Podagrat

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku PODAGRAT (PODAGRAT)

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka powlekana zawiera febukostatu hemihyd rat równowartościowy febukostatowi 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryszta\ł\owa, hydroksypropyloceluloza, sodowa só\ł\ kroskarboksymetylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, poliwinylowy alkohol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, kopolimer metakrylanowy (typ A), żółty tlenek żelaza (E 172), wodorowęglan sodu.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, od jasnożółtego do żółtego koloru, z oznaczeniem tłoczonym „80” lub „120” po jednej stronie i gładkie – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w leczeniu podagr y. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku następującej reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksantynooksydaza katalizuje oba etapy tej reakcji. Febukostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febukostat jest silnym i selektywnym niepurynowym inhibitorem ksantynooksydazy (NP-SIXO), którego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi mniej niż 1 nanomol. Wykazano, że febukostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febukostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak guanyna deaminaza, hipoksantynoguaninafosforibozylotransferaza, orotatfosforibozylotransferaza, orotydynomonofosforan dekarboksylaza czy purynonukleozydofoszforylaza.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Podagrat

Skuteczność febukostatu została wykazana w trzech badaniach pivotalnych fazy 3 (dwa badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS), które obejmowały pacjentów z hiperurikemią i podagratą. W każdym z tych badań pivotalnych febukostat wykazał lepszą zdolność do obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymywania go na odpowiednim poziomie w porównaniu z allopurinolem.

Badanie APEX: badanie skuteczności febukostatu z kontrolą allopurinolu i placebo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) trwające 28 tygodni.

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu grup leczonych febukostatem w dawce 80 mg raz na dobę i febukostatem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą leczoną allopurinolem w standardowej dawce 300 mg/100 mg w zakresie obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Badanie FACT: badanie skuteczności febukostatu z kontrolą allopurinolu (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) trwające 52 tygodnie.

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu grup leczonych febukostatem w dawce 80 mg raz na dobę i febukostatem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą leczoną allopurinolem w standardowej dawce 300 mg w zakresie obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS trwające 26 tygodni, przeprowadzone w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febukostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurinolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z podagratą i hiperurikemią.

Zaplanowana analiza danych pacjentów z podagratą i zaburzeniami funkcji nerek w badaniu CONFIRMS wykazała, że febukostat był istotnie skuteczniejszy statystycznie w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy do wartości < 6,0 mg/dl w porównaniu z allopurinolem w dawkach 300 mg/200 mg u pacjentów z podagratą i zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (65 % badanych pacjentów).

Badania długoterminowe po rejestracji

W badaniu CARES porównywano wyniki chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu febukostatu i allopurinolu u pacjentów z podagratą i z wywiadem istotnych chorób sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegu rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udaru mózgu, hospitalizacji z powodu przejściowego niedokrwienia mózgu, choroby naczyń obwodowych lub cukrzycy z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii.

Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febukostatu niż w grupie allopurinolu.

Częstość zgonów z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febukostatu niż w grupie allopurinolu, co przede wszystkim wynikało z wyższego poziomu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Tempa hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń tromboembolicznych żylakowych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych napadów niedokrwienia były porównywalne dla febukostatu i allopurinolu.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia kwasu moczowego we krwi w funkcji czasu (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. Po podaniu febukostatu w dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był ponadproporcjonalny do dawki. Po podawaniu dawek od 10 mg do 240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febukostatu. Przewidywany średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) febukostatu wynosił około 5–8 godzin.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z hiperurikemią i podagratą, którzy przyjmowali febukostat w dawkach 40–240 mg raz na dobę. Ogólnie wartości parametrów farmakokinetycznych febukostatu były zgodne z wartościami u osób zdrowych, co wskazuje, że osoby zdrowe są reprezentatywne dla oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z podagratą.

Wchłanianie

Febukostat jest szybko (tmax (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia) 1,0–1,5 godziny) i dobrze (co najmniej 84 %) wchłaniany. Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu doustnie w dawkach 80 mg lub 120 mg raz na dobę Cmax wynosi odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Absolutnej biodostępności tabletek febukostatu nie badano.

