykoncepcyjnych i rozpoczęcia antykoncepcji.

Przykłady skutecznych metod antykoncepcji:

• Implant.
• Intrauterinny system uwalniający lewonorgestrel.
• Asetan medroksyprogesteronu (Depo).
• Sterylizacja jajowodów.
• Stosunek seksualny wyłącznie z partnerem, u którego wykonano wazektomię; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami płynu nasieni.
• Tabletki hamujące owulację z progesteronem (np. desogestrel).

Z uwagi na zwiększony ryzyko zakrzepicy żylnej u pacjentów z mnierogą szpiczastą przyjmujących pomalid i dexametazon, nie zaleca się stosowania doustnych tabletek antykoncepcyjnych. Jeśli pacjent aktualnie stosuje kombinowaną antykoncepcję doustną, należy przejść na jedną z powyższych skutecznych metod. Ryzyko zakrzepicy żył pozostaje przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność sterydów antykoncepcyjnych może być obniżona podczas przyjmowania leku w połączeniu z dexametazonem.

Implanty i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz w czasie nieregularnych krwawień pochwy. Prophylaktyczne stosowanie antybiotyków należy rozważyć u pacjentów z neutropenią.

Wprowadzanie wewnątrzmacicznych systemów uwalniających miedź nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz utraty krwi w czasie menstruacji, co może zagrozić pacjentom z ciężką neutropenią lub wyraźną trombocytopenią.

Diagnostyka ciąży

Zgodnie z lokalną praktyką, kobietom w wieku rozrodczym, jak wspomniano powyżej, należy wykonywać lekarzom kontrolowane testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują całkowite i stałe powstrzymanie się. Idealnie diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie pomalidu kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza powinien być wykonany podczas wizyty, gdy przepisywany jest pomalid, lub nie później niż 3 dni przed wizytą, po upływie co najmniej 4 tygodni skutecznego stosowania środków antykoncepcyjnych. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii pomalidem.

Obserwacja i zakończenie leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem potwierdzonej sterylizacji. Test ciążowy należy wykonać w dniu wizyty u lekarza lub nie później niż 3 dni przed wizytą.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentów należy poinstruować, że nie wolno przekazywać tego leku innym osobom oraz że należy zwrócić nieużywane kapsułki swojemu farmaceucie po zakończeniu leczenia.

Pacjenci przyjmujący pomalid nie powinni być dawcami krwi, płynu nasieni ani plemników w czasie leczenia (w tym w czasie przerw w dawkowaniu) oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii pomalidem.

Powikłania hematologiczne

Najczęściej obserwowaną reakcją hematologiczną u pacjentów jest neutropenia, powikłanie 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawracającą/refrakteryjną mnierogą szpiczastą, po której pojawia się anemia i trombocytopenia. Pacjentów należy kontrolować pod kątem występowania hematologicznych działań niepożądanych, szczególnie neutropenii. Pacjentów należy również uprzedzić o konieczności szybkiego zgłaszania wystąpienia epizodów gorączki. Lekarze powinni obserwować pacjentów pod kątem krwawień, w tym krwawień z nosa, szczególnie przy stosowaniu leków towarzyszących, które znanym jest z zwiększania ryzyka krwawień. Pełen obraz krwi należy wykonywać na początku terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii, a następnie co miesiąc. Może być konieczna zmiana dawki. Pacjentom może być potrzebna terapia wspomagająca przy użyciu produktów krwi i/lub czynników wzrostu.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

Zgłaszano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu, w tym śmiertelne przypadki, podczas stosowania pomalidu. Zgłoszono przypadki PML w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidem. Zazwyczaj przypadki występowały u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniej leczono inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni regularnie obserwować pacjentów i rozważać PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, MRI mózgu oraz analizie DNA wirusa JC (JCV) w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą PCR lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić alternatywnej diagnozy, może być konieczna dodatkowa obserwacja i ocena.

W przypadku podejrzenia PML należy przerwać dalsze stosowanie, dopóki nie zostanie wykluczone PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, stosowanie pomalidu należy trwale przerwać.

