Perindopryl 10 / indapamid 2,5 / amlodypina 10 Krka

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Perindopryl 5 / indapamid 1,25 / amlodypina 5 Krka Perindopryl 10 / indapamid 2,5 / amlodypina 5 Krka Perindopryl 10 / indapamid 2,5 / amlodypina 10 Krka (Perindopryl 5/indapamid 1,25/amlodypina 5 Krka) (Perindopryl 10/indapamid 2,5/amlodypina 5 Krka) (Perindopryl 10/indapamid 2,5/amlodypina 10 Krka)

Skład:

substancje czynne: perindoprylu arginina, indapamid, amlodypina;

1 tabletka zawiera 5 mg perindoprylu argininy (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu), 1,25 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bazyłu);

lub

1 tabletka zawiera 10 mg perindoprylu argininy (co odpowiada 6,79 mg perindoprylu), 2,5 mg indapamidu oraz 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bazyłu);

lub

1 tabletka zawiera 10 mg perindoprylu argininy (co odpowiada 6,79 mg perindoprylu), 2,5 mg indapamidu oraz 10 mg amlodypiny (co odpowiada 13,87 mg amlodypiny bazyłu);

substancje pomocnicze: wapnia chlorek, heksahydrat; celuloza mikryształowa; celuloza mikryształowa (typ 112); skrobia prażelatynizowana; skrobia glikolan sodu (typ A); wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu koloidalny wodny; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 5 mg/1,25 mg/5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z grawerem „K1” po jednej stronie tabletu;

tabletki 10 mg/2,5 mg/5 mg: białe lub prawie białe, kapsułkowate, dwuwypukłe tabletki z grawerem „K3” po jednej stronie tabletu;

tabletki 10 mg/2,5 mg/10 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki z grawerem „K2” po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). inhibitory ACE w połączeniu z innymi lekami. Perindopryl, amlodypina i indapamid.

Kod ATC C09BX01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Perindopryl/indapamid/amlodypina — to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych o wzajemnie uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Sól argininy perindoprylu — inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), indapamid — diuretyk chlorsulfonamidowy, a amlodypina — inhibitor przepływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn. Działanie farmakologiczne leku wynika z właściwości poszczególnych składników (perindoprylu/indapamidu/amlodypiny). Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu zapewnia dodatkowy efekt synergii działania przeciwhypertensyjnego obu składników.

Mechanizm działania

Perindopryl jest inhibitory ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II, substancję zwężającą naczynia; ponadto enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, a także przyspiesza rozkład bradykininy — substancji rozszerzającej naczynia — do nieaktywnego heptapeptydu.

Powoduje to:

• obniżenie wydzielania aldosteronu;
• zwiększenie aktywności reniny osocza, ponieważ aldosteron nie zapewnia już negatywnej regulacji zwrotnej;
• przy długotrwałym leczeniu — zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego z dominującym działaniem na naczynia w mięśniach i nerkach bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody lub tachykardii odruchowej.

Perindopryl wykazuje również działanie przeciwhypertensyjne u pacjentów z niskim lub normalnym stężeniem reniny w osoczu krwi.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit — perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

W badaniach u pacjentów z niewydolnością serca zaobserwowano:

• obniżenie ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca;
• zmniejszenie ogólnego oporu naczyń obwodowych;
• zwiększenie frakcji wyrzutowej serca i normalizację indeksu sercowego;
• zwiększenie przepływu krwi w mięśniach.

Istotnie poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid to pochodna sulfonamidu z pierścieniem indolu, farmakologicznie zbliżona do diuretyków tiazydowych. Indapamid zmniejsza resorpcję sodu w odcinku korowym. Zwiększa wydalanie sodu i chloru z moczem, w mniejszym stopniu — potasu i magnezu, co sprzyja zwiększeniu diurezy i działania przeciwhypertensyjnego.

Amlodypina jest inhibitory przepływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń.

Skutek farmakodynamiczny

Perindopryl/indapamid u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, wykazuje zależny od dawki efekt przeciwhypertensyjny na ciśnienie tętnicze rozkurczowe i skurczowe w pozycji leżącej i stojącej.