Po wielokrotnym doustnym podaniu w dawce 80 mg raz na dobę lub po pojedynczym podaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem Cmax zmniejszała się odpowiednio o 49 % i 38 %, a AUC – o 18 % i 16 %. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany w zakresie obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy (przy wielokrotnym podawaniu w dawce 80 mg). Dlatego febukostat można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Przewidywana objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) dla febukostatu wahała się od 29 l do 75 l po podaniu doustnym w dawkach 10–300 mg. Stopień wiązania febukostatu z białkami osocza (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i jest stabilny w zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek 80 mg lub 120 mg. Dla aktywnych metabolitów febukostatu stopień wiązania z białkami osocza waha się od 82 % do 91 %.

Metabolizm

Febukostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pomocą enzymatycznego systemu uridyndifosforanoglukuronidotransferazy (UDP-glukuronidotransferazy) oraz utlenianie za pomocą systemu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano łącznie 4 farmakologicznie aktywne hydroksylowe metabolity febukostatu, z których 3 wykryto we krwi człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glukuronid febukostatu powstaje głównie pod działaniem UDP-glukuronidotransferazy 1A1, 1A8 i 1A9.

Wydalanie

Febukostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febukostatu w dawce 80 mg około 49 % dawki wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febukostatu (3 %), acylglukuronidu substancji czynnej (30 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania z moczem, około 45 % dawki wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febukostatu (12 %), acylglukuronidu substancji czynnej (1 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Niewydolność nerek

Po wielokrotnym podawaniu febukostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febukostatu u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego, umiarkowanego lub ciężkiego stopnia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febukostatu zwiększało się około 1,8-krotnie, od 7,5 µg × godz./ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 µg × godz./ml u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2 i 4-krotnie. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby

Po wielokrotnym podawaniu febukostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego (klasa A wg skali Childa-Purga) i umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Purga) stopnia w porównaniu z osobami z normalną funkcją wątroby. Badania stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg skali Childa-Purga) nie przeprowadzono.

Wiek

Po wielokrotnym doustnym podawaniu febukostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami młodszego wieku.

Płeć

Po wielokrotnym doustnym podawaniu febukostatu Cmax i AUC febukostatu u kobiet były odpowiednio o 24 % i 12 % wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne dla obu grup. Korekta dawki leku w zależności od płci nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Podagrat 80 mg i 120 mg:

Podagrat jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach towarzyszących odkładaniu się kryształów uranów (w tym w przypadku obecności tofusów i/lub artretyzmu dny moczanowej obecnie lub w wywiadzie).

Podagrat 120 mg:

Podagrat jest wskazany w profilaktyce i leczeniu hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy guza (ZLG).

Lek jest wskazany dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników leku wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Zgodnie z mechanizmem działania febukostat hamuje ksantynooksydazę, dlatego jego współadministracja z tymi lekami nie jest zalecana. Hamowanie ksantynooksydazy przez febukostat może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków we krwi, co może spowodować reakcję mielotoksyczną.

W przypadku jednoczesnego stosowania z febukostatem dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Skuteczność proponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych przedklinicznych uzyskanych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego oceniającego interakcję leków z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azatioprynę 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febukostatem (40 mg lub 120 mg).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania febukostatu podczas cytotoksycznej chemioterapii.

Badania interakcji febukostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemioterapeutycznymi nie były prowadzone.

W trakcie badania referencyjnego pacjentom z ZLG, którzy otrzymywali wiele schematów chemioterapii, w tym przeciwciała monoklonalne, podawano febukostat w dawce 120 mg na dobę. Jednakże podczas tego badania nie oceniano interakcji „lek–lek” ani „lek–choroba”. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z dowolnymi cytotoksycznymi lekami stosowanymi łącznie.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febukostat in vitro jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 120 mg febukostatu raz na dobę oraz jednorazowej dawki doustnej rosiglitazonu 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dewymetylorosiglitazonu, co wskazuje, że febukostat nie jest inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym jednoczesne podawanie febukostatu i rosiglitazonu lub innych substancji będących podłożami CYP2C8 nie wymaga korekty dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie oceniające interakcję febukostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi obwodowej, podobnie jak to obserwowano przy stosowaniu innych inhibitorów ksantynooksydazy. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg raz na dobę oraz jednorazowej dawki teofiliny 400 mg nie powodowało żadnej farmakokinetycznej interakcji ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. W związku z tym febukostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących stosowania febukostatu w dawce 120 mg.