Powikłania tromboemboliczne

U pacjentów otrzymujących pomalid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub w połączeniu z dexametazonem może dojść do wystąpienia zakrzepicy żylnej (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz powikłań tromboembolicznych tętniczych (zawał mięśnia sercowego i zaburzenia krążenia mózgowego). Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy, w tym z wcześniejszym zakrzepem, powinni być pod ścisłą kontrolą. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do usunięcia czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni być czujni na objawy i znaki zakrzepicy. Pacjenci powinni szukać pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Zaleca się stosowanie terapii przeciwkrzepnej (jeśli nie jest przeciwwskazana) (np. kwas acetylosalicylowy, warfaryna, heparyna lub klopidogrel), szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych. Decyzja o podjęciu środków zapobiegawczych powinna być podjęta po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do profilaktyki kwas acetylosalicylowy lub alternatywną terapię przeciwzakrzepową. Stosowanie środków erytropoetycznych wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych, w tym zakrzepicy. Dlatego środki erytropoetyczne, jak również inne środki, które mogą zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowych, należy stosować ostrożnie.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki hipotyreozę. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące stany chorobowe wpływające na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pomalidem.

Neuropatia obwodowa

Pacjenci z neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych pomalidu. Należy zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu terapii pomalidem tym pacjentom.

Ciężka niewydolność serca

Pacjenci z ciężką niewydolnością serca (niewydolność serca III lub IV stopnia wg klasyfikacji New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania; niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa) byli wykluczeni z badań klinicznych terapii pomalidem. Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, obrzęk płuc i migotanie przedsionków, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub czynnikami ryzyka sercowymi. Należy zachować odpowiednią ostrożność przy przepisywaniu pomalidu tym pacjentom, w tym okresowe monitorowanie objawów lub objawów układu sercowo-naczyniowego.

Zespół lizy guza

Pacjenci z największym ryzykiem wystąpienia zespołu lizy guza to pacjenci z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. W takim przypadku należy dokładnie obserwować pacjentów i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w razie wystąpienia ryzyka.

Inne pierwotne nowotwory złośliwe

Zgłaszano wystąpienie innych pierwotnych nowotworów złośliwych, takich jak niemelanoma raka skóry, u pacjentów przyjmujących pomalid. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i w czasie leczenia, stosując standardowe badania w celu wykrycia chorób nowotworowych pod kątem innych pierwotnych nowotworów złośliwych i rozpocząć leczenie, jak wskazano.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zarejestrowano obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi po stosowaniu pomalidu. Pacjenci powinni być poinformowani przez swojego lekarza o objawach i objawach tych reakcji oraz o tym, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stosowanie pomalidu należy przerwać w przypadku wystąpienia wysypki egfoliatywnej lub pęcherzowej lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekroliozy lub reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi. Nie należy wznowić terapii po ustąpieniu reakcji. Pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Takie osoby mają wysokie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i nie powinny przyjmować pomalidu. W przypadku wystąpienia wysypki 2–3 stopnia należy rozważyć odstawienie leku. Terapię pomalidem należy trwale przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Zawroty głowy i dezorientacja

Po zastosowaniu pomalidu zarejestrowano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub dezorientacja mogą stanowić problem, oraz nie stosować innych leków, które mogą powodować zawroty głowy lub dezorientację, bez konsultacji z lekarzem.

Choroba płuc międzywistowata (ILD)

Po zastosowaniu pomalidu zarejestrowano przypadki ILD i powiązane przypadki, w tym zapalenie płuc. Należy dokładnie ocenić pacjentów z ostrym początkiem lub nieuzasadnionym pogorszeniem objawów chorób płuc w celu wykluczenia ILD. Terapię pomalidem należy przerwać na czas badania tych objawów, a jeśli ILD zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Terapię pomalidem należy wznowić dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów stosujących pomalid obserwowano znaczne zwiększenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i bilirubiny. Zgłaszano również przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, które wymagało przerwania terapii pomalidem. Zaleca się regularne monitorowanie wskaźników klinicznych funkcji wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i po zakończeniu terapii.