W trakcie badań klinicznych jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powodowało efekty przeciwhypertensyjne o charakterze synergii w porównaniu z działaniem każdego składnika oddzielnie.

Perindopryl wykazuje aktywność przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu tętniczym. Obniża ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt hipotensyjny osiąga się 4–6 godzin po jednorazowym przyjęciu leku i trwa co najmniej 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80%) po 24 godzinach od przyjęcia.

U pacjentów z odwracalną reakcją stabilizacja ciśnienia tętniczego następuje średnio po 1 miesiącu leczenia i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie leczenia nie wiąże się z zespołem odstawienia.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia i poprawia elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany strukturalne w tętnicach i powoduje zmniejszenie hipertrofii lewej komory serca. W przypadku leczenia wspomaganego diuretykiem tiazydowym występuje dodatkowy efekt synergii.

Połączenie inhibitora ACE i tiazydu zmniejsza ryzyko hipokaliemii spowodowanej przez diuretyk w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego składnika.

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie przeciwhypertensyjne trwające 24 godziny. Dzieje się to przy dawkach, przy których efekt moczopędny jest słaby.

Jego działanie przeciwhypertensyjne jest proporcjonalne do poprawy stanu tętnic i obniżenia ogólnego i tętniczego oporu obwodowego.

Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Wraz ze zwiększaniem dawki diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów efekt przeciwhypertensyjny osiąga granicę, podczas gdy działania niepożądane nadal się nasilają. Jeśli leczenie nie przynosi efektu, nie należy zwiększać dawki.

Ponadto wykazano, że przy krótkotrwałym, średnio- i długotrwałym leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid:

• nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości);
• nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, dzięki któremu amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale amlodypina zmniejsza ogólną ischmię obciążenia dzięki następującym działaniom:

• Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze). Ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
• Amlodypina częściowo sprzyja rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w strefach ischemicznych mięśnia sercowego. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą naczynioskurczową (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

Nie stwierdzono żadnych negatywnych oddziaływań metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu krwi po przyjmowaniu amlodypiny, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Zastosowanie u dzieci

Brak danych dotyczących stosowania kombinacji perindopryl/indapamid/amlodypina u dzieci.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku referencyjnego zawierającego argininę perindoprylu / indapamid / amlodypinę bezylanu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym (dotyczące zastosowania w pediatrii patrz sekcja „Dzieci”).

Farmakokinetyka

Perindopryl/indapamid/amlodypina

Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z zastosowaniem oddzielnie.

Perindopryl

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się w przewodzie pokarmowym, maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, zmniejszając jego biodostępność, argininę perindoprylu zaleca się przyjmować doustnie jako pojedynczą dawkę dzienną rano przed posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie z białkami jest niewielkie (mniej niż 20% perindoprylatu wiąże się z ACE), ale zależy od stężenia.

Metabolizm. Perindopryl jest lekiem pro. 27% całkowitej ilości wchłoniętego perindoprylu przekształca się w aktywny metabolit — perindoprylat. Oprócz tego powstaje pięć innych metabolitów nieaktywnych. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się w ciągu 3–4 godzin.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, a okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co zapewnia osiągnięcie stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Linowość/nielinowość. Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. U osób starszych, w szczególności u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek, zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Zaburzenia funkcji nerek. Przy zaburzeniach funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

Dializa. Perindoprylat wydala się z krążenia podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Choroba wątrobowo-marszcowa. Przy marskości wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu: wątrobowy klirens cząsteczki wyjściowej zmniejsza się o połowę, ale ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się. Dlatego w tej chorobie dawkę leku można nie zmieniać (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Indapamid

Wchłanianie. Indapamid uwalnia się szybko i prawie całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie indapamidu w osoczu osiąga się około 1 godzinę po przyjęciu leku.

Rozkład. Wiązanie indapamidu z białkami osocza wynosi 79%.