Naproxen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febukostatu zależy od aktywności enzymów grupy UDP-glukuronosylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecydyna, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febukostatu. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i naproxenu 250 mg dwa razy na dobę obserwowano wzmocnienie działania febukostatu (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproxenu lub innych NLPZ/inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) nie było związane z żadnym klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febukostat można stosować jednocześnie z naproxenem bez konieczności korekty dawek.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory enzymu UDP-glukuronosylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febukostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę poziomu kwasu moczowego we krwi 1–2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Z kolei po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febukostatu we krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febukostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności korekty dawki febukostatu lub współpodawanego leku.

Nie trzeba również zmieniać dawki febukostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febukostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Podawanie zdrowym ochotnikom febukostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) w połączeniu z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednoczesne stosowanie z febukostatem nie wpływało również na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) ani aktywność czynnika VII.

Desipramina/podłoża CYP2D6

Dane uzyskane in vitro wskazują, że febukostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 120 mg febukostatu raz na dobę, zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) średnio o 22%, co świadczy o słabym działaniu hamującym febukostatu na enzym CYP2D6 in vivo. W związku z tym jednoczesne stosowanie febukostatu z innymi substratami CYP2D6 nie wymaga żadnej korekty dawki tych leków.

Środki przeciwwskazowe (antacidy)

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu z antacydami zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febukostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak nie zaobserwowano istotnej zmiany AUC. Dlatego febukostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawałem mięśnia sercowego, udarem mózgu lub niestabilną dławicą piersiową) w trakcie badań klinicznych oraz w jednym z badań po rejestracji (CARES) obserwowano większą liczbę zagrażających życiu zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania febukostatu w porównaniu z allopurynolem.

Jednak kolejne badanie po rejestracji (FAST) wykazało, że stosowanie febukostatu nie ustępowało allopurynolowi pod względem częstości występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych, zarówno zagrażających życiu, jak i niezagrażających życiu.

Leczenie tej grupy pacjentów należy prowadzić z ostrożnością oraz regularnie monitorować ich stan.

W badaniach APEX i FACT w grupie ogólnej stosowanie febukostatu w porównaniu z grupą allopurynolu wiązało się z ilościowym wzrostem liczby zaburzeń układu sercowo-naczyniowego (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (definicja punktów końcowych w grupie analizy połączonej terapii przeciwzakrzepowej (APTC), w tym śmiertelnych skutków z powodu chorób sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, nieśmiertelnego udaru mózgu) (1,3 przypadku w porównaniu z 0,3 przypadku na 100 pacjentów-roku), w przeciwieństwie do badania CONFIRMS (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Częstość zaburzeń sercowo-naczyniowych (APTC) na podstawie połączonych danych badań fazy 3 (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wynosiła 0,7 w porównaniu z 0,6 przypadku na 100 pacjentów-roku. W ramach długoterminowych badań kontynuacji leczenia częstość rejestrowanych przez badaczy zaburzeń sercowo-naczyniowych według kryteriów APTC wynosiła 1,2 i 0,6 przypadku na 100 pacjentów-roku odpowiednio dla febukostatu i allopurynolu. Różnice nie były statystycznie istotne, a związek przyczynowo-skutkowy między wymienionymi zaburzeniami a stosowaniem febukostatu nie został potwierdzony. Wskazanymi czynnikami ryzyka u tych pacjentów były przebyte choroby takie jak miażdżyca tętnic i/lub zawał mięśnia sercowego, lub niewydolność serca.

W badaniu po rejestracji CARES częstość zdarzeń MACE (ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe) była podobna w grupach febukostatu i allopurynolu (HR 1,03; 95 % CI 0,89–1,21), ale zaobserwowano wyższy poziom śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (4,3 % vs 3,2 % pacjentów; HR 1,34; 95 % CI 1,03–1,73).

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (SLP)

Pacjenci otrzymujący chemioterapię z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem SLP i stosujący lek Podagrat powinni być, w przypadku wskazań klinicznych, pod opieką kardiologa.