Infekcje

Rzadko zgłaszano nawrót wirusowego zapalenia wątroby B po terapii pomalidem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków doprowadziły do ostrych niewydolności wątroby, co wymagało przerwania terapii pomalidem. Obecność wirusa zapalenia wątroby B należy ustalić przed rozpoczęciem terapii pomalidem. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na zakażenie HIV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy terapii pomalidem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów, którzy wcześniej mieli wirusa zapalenia wątroby B, w tym pacjentów z dodatnim wynikiem testu na anty-HBc, ale negatywnym HBsAg. Ci pacjenci powinni być pod kontrolą pod kątem objawów i objawów aktywnej postaci HBV przez cały okres terapii.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

Zgłaszano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu, w tym śmiertelne przypadki, przy stosowaniu pomalidu. Zgłaszano przypadki PML, które wystąpiły od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidem. Zazwyczaj rejestrowano przypadki PML u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniejsze leczenie inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni regularnie obserwować pacjentów i rozważać PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu oraz analizie DNA wirusa JC (JCV) w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić alternatywnej diagnozy, może być konieczna dodatkowa obserwacja i ocena.

W przypadku podejrzenia PML należy przerwać dalsze dawkowanie, dopóki nie zostanie wykluczone PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, pomalid należy trwale przerwać.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można uznać ten lek za pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w czasie terapii pomalidem, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i porad. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę od mężczyzny przyjmującego pomalid, zaleca się skierowanie pacjentki do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i porad. Pomalid przenika do płynu nasieni człowieka. Z uwagi na środki ostrożności wszyscy mężczyźni przyjmujący pomalid powinni stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, w czasie przerw w dawkowaniu oraz przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub w wieku rozrodczym i nie stosuje innych środków antykoncepcji.

Ciąża

Oczekuje się teratogennego działania pomalidu na organizm człowieka. Pomalid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie warunki zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych potwierdzających przenikanie leku do mleka matki człowieka. Pomalid wykryto w mleku karmiących szczurów po jego podaniu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po pomalidzie u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o zakończeniu karmienia piersią lub terapii lekiem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Fekundacja

Stwierdzono, że pomalid negatywnie wpływa na płodność i wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Pomalid przenikał przez łożysko i był wykrywany we krwi płodu po podaniu ciężarnym królikom.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Pomalid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Po zastosowaniu pomalidu zgłaszano przypadki wystąpienia zmęczenia, obniżonego poziomu świadomości, dezorientacji i zawrotów głowy. Jeśli podczas stosowania terapii pomalidem wystąpią wymienione działania niepożądane, pacjentów należy poinstruować, że nie powinni prowadzić pojazdów, pracować z innymi automatyzowanymi systemami ani wykonywać zadań niebezpiecznych w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w terapii szpiczaka mnogiego.

Zastosowanie określonej dawki kontynuuje się lub zmienia na podstawie wyników klinicznych i laboratoryjnych.

Terapia kombinowana

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Zalecana dawka początkowa pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie raz dziennie w dniach od 1. do 14., cykl powtarza się co 21 dni.

Pomalidomid stosuje się w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (patrz tabela 1). Początkowa dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m², podaje się dożylnie lub podskórnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 20 mg doustnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1.

Leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksyczności.

Tabela 1

Zalecany schemat dawkowania Pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

*Dla pacjentów >75 lat (patrz: Grupy populacyjne szczególne).

Zmiana dawki lub przerwanie stosowania pomalidomidu

Aby rozpocząć nowy cykl pomalidomidu, liczba neutrofili musi wynosić > 1 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi musi być > 50 x 10⁹/l.

Wytyczne dotyczące wstrzymania terapii lub zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabeli 2, a poziomy dawek określono w tabeli 3.

Tabela 2

Wytyczne dotyczące zmiany dawkowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem.

*W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

**AKN – absolutna liczba neutrofili.

***ZAK – zespół analizy klinicznej krwi.

Tabela 3

Obniżenie dawki pomalidomidu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w niniejszej tabeli dotyczą pomalidomidu stosowanego w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu stosowanego w połączeniu z dexametazonem.

Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy przerwać stosowanie leku.