Biotransformacja i wydalanie. Okres półtrwania z osocza wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Regularne przyjmowanie leku nie prowadzi do kumulacji indapamidu.

70% indapamidu wydala się głównie z moczem, a 22% — z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Osobliwe grupy pacjentów. Parametry farmakokinetyczne leku nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Amlodypina

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80%.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Biodegradacja. Amlodypina metabolizuje się w wątrobie z utworzeniem metabolitów nieaktywnych. 60% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 10% leku — w postaci niezmienionej.

Wydalanie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest taki sam u pacjentów starszych i młodszych. U osób starszych obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC (pola pod krzywą „stężenie/czas”) i okresu półtrwania. Nie trzeba korygować schematu dawkowania dla pacjentów starszych, jednak zwiększenie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia AUC o około 40–60%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy wymagają leczenia perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w postaci stałej kombinacji.

Przeciwwskazania

• Pacjent poddawany hemodializie.
• Nieleczona niewydolność serca w stadium dekompenzacji.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (dotyczy leku Perindopryl 10/indapamid 2,5/amlodypina 5 Krka oraz Perindopryl 10/indapamid 2,5/amlodypina 10 Krka).
• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub na którykolwiek składnik pomocniczy.
• Wywiad pacjenta o obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Encefalopatia wątrobowo-piwna.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Hipokaliemia.
• Ciężka hipotensja tętnicza.
• Szok, w szczególności szok kardiogenny.
• Przeszkoda odpływu z lewej komory serca (np. znaczny zwężenie aorty).
• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie terapii sakubitrilem/walsartanem. Leku nie należy stosować w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Stosowanie metod leczenia ekstrakorpowego prowadzących do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Rozpoczęcie stosowania sakubitrilu/walsartanu należy odłożyć co najmniej o 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Terapię perindoprylem można rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami docelowej białki szlaku mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, walogliptynem) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, niektóre leki lub klasy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tacrolius, trimetoprym i kotrimoksazol [trimetoprym/sulfametoksazol] (ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak moczopędny zatrzymujący potas amilorid). Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii i dlatego nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je ostrożnie i dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek, a także chorób układu sercowo-naczyniowego i zgonów.

Leczenie ekstrakorpowe, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanego, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia dializy innej membrany lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu. Współistniejące stosowanie nie jest zalecane

Perindopryl/indapamid . Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i nasilenie jego toksyczności przy jednoczesnym przyjmowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu z indapamidem i lekami litu nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczna jest terapia kombinowana, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Perindopryl.Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek i chorób układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgodnie z opublikowanymi danymi, u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny wiązało się z zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w szczególności ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Stosowanie podwójnej blokady (czyli połączenia inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach i przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Leki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itd.), sole potasu: wystąpienie hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (efekt addytywny hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i przeprowadzać częste kontrole potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Współistniejące stosowanie wymaga szczególnej uwagi” poniżej.

Amlodypina.Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca zakończone śmiercią oraz kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią po wstrzyknięciu dożylnej werapamilu i dantrolenu. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii, zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z ustaloną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do nasilenia hipotensyjnego działania.

Współistniejące stosowanie wymaga szczególnej uwagi

Perindopryl/indapamid. Baklofen nasila działanie przeciw nadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciw nadciśnieniu tętniczemu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym duże dawki kwasu acetylosalicylowego. Gdy inhibitory ACE są przepisywane jednocześnie z NLPZ, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorami cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywnymi NLPZ, możliwe jest osłabienie działania przeciw nadciśnieniowemu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia poziomu potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z istniejącą osłabioną funkcją nerek. Taką kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów. Ponadto należy rozważyć konieczność kontroli funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i w trakcie dalszego leczenia.

Perindopryl. Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy we krwi z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Ten fenomen może częściej występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i w przypadku zaburzeń funkcji nerek.