Alergia na lek/reakcje nadwrażliwości

W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zagrażującego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego zapalenia nabłonka (TEN) oraz ostrych reakcji anafilaktycznych/szoku. W większości przypadków takie reakcje pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febukostatu. U wielu pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub wcześniejszą nadwrażliwość na allopurynol w wywiadzie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje na lek charakteryzujące się eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS), w niektórych przypadkach towarzyszyły podwyższeniu temperatury ciała, zmianom w badaniach krwi, nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach reakcji nadwrażliwości/reakcji alergicznych oraz należy dokładnie monitorować rozwój takich objawów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febukostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie stosowania poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwiną się reakcje alergiczne/reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, oraz ostra reakcja anafilaktyczna/szok, ponowne przepisanie febukostatu temu pacjentowi jest przeciwwskazane.

Epizody nasilenia (napad) podagry

Leczenie febukostatem należy rozpoczynać dopiero po całkowitym ustąpieniu ostrego napadu podagry. Rozpoczęcie leczenia może wywołać napady podagry z powodu zmiany poziomu kwasu moczowego we krwi wskutek uwalniania się uranów z odkładów w tkankach. Na początku leczenia febukostatem zaleca się podanie NLPZ lub kolchicyny przez okres nie krótszy niż 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry podczas stosowania febukostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy prowadzić odpowiednią indywidualną terapię nasilenia podagry. Przy długotrwałym stosowaniu febukostatu częstość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenanów

U pacjentów z istotnie zwiększoną produkcją uranów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitej stężenia ksenanów w moczu, co w rzadkich przypadkach może towarzyszyć ich odkładaniu się w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczeń w leczeniu febukostatem jego stosowanie nie jest zalecane dla tych grup pacjentów. Nie zaobserwowano tego w kluczowym badaniu klinicznym stosowania febukostatu w SLP. Ze względu na ograniczone doświadczenie stosowanie febukostatu nie jest zalecane pacjentom ze zespolem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Febukostat nie powinien być stosowany u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ inhibicja ksantynooksydazy przez febukostat może prowadzić do wzrostu stężenia merkaptopuryny/azatiopryny we krwi, co może spowodować ciężkie reakcje toksyczne. Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny. Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych badań przedklinicznych na szczurach, przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20 % lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby uniknąć możliwego wpływu hematologicznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy dokładnie monitorować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i pojawienia się możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Ze względu na brak doświadczeń w stosowaniu febukostatu u pacjentów po przeszczepie narządu, przepisanie leku tej grupie pacjentów nie jest wskazane.

Teofilina

Jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg i teofilinej w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Febukostat w dawce 80 mg można stosować pacjentom jednocześnie z teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofilinej we krwi. Brak danych dotyczących stosowania febukostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia funkcji wątroby

Na podstawie połączonych danych badań klinicznych fazy 3 u pacjentów przyjmujących febukostat obserwowano niewielkie odchylenia od normy wskaźników wątrobowych (5,0 %). Dlatego zaleca się sprawdzenie wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem terapii febukostatem oraz okresowo podczas leczenia, jeśli występują wskazania kliniczne.

Zaburzenia tarczycy

Podczas długotrwałych otwartych badań rozszerzonych u 5,5 % pacjentów przyjmujących febukostat przez dłuższy czas zaobserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml). Dlatego febukostat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Laktoza

Lek zawiera laktozę. Lek nie jest wskazany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bardzo ograniczone doświadczenie w stosowaniu febukostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niepożądanych skutków na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu oraz przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Febukostat nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy febukostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że substancja czynna przenika do mleka i wywiera negatywny wpływ na rozwój młodych karmionych tym mlekiem. Ryzyko dla niemowląt karmionych piersią nie może być wykluczone. Febukostat nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na zwierzętach przy dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały żadnego zależnego od dawki niepożądanego wpływu na płodność. Wpływ febukostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznany.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Zgłaszano przypadki wystąpienia senności, zawrotów głowy, parestezji i nieostrości widzenia podczas stosowania febukostatu. Dlatego pacjentom stosującym lek Podagrat zaleca się zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami do czasu, aż będą pewni, że lek nie wywołuje powyższych efektów niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Podagra. Zalecana dawka febuksostatu to 80 mg 1 raz dziennie, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Jeżeli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l), należy rozważyć zwiększenie dawki do 120 mg 1 raz dziennie.