Silne inhibitory CYP1A2

Jeśli silne inhibitory CYP1A2, takie jak ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina, są stosowane jednocześnie z pomalidomidem, należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania bortezomibu

W celu uzyskania instrukcji dotyczących tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki bortezomibu lekarze powinni skonsultować się z odpowiednią instrukcją do leku zawierającego substancję czynną bortezomib.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania dexametazonu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki dexametazonu przedstawiono w tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub przywrócenia dawki leku podejmuje lekarz według uznania, zgodnie ze środkiem odpowiedniej instrukcji do leku.

Tabela 4

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania dexametazonu

Jeśli odzyskanie po toksycznym skutku trwa dłużej niż 14 dni, dawkę dexametazonu przywraca się na jeden poziom poniżej poprzedniej dawki.

Tabela 5

Obniżenie dawki dexametazonu

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 8 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 4 mg w wieku > 75 lat.

W przypadku odstawienia któregokolwiek składnika schematu leczenia, dalsze stosowanie pozostałych leków określa lekarz.

• Pomalid w skojarzeniu z deksametazonem

Zalecana dawka początkowa leku Pomalid wynosi 4 mg, podawana doustnie raz dziennie w dniach 1–21 cyklu powtarzanego co 28 dni.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1, 8, 15 oraz 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Leczenie pomalidem w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksycznych efektów.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania pomalidu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z pomalidem podano w tabelach 2 i 3.

Korekta dawki deksametazonu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w celu zmniejszenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem podano w tabeli 4. Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem podano w tabeli 6. Jednak decyzję o odstawieniu lub wznowieniu dawki podejmuje lekarz według uznania, zgodnie z obecną instrukcją do stosowania leku w praktyce medycznej.

Tabela 6

Zmniejszenie dawki deksametazonu

Zastosowanie dexametazonu należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 10 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 8 mg w wieku > 75 lat.

Osobne grupy populacyjne

Pacjenci w podeszłym wieku

Pomalid w skojarzeniu z bortezomibem i dexametazonem.
Dostosowanie dawki pomalidu nie jest konieczne.

Informacje dotyczące współrzutnego stosowania bortezomibu w skojarzeniu z pomalidem zawarte są w odpowiedniej sekcji bieżącej instrukcji do lekarstwa.

Dla pacjentów >75 lat dawka początkowa dexametazonu wynosi:

• Dawka w cyklach od 1 do 8: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu.
• Od cyklu 9 włącznie: 10 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu.

Pomalid w skojarzeniu z dexametazonem

Dostosowanie dawki pomalidu nie jest konieczne.

Dla pacjentów >75 lat dawka początkowa dexametazonu wynosi:

• 20 mg jednorazowo dziennie w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z ogólnym stężeniem bilirubiny w surowicy > 1,5 x GZN (górną granicą normy) byli wykluczani z badań klinicznych. Dysfunkcja wątroby ma niewielki wpływ na farmakokinetykę pomalidu. Nie jest konieczna korekta dawki początkowej pomalidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby według kryteriów Childa-Pugha. Jednak pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dodatkowo monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszać dawki lub przerwać terapię pomalidem.

Niewydolność nerek

Dostosowanie dawki pomalidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczne. W dniach, w których pacjenci poddawani są hemodializie, dawkę pomalidu należy przyjmować po zakończeniu hemodializy.

Sposób podania

Doustne.

Twarda kapsułka pomalidu powinna być przyjmowana doustnie codziennie o tej samej porze. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej wypić wodą, z posiłkiem lub bez. Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę pomalidu w danym dniu, należy przyjąć przepisaną dawkę zgodnie z planem następnego dnia. Pacjenci nie powinni zmieniać dawki, aby uzupełnić pominiętą dawkę w poprzednich dniach.

Dzieci

Brak danych dotyczących stosowania pomalidu u dzieci poniżej 18. roku życia w przypadku mielomu plazmocytowego.