U pacjentów przyjmujących moczopędne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego zmniejsza się w przypadku przerwania przyjmowania moczopędnego, zwiększenia objętości krwi krążącej, spożycia soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy przerwać jego stosowanie przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym jej zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania moczopędnego przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnego. W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i moczopędne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnej hiperkaliemii, szczególnie przy nieprzestrzeganiu zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kaliiemii i kreatyniniemii co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Indapamid. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy stosować ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą spowodować torsades de pointes, w szczególności z takimi jak, ale nie ograniczającymi się do nich:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, cyamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd);
• inne leki (np. beprydyl, cizapryd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna).

Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w surowicy krwi, w razie potrzeby korygować go i monitorować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, gluko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę) zwiększają ryzyko obniżenia poziomu potasu w surowicy (efekt addytywny). Należy monitorować zawartość potasu w surowicy krwi i korygować go w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu z glikozydami naparstnicy. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Glikozydy serca. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu we krwi i kontrolę EKG oraz w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amlodypina. Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i odpowiednio regulować dawkę podczas i po wspomagającym przyjmowaniu, szczególnie potężnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana (Hypericum perforatum)).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 silnymi lub umiarkowanymi (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może spowodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny z podwyższonym ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej. Takie zmiany mogą być bardziej wyrażone u pacjentów w podeszłym wieku. W takich przypadkach może być konieczna obserwacja kliniczna pacjenta i dobór dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Współistniejące stosowanie, które należy wziąć pod uwagę

Perindopryl/indapamid/amlodypina.Leki podobne do imipraminy (trójpierścieniowe antydepresanty), neuroleptyki nasilają działanie przeciw nadciśnieniowe i ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Stosowanie innych leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd. Osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego (poprzez zatrzymanie wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl. Leki przeciw nadciśnieniowe i naczyniorozkurczowe: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi naczyniorozkurczającymi może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokaina: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Moczopędne (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami moczopędnych może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Sympatomimetyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w szczególności perindoprylu, i iniekcji złota (sód aurotiomalan) rzadko opisywano reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid. Metformina może spowodować kwasicę mlekową w wyniku możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopędnych, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu krwi przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem moczopędnych zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Przed przyjęciem ostatnich należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii związanego ze zmniejszeniem wydalania wapnia z moczem.

Cyklosporyna: istnieje ryzyko podwyższenia poziomu kreatyniny bez wpływu na poziom krążącej cyklosporyny, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina:w badaniach klinicznych udowodniono, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, dигоксинu lub warfaryny.

Takrolimus: istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu z amlodypiną, należy kontrolować jego poziom w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować dawkę.

Inhibitory docelowej białki szlaku mTOR (mTOR). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirorimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna: badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny prowadzono tylko u pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano zwiększenie wahania stężenia minimalnego cyklosporyny (średnio od 0 do 40%). U pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymują amlodypinę, należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Stosowanie amlodypiny w dawce 10 mg w połączeniu z 80 mg symwastatyny doprowadziło do 77% zwiększenia stężenia symwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie opisane poniżej szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące poszczególnych substancji czynnych leku dotyczą również stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu/amlodypiny.

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz dział «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz dział «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»). Jeśli jednoczesne stosowanie dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być stosowane wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy warunku starannego monitorowania funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli zawierające potas

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub zastępcami soli zawierającymi potas zazwyczaj nie jest zalecane (patrz dział «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek, bez czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii immunosupresyjnej, allopurynolem, prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników, szczególnie jeśli występują zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, czasem opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. bólu gardła, podwyższonej temperaturze ciała) (patrz dział «Działania niepożądane»).

Hipertensja nerek

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, podczas leczenia inhibitorami ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz dział «Przeciwwskazania»). Stosowanie diuretyków zwiększa to ryzyko. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Wzmożona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani. Zjawisko to może wystąpić w dowolnym czasie leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie perindoprylu i zapewnić odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku rozprzestrzenienia się obrzęku tylko w okolicy twarzy i warg stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Obrzęk naczynioruchowy, który towarzyszy obrzękowi krtani, może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, struny głosowe lub krtanię, stwarzając ryzyko wystąpienia obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa. Może ona obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepustowości dróg oddechowych.