Działanie febuksostatu pojawia się dość szybko, co umożliwia ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość profilaktyki napadów podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej. Zalecana dawka febuksostatu to 120 mg 1 raz dziennie, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Leczenie lekiem Podagrat należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować przez co najmniej 7 dni, choć długość terapii można wydłużyć do 9 dni w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.

Niewydolność nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) nie zostały wystarczająco przebadane. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Niewydolność wątroby

Badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) nie były przeprowadzane.

Podagra. Pacjentom z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie z zastosowaniem leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone.

Zespół lizy nowotworowej. W trakcie badań klinicznych (faza III) wykluczano jedynie pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów włączonych do badań nie było potrzeby dostosowywania dawki ze względu na stan funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Podagrat stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania febuksostatu u dzieci w wieku do 18 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspomagająca.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi w badaniach klinicznych (4072 uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w dawkach od 10 mg do 300 mg) oraz podczas badań pozarejestracyjnych oceniających bezpieczeństwo (badanie FAST: 3001 uczestnik, który otrzymał co najmniej jedną dawkę leku w dawkach od 80 mg do 120 mg) i w doświadczeniu użycia po rejestracji są napady podagry, odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, artralgia, mialgia, ból kończyn, obrzęk i zwiększona zmęczalność. Te niepożądane reakcje w większości przypadków miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. W doświadczeniu użycia po wyrejestrowaniu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat (niektóre z nich towarzyszyły reakcje układowe) oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono efekty uboczne występujące u pacjentów przy zastosowaniu febuksostatu, sklasyfikowane jako: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Częstość występowania oparta jest na danych z badań i doświadczeniu użycia po wyrejestrowaniu u pacjentów z podagrat.

W ramach każdej grupy efekty uboczne według częstości występowania podane są w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Niepożądane reakcje obserwowane na podstawie połączonych danych z długoterminowych badań kontynuacyjnych fazy 3, badań pozarejestracyjnych oceniających bezpieczeństwo oraz doświadczenia użycia po rejestracji leku

*Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie postmarketingowego stosowania leku.

**Nieinfekcyjne zaburzenia stolecznia i odchylenia wyników wskaźników funkcji wątroby od normy, które występowały w trakcie terapii w badaniach, rozwijały się częściej u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kolkichiną.

***Zobacz sekcję „Farmakodynamika” w odniesieniu do częstości zaostrzeń (napadów) podagry.

#Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań po rejestracji w celu oceny bezpieczeństwa.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

W trakcie postmarketingowego stosowania leku zgłaszano rzadkie przypadki poważnych reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza charakteryzują się postępującym wysypką skórną z tworzeniem się pęcherzy (możliwe odwarstwienie skóry) lub uszkodzeniem błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się następującymi objawami: reakcjami skórnymi charakteryzującymi się nagłymi, zainfiltrowanymi wysypkami makulopapularnymi, ogólnoustrojowymi lub eksfoliatywnymi wysypkami, a także uszkodzeniem skóry, obrzękiem twarzy, podwyższeniem temperatury ciała, odchyleniami od normy wyników badań krwi, takimi jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzeniem pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroby i nerek, w tym nerek z toksycznym zapaleniem kanalików nerkowych i przestrzeni międzykomórkowej).

Zaostrzenia (napady) podagry zwykle obserwowano krótko po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. W miarę upływu czasu częstość napadów podagry zmniejszała się. Zaleca się profilaktykę ostrych napadów podagry.

Zespół lizy guza (ZLG)

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa leku

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat z alopuurynolem (u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLG), reakcje niepożądane obserwowano tylko u 6,4% pacjentów ogółem w każdej grupie leczenia. Większość reakcji niepożądanych była łagodna lub umiarkowana.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych szczególnych problemów bezpieczeństwa poza wcześniejszym doświadczeniem stosowania febuksostatu u pacjentów z podagrą, z wyjątkiem trzech niżej wymienionych reakcji niepożądanych (zobacz tabelę).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego:

Niecześć: blokada lewej odnogi wiązki Hisa, tachykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego:

Niecześć: krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych podczas stosowania leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletów powlekanych powłoką filmową w blisterze; po 2, 4 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Larisa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larisa, 41 500, Grecja.