Przedawkowanie

Badano stosowanie pomalidu w dawce do 50 mg jako dawki pojedynczej u zdrowych ochotników oraz w dawce 10 mg wielokrotnie dziennie u pacjentów z mielomem plazmocytowym bez stwierdzenia poważnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W trakcie badań stwierdzono, że pomalid jest usuwany podczas hemodializy.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

• Pomalidomida w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Najczęściej występujące zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: neutropenia (46,8%), trombocytopenia (36,7%) oraz anemia (28,4%). Najczęściej zgłaszano obwodową neuropatię czuciową (47,8%). Najczęstsze efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego: neutropenia (41,7%), trombocytopenia (27,3%) oraz anemia (14,0%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym był zapalenie płuc (11,5%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały gorączkę (4,0%), infekcje dolnych dróg oddechowych (2,9%), zatorowość płucną (2,9%), grypę (2,9%) oraz ostre uszkodzenie nerek (2,9%).

• Pomalidomida w kombinacji z dexametazonem

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano efekty uboczne ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego, w tym anemię (45,7%), neutropenię (45,3%) oraz trombocytopenię (27%); obserwowano również zaburzenia ogólne i miejscowe powikłania w miejscu podania leku, takie jak osłabienie (28,3%), gorączka (21%) oraz obrzęk obwodowy (13%); w zakresie infekcji i inwazji występowało zapalenie płuc (10,7%). Neuropatia obwodowa była zgłaszana u 12,3% pacjentów, przypadki zatorowości żylnej lub zakrzepowej embolii – u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stopnia 3 lub 4 dotyczyły układu krwiotwórczego i chłonnego, w tym neutropenii (41,7%), anemii (27%) oraz trombocytopenii (20,7%); w zakresie infekcji i inwazji – w tym zapalenia płuc (9%); obserwowano również zaburzenia ogólne i miejscowe powikłania w miejscu podania leku, takie jak osłabienie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym było zapalenie płuc (9,3%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały febrilną neutropenię (4,0%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz reakcje związane z zatorowością żylną lub zakrzepową embolią (1,7%).

Efekty uboczne zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch cykli leczenia pomalidomidą.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

• Pomalidomida w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-007, 278 pacjentów otrzymywało pomalidomidę, bortezomib i dexametazon (ramię Pom+Btz+Dex) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomidę w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem przedstawiono w tabeli 7 według klasyfikacji układów narządów (SOC), częstości wszystkich efektów ubocznych oraz efektów ubocznych stopnia 3 i 4.

Częstość efektów ubocznych dla kompleksowej terapii Pom + Btz + Dex (dowolnego stopnia) określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i <1/10); rzadko (≥1/1000 i <1/100).

Tabela 7

O wszystkich efektach ubocznych (EU) zgłoszono w badaniu klinicznym MM-007 u pacjentów otrzymujących pomalidomidę w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

• Pomalidomide w połączeniu z dexametazonem

W randomizowanym badaniu CC-4047-MM-003, 302 pacjentów z nawracającym i opornym szpiczakiem mnogim otrzymywało terapię pomalidomidem w dawce 4 mg podawaną raz dziennie przez 21 dni każdego 28-dniowego cyklu, w połączeniu z niską dawką dexametazonu podawanego co tydzień.

Poniżej w tabeli 8 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z dexametazonem według klasyfikacji SOC (System Organ Class), częstości występowania wszystkich reakcji niepożądanych oraz reakcji niepożądanych o stopniu 3 lub 4.

Częstość reakcji niepożądanych jest taka sama jak w grupie pacjentów przyjmujących pomalidomid i dexametazon w badaniu CC-4047-MM-003 (n = 302). W ramach każdej klasy SOC i grup częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia. Częstość określa się zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Częste reakcje niepożądane występujące w badaniu klinicznym MM-003 u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

W dodatku do powyższych działań niepożądanych wykrytych w ramach głównych badań klinicznych, tabela 9 została opracowana na podstawie danych zebranych w okresie posrejestracyjnym.

Tabela 9

Zgłoszenia regularnych działań niepożądanych występujących w okresie posrejestracyjnym podczas leczenia pomalidomidem

Opis wybranych działań niepożądanych

Teratogenność

Pomalidomid jest strukturalnie powiązany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid jest teratogenny po podaniu w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików. W przypadku stosowania pomalidomidu w czasie ciąży należy spodziewać się teratogennego działania leku na człowieka.