Zgłaszano, że inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u osób niebłoniaczych w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, nawet jeśli nie był on związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz dział «Przeciwwskazania»).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki wystąpienia jelitowego obrzęku naczynioruchowego. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie obserwowano wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom C1-estrazy był w normie. Rozpoznanie jelitowego obrzęku naczynioruchowego stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub zabiegu chirurgicznego. Po przerwaniu stosowania inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Podczas różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia jelitowego obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Stosowanie sacubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/valsartanem terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz działy «Przeciwwskazania» i «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz dział «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wylagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia długotrwałych reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizacyjnej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensybilizacji oraz należy unikać ich przepisywania podczas immunoterapii środkami zawierającymi trujące substancje pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów, którzy wymagają przepisania zarówno inhibitorów ACE, jak i terapii desensybilizacyjnej, można uniknąć takich reakcji, jeśli tymczasowo przerwie się stosowanie inhibitorów ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem desensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanowego wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Rozwojowi tych reakcji można zapobiec, jeśli tymczasowo przerwie się leczenie inhibitory ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Pacjenci poddawani hemodializie

Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie RAAS. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Ciąża

Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przepisać alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają potwierdzoną skuteczność i bezpieczeństwo w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie inhibitorem ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz działy «Przeciwwskazania» i «Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią»).

Encefalopatia wątrobową

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Fotosensybilizacja

Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydów (patrz dział «Działania niepożądane»). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności ponownego rozpoczęcia stosowania diuretyków należy chronić odkryte obszary skóry przed słońcem lub sztucznymi źródłami promieniowania ultrafioletowego.

Funkcja nerek

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Terapia lekiem zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 10 mg/2,5 mg (czyli perindopryl/indapamid/amlodypina 10 mg/2,5 mg/5 mg oraz 10 mg/2,5 mg/10 mg) jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).

Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykazują oznaki niewydolności nerek czynnościowej, należy przerwać stosowanie leku; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników.

U tych pacjentów należy przeprowadzać częste monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co dwa miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.) związane jest ze znaczną stymulacją RAAS. Zjawisko to obserwowano głównie podczas stosowania perindoprylu u pacjentów z wyraźnym niedoborem wody i elektrolitów (w szczególności przy surowej diecie bezsodowej lub długotrwałym leczeniu diuretykami), z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, zwężeniem tętnic nerkowych, przewlekłą niewydolnością serca lub u pacjentów z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzusiem. Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego przyjęcia i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na rozwój niewydolności nerek czynnościowej. Czasem ten stan może mieć ostry początek i bardzo rzadko może się pojawiać na dowolnym etapie terapii. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydów wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one niewielkie (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych). U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu krwi powinien odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci.

Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku stosowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W konsekwencji może dojść do podwyższenia stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Tymczasowa niewydolność nerek czynnościowej nie ma negatywnych skutków u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić już istniejące zaburzenia funkcji nerek.

Amlodypinę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

*Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji perindopryl/indapamid/amlodypina u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. Dawkowanie stałej kombinacji perindopryl/indapamid/amlodypina u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek powinno odpowiadać indywidualnie dobranym dawkom składników pojedynczych.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem sodu (w szczególności u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle interkurentnego wymiotowania lub biegunki. U tych pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne dożylne podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu.

Tymczasowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi obiegowej (OBK) i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być rozpoczęte od niższej dawki lub jednego z komponentów leku.

Początkowe obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne monitorowanie laboratoryjne tego parametru. Częstszy monitoring jest konieczny u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz działy «Działania niepożądane» i «Przedawkowanie»). Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstotliwość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu

Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza ryzyka wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

U niektórych pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano podwyższenie stężenia potasu w osoczu krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany interkurentne, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub zastępców soli zawierających potas; przyjmowanie innych leków, które powodują podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, kotrimoksazolu [trimetoprym/sulfametoksazol]), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli zawierających potas może również prowadzić do znacznego podwyższenia poziomu potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie ciężkich, czasem śmiertelnych, arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i którejś z wyżej wymienionych substancji jest uznawane za wskazane, należy stosować je z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz dział «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji»).

Obniżenie poziomu potasu i hipokaliemia są głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka (pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci niedożywieni, niezależnie od tego czy przyjmują wiele leków czy nie, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzusiem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii zwiększa się kardiotoxyczność glikozydów naparstnicy i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci, którzy mają wydłużony interwał QT wrodzony lub iatrogeniczny, również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej torsades de pointes, która może być śmiertelna. We wszystkich tych przypadkach konieczny jest częstszy monitoring poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia, wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi, może być odporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu w surowicy krwi.

Poziom magnezu

Wykazano, że tiazdy i pokrewne diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi (patrz działy «Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji» i «Działania niepożądane»).

Poziom wapnia

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydów mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego, tymczasowego podwyższenia poziomu wapnia w osoczu. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być skutkiem wcześniej niezdiagnozowanego hiperparateroidyzmu. W takich przypadkach leczenie należy przerwać do czasu przeprowadzenia badania funkcji przytarczyc (patrz dział «Działania niepożądane»).

Hipertensja nerek

Główną metodą leczenia hipertensji nerek jest rewaskularyzacja. Jednak dla pacjentów z hipertensją nerek, którzy czekają na operację lub gdy operacja jest niemożliwa, mogą być pomocne inhibitory ACE.

Jeśli perindopryl/indapamid/amlodypina jest przepisywany pacjentom z zdiagnozowanym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, terapię należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskich dawek, kontrolując funkcję nerek i poziom potasu. U niektórych pacjentów obserwowano rozwój niewydolności nerek czynnościowej, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Kaszel

Zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę iatrogenną etiologię kaszlu. Jeśli nadal preferuje się przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Ateroskleroza

Ryzyko wystąpienia hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale należy szczególnie ostrożnie przepisywać perindopryl pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki.

Kryz hipertensyjny

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu hipertensyjnego nie zostały zbadane.

Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca

Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III, IV według klasyfikacji funkcjonalnej NYHA) częstotliwość przypadków wystąpienia obrzęku płucnego przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia powikłań kardiowaskularnych i śmiertelnych skutków.

Pacjentom z ciężką niewydolnością serca (IV stopień) leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami nie należy przerywać u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwieniem serca: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej / przerostowa kardiomiopatia

Należy przepisywać inhibitory ACE z ostrożnością pacjentom z przeszkodą w odpływie z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną (ze względu na skłonność do samoistnego podwyższenia poziomu potasu) leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarskim od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy we krwi lub insulinę należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w ciągu pierwszego miesiąca terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe

Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze u pacjentów niebłoniaczych z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas znieczulenia, szczególnie przy stosowaniu znieczulic obniżających ciśnienie tętnicze. Dlatego zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie stosowania inhibitorów ACE o długim działaniu, takich jak perindopryl, na dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i rozwijającym się do szybkiego martwicy wątroby, czasem z końcowym skutkiem śmiertelnym. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania inhibitorów ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badania medyczne (patrz dział «Działania niepożądane»).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półwydalenia amlodypiny oraz wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być potrzebne stopniowe dopasowanie dawki i staranne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji perindopryl/indapamid/amlodypina u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ze względu na znane efekty poszczególnych składników tej kombinacji lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i należy stosować go z ostrożnością przy zaburzeniach funkcji wątroby lekkich i umiarkowanych.

Kwas moczowy

U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może obserwować się zwiększenie liczby napadów podagry.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawki należy zwiększać pacjentom w podeszłym wieku z ostrożnością (patrz działy «Sposób stosowania i dawki» i «Farmakokinetyka»).

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność (krótkowzroczność) i wtórna glaukoma zamkniętostanowa

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidei z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą glaukomą zamkniętostanową. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra glaukoma zamkniętostanowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne stosowanie leków, metod operacyjnych lub leczenia chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej glaukomy zamkniętostanowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy

Sportowcom należy zwrócić uwagę, że ten lek zawiera substancję czynną, która może dawać pozytywny wynik testu antydopingowego.