Neutropenia i trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych neutropenia występowała u 46,8 % pacjentów (z czego 41,7 % stopnia 3 lub 4). Neutropenia nie prowadziła do przerwania terapii pomalidomidem u żadnego pacjenta i najczęściej była niepoważna.

Zaobserwowano przypadki neutropenii febrylnej u 3,2–6,7 % pacjentów, z czego u 1,8–4,0 % przypadków była ona uznawana za poważną.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych trombocytopenia wystąpiła u 27,0–36,7 % pacjentów. Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 20,7–27,3 % pacjentów, co doprowadziło do przerwania terapii pomalidomidem u 0,7 % pacjentów i była uznawana za poważną u 0,4–1,7 % pacjentów.

Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w pierwszych dwóch cyklach leczenia pomalidomidem (patrz rozdziały „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawka”).

Zakażenie

Zakażenie było najczęstszym niehematologicznym objawem toksycznym.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych zakażenia występowały u 55,0–80,2 % pacjentów (z czego 24,0–30,9 % stopnia 3 lub 4). Najczęstszymi zakażeniami były infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc. Śmiertelne infekcje (stopień 5) wystąpiły u 2,7–4,0 % pacjentów. Zakażenia doprowadziły do przerwania terapii pomalidomidem u 2,0–2,9 % pacjentów.

Powikłania zakrzepowo-emboliczne

Profilaktyka kwasem acetylosalicylowym (oraz innymi lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z wysokim ryzykiem) była obowiązkowa dla wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych. Zaleca się terapię przeciwkrzepliwą (jeśli nie ma przeciwwskazań).

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem w badaniach klinicznych powikłania zakrzepowo-emboliczne żylne wystąpiły u 3,3–11,5 % pacjentów (z czego 1,3–5,4 % stopnia 3 lub 4). Zakrzepowo-emboliczne powikłanie żylne zostało zarejestrowane jako poważna reakcja niepożądana u 1,7–4,3 % pacjentów, nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wystąpienie zakrzepowo-embolicznego powikłania żylnego było powiązane z przerwaniem terapii pomalidomidem u do 1,8 % pacjentów.

Neuropatia obwodowa

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Pacjentów z trwałym bólem neuropatycznym obwodowym ≥ stopnia 2 trwającym 14 dni przed randomizacją wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 55,4 % pacjentów (z czego 10,8 % stopnia 3; 0,7 % stopnia 4). Skorygowane względem czasu trwania działania wskaźniki były porównywalne dla różnych grup leczonych. Około 30 % pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, miało w wywiadzie neuropatię na początku badania. Neuropatia obwodowa doprowadziła do odstawienia bortezomibu u około 12,9 % pacjentów, pomalidomidu u 1,8 % oraz dexametazonu u 2,2–8,9 % pacjentów. Zobacz także odpowiednią instrukcję do bortezomibu.

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Pacjentów z trwałym bólem neuropatycznym obwodowym ≥ stopnia 2 wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 12,3 % pacjentów (z czego 1,0 % stopnia 3 lub 4). Nie odnotowano żadnych poważnych reakcji neuropatii obwodowej, przerwanie terapii z powodu neuropatii obwodowej miało miejsce u 0,3 % pacjentów.

Krwiaki

Zgłaszano zaburzenia krwotoczne po zastosowaniu pomalidomidu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak stosowanie leków współistniejących zwiększających ryzyko krwotoku. Powikłania krwotoczne obejmowały krwawienie z nosa, krwotoki wewnątrzczaszkowe oraz krwotoki przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano przypady obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznych oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi po zastosowaniu pomalidomidu. Pacjenci z wywiadem ciężkich wysypek związanych ze stosowaniem lenalidomidu lub talidomidu nie powinni otrzymywać terapii pomalidomidem.

Wykazywanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Wykazywanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 21 kapsułek w butelce, po 1 butelce w opakowaniu tekturowym lub po 7 kapsułek w blistrze, po 3 blistery w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Natco Pharma Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, Indie.