Poziom sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest prawie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niepełne, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przepisać alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, noworodkowi zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i kości czaszki. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy dokładnie monitorować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz działy «Przeciwwskazania» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w czasie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest zmniejszenie objętości krwi obiegowej i ukrwienia maciczno-płodowego, co może prowadzić do ischemii feto-placentalnej i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą przy podawaniu wysokich dawek.

Okres karmienia piersią

Lek nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. W szczególności w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka należy przepisać alternatywne leczenie z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępnych informacji dotyczących przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki jest niewystarczająco. Mogą się rozwinąć nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydów, których stosowanie wiązano ze zmniejszeniem i zahamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki podanej matce, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Fertylność

Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Nie przewiduje się wpływu na płodność człowieka.

Amlodypina. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. Wiadomo, że badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ leku na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Badania dotyczące wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatyzowanymi systemami nie były prowadzone.

Substancje czynne perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Możliwe jest zaburzenie reakcji w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności u pacjenta. W związku z tym może pogorszyć się zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Stosować doustnie.

Zaleca się przyjmowanie 1 tabletki leku na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed jedzeniem.

Zastosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane w leczeniu wstępnym.

W razie potrzeby dawkę stałej kombinacji można dostosować lub zaleca się indywidualne dobrać dawki poszczególnych składników.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

W przypadku ciężkiego upośledzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lek jest przeciwwskazany. Przeciwwskazane jest stosowanie perindoprylu/indapamidu/amlodypiny w dawkach 10 mg/2,5 mg/5 mg oraz 10 mg/2,5 mg/10 mg u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min). Zaleca się rozpoczęcie leczenia odpowiednimi dawkami pojedynczych składników.

Standardowa opieka medyczna powinna obejmować regularne monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”)

Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”)

Należy wziąć pod uwagę, że eliminacja perindoprylatu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżona (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku u pacjentów w wieku podeszłym jest możliwe z uwzględnieniem czynności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci. Z tego powodu nie należy go stosować tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania perindoprylu/indapamidu/amlodypiny u ludzi.

Perindopryl/indapamid

Objawy. Najczęstszą reakcją w przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/indapamid jest hipotensja tętnicza, czasem towarzysząca nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, oliguria, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii). Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

Leczenie. Pierwsza pomoc obejmuje jak najszybsze usunięcie leku z organizmu: przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego. Następnie należy skorygować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych do czasu normalizacji odpowiednich parametrów.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby, podaje się izotoniczny roztwór chlorku sodu dożylnie lub stosuje inne metody przywrócenia objętości krwi.

Perindoprylat, forma aktywna perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą dializy krwi (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Amlodypina

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Objawy. Na podstawie dostępnych danych można przypuszczać, że przyjęcie bardzo dużych dawek prowadzi do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisywano nasilone, potencjalnie długotrwałe, hipotensję ogólną i wstrząs zakończone śmiercią.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może się objawiać z opóźnieniem (24–48 godzin po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w szczególności nadmierna infuzja płynów) podejmowane w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie. Klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym regularnego monitorowania czynności serca i oddychania, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesieniem kończyn dolnych oraz monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokonstryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie doustne glukonianu wapnia może pomóc w złagodzeniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach wskazane jest przemywanie żołądka. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny. Ze względu na wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza, dializa krwi uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania perindoprylu, indapamidu i amlodypiny oddzielnie to: hipokaliemia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, dysgezja, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, hipotensja tętnicza (i związane z nią objawy), kaszel, duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka skórna, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni, obrzęki kostek, osłabienie, obrzęk i zmęczenie.

Lista efektów niepożądanych

Efekty niepożądane leku, które mogą wystąpić podczas leczenia, sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

1 Częstotliwość działań niepożądanych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

2 Zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

3 Zobacz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

4 Zobacz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.